АРИЛАЦЕТАМИДЫ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ И СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ Российский патент 1999 года по МПК C07C233/05 C07C233/08 A61K31/445 A61K31/495 A61K31/535 

Изобретение относится к новым арилацетамидам формулы I

где
Q обозначает R⁴ - CH(CH₂Z)-NA-,

или
R¹ обозначает фенил,
R² обозначает фенил, возможно замещенный галогеном, OH, (C₁-C₇)-алкилом, или
R¹ и R² вместе также обозначают

R³ обозначает H, OH, (C₁-C₇)алкил или (C₁-C₇)алкокси,
R⁴ обозначает ((C₁-C₇)алкил или фенил, который в случае необходимости может быть одно- или двукратно замещен F, Cl, бромом, иодом, OH, (C₁-C₇)алкокси, CF₃, NH₂,
A обозначает алкил с 1-7 С-атомами;
B обозначает CH₂ или связь;
C обозначает сконденсированную циклическую систему с 3-5 C-атомами;
D обозначает CH₂, -CH₂O-, или связь;
n = 1 или 2,
Z обозначает 1-пирродилинил, который в случае необходимости может быть однократно замещен OH, OA, O-COCH₃ или CH₂OH;
а также к их солям.

Подобные соединения описаны в патенте ФРГ A 13935371.

Задачей изобретения являются новые соединения с ценными свойствами, в особенности такие, которые можно применять для получения лекарственных средств.

Соединения формулы I и их физиологически приемлемые соли обладают ценными фармакологическими свойствами. Они обладают анальгетическим действием и антагонизируют в особенности обусловленную воспалением повышенную болезненную чувствительность. Так, соединения действуют в "тесте на корченье от боли" на мышах и крысах (Proc. Soc. Exp. Biol. 95 (1957), 729-731). Анальгетическое действие можно обнаружить далее в "тесте на удар по хвосту" на мышах и крысах (d'Amour и Smith J. Pharmacol Exp. Ther. 72 (1941), 74-79); далее, в "тесте с горячей пластинкой" (Schmanss и Jaksh, J. Pharmacol. Exp. Ther 228 (1984), 1-12 и цитированная там литература). Особенно сильные действия можно наблюдать на крысах в модели индуцированной каррагенином повышенной чувствительности (см. Bartoszyk и Wild, Neuroscience Letters 101 (1989), 95). При этом соединения не обладают никакой склонностью или обладают только очень незначительной склонностью к физической зависимости. Кроме того, проявляется противовоспалительная, антиастматическая, диуретическая, антиконвульсивная, нейрозащитная и/или противокашлевая активность, которую также можно обнаружить известными для этой цели методами. Соединения обладают высоким средством в отношении связывания каппа-рецепторов. Они пригодны, далее, для защиты от и для лечения отеков головного мозга и состояний недостаточной иннервации центральной нервной системы, прежде всего гипоксии.

Поэтому соединения можно применять в качестве лекарственных биологически активных веществ в медицине человека и ветеринарии. Далее они пригодны в качестве промежуточных продуктов для получения других соединений с ценными свойствами.

Предметом изобретения являются соединения формулы I, а также их соли.

Группа A обозначает алкил с 1, 2, 3, 4, 5, 6 или 7 C-атомами, в особенности метил или этил, однако, также пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор.-бутил, трет.-бутил. Группа "-алк" обозначает предпочтительно -CH₂- или -CH₂-CH₂-.

R¹ и R² каждый, независимо друг от друга, особенно предпочтительно, обозначают фенил, далее, также п-фторфенил или п-хлорфенил.

Также R¹ и R² могут быть связаны друг с другом предпочтительно через орто-положение за счет прямой связи или через O- или метиленовый мостик.

R³ обозначает особенно предпочтительно H или OH, или метил.

R⁴ обозначает предпочтительно фенил, п-оксифенил, п-метоксифенил далее, п-фтор-, п-хлор- или п-трифторметилфенил, а также алкил, как например, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор.-бутил, трет.-бутил или пентил.

Остаток Q обладает предпочтительно следующими значениями:
N-метил-N-(1-фенил-2-пирролидино-этил)-амино;
N-метил-N-(1-фенил-2-(3-окси-пирролидино-этил)-амино;
N-метил-N-(1-п-оксифенил-2-пирролидино-этил)-амино;
N-метил-N-(1-п-оксифенил-2-(3-окси-пирролидино-этил)-амино;
N-метил-N-(1-(п-метоксифенил)-2-пирролидино-этил)-амино;
N-метил-N-(1-(п-метоксифенил)-2-(3-окси-пирролидино-этил)-амино;
N-метил-N-(2-пирролидино-3-метил-бутил)-амино;
N-метил-N-(2-(3-окси-пирролидино)-3-метил-бутил)-амино;
N-метил-N-(2-пирролидино-4-метил-пентил)-амино;
N-метил-N-(2-(3-окси-пирролидино)-4-метил-пентил)-амино;
2-(пирролидино-метил)-пиперидино;
2-(3-окси-пирролидино-метил)-пиперидино;
2-(пирролидино-метил)-4-этоксикарбонил-пиперазино;
2-(3-окси-пирролидино-метил)-4-этоксикарбонил-пиперазино;
2-(пирролидино-метил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-1-ил;
2-(3-окси-пирролидино-метил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-1-ил;
2-(пирродилино-метил)-1,2,3,4-пирролидино или
2-(3-окси-пирролидино-метил)-пирролидино.

Z означает пирролидино, который предпочтительно незамещен или в 3-положении замещен с помощью OH: далее, однако, также моет быть замещен с помощью OA, -O-COCH₃ или -CH₂OH.

Соответственно этому, предметом изобретения является в особенности те соединения формулы I, в которых по меньшей мере один из указанных остатков имеет одно из вышеуказанных предпочтительных значений. Некоторые предпочтительные группы соединений могут выражаться нижеследующими формулами Ia-Ih, которые соответствуют формуле I и где не указанные подробнее остатки имеют указанное в формуле I значение, где, однако
в Ia: R¹ и R², каждый означает фенил;
в Ib: R¹ и R², каждый означает п-фтор- или п-хлор-фенил;
в Ic: R¹ и R², каждый означает фенил, а R³ обозначает водород;
в Id: R¹ и R², каждый означает фенил, а R³ обозначает метил;
в Ie: R¹ и R², каждый означает п-фтор- или п-хлор-фенил и R³ обозначает водород;
в Ih: R¹ и R² вместе имеют указанное в If или Ig значение, а R³ означает водород.

Далее, предпочтительны соединения формул I', а также Ia'-Ih', которые соответствуют формулам I, соответственно, Ia-Ih, где, однако, смотря по обстоятельствам, дополнительно Q обозначает
(а) N-метил-N-(1-фенил-2-пирролидино-этил)-амино;
(б) N-метил-N-(1-фенил-2-(3-окси-пирролидино-этил)-амино;
(в) N-метил-N-(1-(п-оксифенил)-2-пирролидино-этил)-амино;
(г) N-метил-N-(1-(п-оксифенил)-2-(3-окси-пирролидино-этил)- амино;
(д) N-метил-N-(1-(п-метоксифенил)-2-пирролидино-этил)-амино;
(е) N-метил-N-(1-(п-метоксифенил)-2-(3-окси-пирролидино-этил)- амино;
(ж) N-метил-N-(2-пирролидино-3-метил-бутил)-амино;
(з) N-метил-N-(2-(3-окси-пирролидино)-3-метил-бутил)-амино;
(и) N-метил-N-(2-пирролидино-4-метил-пентил)-амино;
(к) N-метил-N-(2-(3-окси-пирролидино)-4-метил-пентил)-амино;
(л) 2-(пирролидино-метил)-пиперидино;
(м) 2-(3-окси-пирролидино-метил)-пиперидино;
(н) 2-(пирролидино-метил)-4-этоксикрабонил-пиперазино;
(о) 2-(3-окси-пирролидино-метил)-4-этоксикрабонил-пиперазино;
(п) 2-(пирролидино-метил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-1-ил;
(р) 2-(3-окси-пирролидино-метил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин- 1-ил;
(с) 2-(пирролидино-метил)-пирролидино или
(т) 2-(3-окси-пирролидино-метил)-пирролидино.

Предметом изобретения, далее, является способ получения арилацетамидов формулы I по п. 1, а также их солей, отличающийся тем, что соединение формулы II: Q - H (II),
где
Q имеет указанное в случае формулы I значение, вводят во взаимодействие с соединением формулы III:

где
X означает хлор, бром, OH, OA, NH₂, -N₃, ацилокси, Ar-алкокси, с 7-11 C-атомами или ароилокси с 6-10 C-атомами,
R¹, R² и R³ имеют указанные в случае формулы I значения;
или в соединении формулы I один остаток Q, R¹, R² и/или R³ превращают в другой остаток Q, R¹, R² и/или R³;
или соответствующее формуле I соединение, которое, однако, вместо одного или нескольких атомов водорода содержит одну или несколько сольволизируемых групп, обрабатывают сольволизирующим средством;
и/или основное соединение формулы I путем обработки кислотой превращают в одну из его солей.

Соединения формулы I, как правило, получают само по себе известными способами, которые описаны в литературе (например, в стандартных работах, как Губен-Вейль, Методы органической химии, изд. Georg-Thieml Штутгарт), а именно при реакционных условиях, которые известны и пригодны для указанных превращений. При этом также можно использовать само по себе известные, здесь подробнее не упомянутые варианты.

Исходные вещества как правило известны или их можно получать по аналогии с известными веществами само по себе известными способами. В желательном случае они могут образовываться также in situ их не выделяют из реакционной среды, а тотчас вводят во взаимодействие далее с получением соединений формулы I. С другой стороны, можно осуществлять реакцию по стадиям, причем можно выделять другие промежуточные продукты.

Отдельные варианты способа ниже поясняются подробнее.

Соединения формулы I предпочтительно получают путем реакции соединений формулы II с карбоновыми кислотами формулы III или их функциональными производными. В качестве функциональных производных соединений формулы III в особенности пригодны соответствующие сложные эфиры, прежде всего метиловый или этиловый сложные эфиры, галоиндангидриды, ангидриды или азиды; предпочтительны хлорангидриды.

Соединения формулы II получают, например, путем взаимодействия 1-(хлорметил)-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолина с пирролидином или 3-оксипирролидино-этана, 1-амино-1-фенил-2-пирролидино-этана с метилиодидом; 1-11-метиламино-1-фенил-2-галоген-этана (галоген соответствует предпочтительно хлору или брому) с пирролидином или 3-оксипирролидина или 1-галоген-2-N-метиламино-4-метилпентана с пирролидином или его 3-окси-производным.

Далее, соединения формулы II также можно получать путем взаимодействия 23-галогенметильных производных пиперизина или пиперидина с пирролидином или 3-окси-пирролидином.

типичными соединениями формулы III являются, например, дифенилацетилхлорид, -бромид и -азид; метиловый и этиловый эфиры дифенилуксусной кислоты; ангидрид дифенилуксусной кислоты; дифенилацетонитрил, а также соответствующие производные ди-(п-хлор-фенил)- и ди-(п-фтор-фенил)-уксусной кислоты, а также соответствующие производные окси-дифенил-уксусной кислоты, соответственно, 2,2-дифенилпропионовой кислоты.

Взаимодействие II с III, соответственно, производными III. целесообразно осуществлять в присутствии или в отсутствии инертного органического растворителя, например, галогенированного углеводорода, как дихлорметан, хлороформ или трихлорэтен; спирта, как метанол, этанол или бутанол; простого эфира, как тетрагидрофуран (ТГФ) или диоксан; амида, как диметилформамид (ДМФ); сульфоксида, как диметилсульфоксид (ДМСО), и/или в присутствии или в отсутствие конденсационного средства, например, основания, при температурах от ≈ 20^oC до 200^oC, предпочтительно при 0-100^oC. В качестве оснований пригодны, например, гидроксиды щелочных металлов, как NaOH или KOH; карбонаты щелочных металлов, как Na₂CO₃ или K₂CO₃; третичные амины, как триэтиламин или пиридин. В качестве растворителя особенно предпочтителен дихлорметан, в качестве основания - триэтиламин.

Далее, в соединении формулы I один или несколько остатков Q, R¹, R² и/или R³ можно превращать в один или несколько других остатков Q, R¹, R² и/или R³.

Так, простые эфирные группы (например, OA-группы) можно расщеплять с образованием OH-групп, например, путем обработки комплексом трибромида бора с диметилсульфидом, например, в толуоле, ТГФ или ДМСО, или путем расплавления вместе с гидрогалогенидами пиридина или анилина, предпочтительно с гидрохлоридом пиридина, примерно при 150-250^oC, или путем обработки с помощью диизобутилалюминийгидрида в толуоле примерно при 0-110^oC.

Далее, можно этерифицировать до простого эфира OH-группы, например, тем, что сначала готовят соответствующие алкоголяты, феноляты или соли щелочных металлов, (например, натрия или калия) и их водят во взаимодействие с соответствующими галоидными соединениями, например, с алкилгалогенидами, как метилхлорид, -бромид или -иодид, хлор- или бром-ацетамид, целесообразно в присутствии одного из вышеуказанных растворителей, при температурах 0-100^oC.

Нитрогруппы можно восстанавливать до аминогрупп, целесообразно путем каталитического гидрирования в вышеуказанных условиях, например, с помощью никеля Ренея в метаноле или этаноле при 15-40^oC и нормальном давлении.

Аминогруппы можно ацилировать, например, с помощью хлорангидридов кислот, как хлорангидрид неполного сложного эфира янтарной кислоты, хлорангидрид щавелевой кислоты, ацетилхлорид или метансульфонилхлорид, целесообразно в инертных растворителях, как дихлорметан, при 15-40^oC.

Далее, аминогруппы можно алкилировать по известным способам.

Основание формулы I, далее, с помощью кислоты можно переводить в соответствующую соль присоединения кислоты. Для этого превращения принимают во внимание кислоты, которые дают физиологически совместимые соли. Так, можно применять неорганические кислоты, например, как серная кислота, азотная кислота, галогенводородные кислоты, как соляная кислота или бромоводородная кислота; фосфорные кислоты, как ортофосфорная кислота; сульфаминовая кислота; далее, органические кислоты, в особенности алифатические, алициклические, аралифатические, ароматические или гетероциклические одно- или многоосновные карбоновые, сульфоновые или серные кислоты, например, как муравьиная, уксусная, пропионовая, пивалиновая, диэтилуксусная, малоновая, янтарная, пимелиновая, фумаровая, малеиновая, молочная, винная, яблочная, бензойная, салициловая, 2- или 3-фенил-пропионовая, лимонная, глюконовая, аскорбиновая, никотиновая, изоникотиновая, метан- или этансульфоновая, этандисульфоновая, 2-оксиэтансульфоновая, бензолсульфоновая, п-толуолсульфоновая кислота, нафталинмоно- или -ди-сульфокислоты, лаурилсерная кислота. Соли с физиологически небезопасными кислотами, например, пикраты. могут применяться для очистки соединений формулы I.

Свободные основания формулы I, если желательно, можно высвобождать из их солей путем обработки сильными основаниями, как гидроксид натрия или калия, карбонат натрия или калия.

Соединения формулы I содержат один или несколько хиральных центров и поэтому могут находиться в рацемической или оптически активной форме. Полученные рацематы можно разделять на энантиомеры механически или химически по известным способам. Предпочтительно из рацемической смеси путем взаимодействия с оптически активным разделителем образуются диастереомеры. В качестве разделителя пригодны, например, оптически активные кислоты, как D- и L-формы винной кислоты, диацетилвинной кислоты, дибензоилвинной кислоты, миндальной кислоты, яблочной кислоты, молочной кислоты или различных оптически активных камфорсульфокислот, как β- камфорсульфокислота.

Также предпочтительно разделение энантиомеров осуществлять с помощью заполненной оптически активным разделителем (например, динитробензоил-фенил-глицином) колонки; в качестве растворителя пригодны, например, смесь гексан/изопропанол/ацетонитрил, например, в объемном соотношении 82:15:3.

Естественно, также можно получать оптически активные соединения формулы I по вышеописанным способам, тем, что применяют исходные вещества (например, таковые формулы II), которые уже оптически активны.

Предметом изобретения, далее, является применение соединений формулы I и их физиологически совместимых солей для получения фармацевтических композиций, в особенности нехимическим путем. При этом их вместе по меньшей мере с одним твердым, жидким и/или полужидким носителем или вспомогательным веществом и в случае необходимости в комбинации с одним или несколькими другими биологически активными веществами можно доводить до пригодной дозировочной формы.

Предметом изобретения, далее, являются средства, в особенности фармацевтические композиции, содержащие по меньшей мере одно соединение формулы I и/или одну из его физиологически совместимых солей.

Эти композиции можно применять в качестве лекарственного средства в медицине человека или ветеринарии. В качестве носителей принимают во внимание органические или неорганические вещества, которые пригодны для кишечного (например, орального), парентерального или топического применения и с которыми новые соединения не реагируют, например, воду, растительные масла, бензиловые спирты, алкиленгликоли, полиэтиленгликоли, глицеринтриацетат, желатину, углеводы, как лактоза или крахмалы, стеарат магния, тальк, вазелины. Для орального применения служат в особенности таблетки, пилюли, драже, капсулы, порошки, грануляты, сиропы, соки или капли; для ректального применения пригодны свечи; для парентерального применения пригодны растворы, предпочтительно масляные или водные растворы, далее, суспензии, эмульсии или имплантаты; для топического применения пригодны мази, кремы или пудры. Новые соединения также можно лиофилизировать и полученные лиофилизаты применять, например, для приготовления препаратов для инъекций. Указанные композиции могут быть стерилизованы и/или могут содержать вспомогательные вещества, как смазки, консерванты, стабилизаторы и/или смачиватели, эмульгаторы, соли для влияния на осмотическое давление, буферные вещества, красители, улучшающие вкус и/или ароматизирующие вещества. Они могут, если желательно, содержать также одно или несколько других биологически активных веществ, например, как один или несколько витаминов.

Соединения формулы I и их физиологически совместимые соли могут применяться при борьбе с заболеваниями, в особенности с болевыми состояниями, однако, также для уменьшения повреждений как следствия ишемии.

При этом предлагаемые согласно изобретению вещества, как правило, вводят по аналогии с известными анальгетиками, предпочтительно в дозах примерно 1-500 мг, в особенности 5-100 мг, на дозировочную единицу. Суточная доза составляет предпочтительно примерно 0,02-10 мг/кг веса тела. Специальная доза для каждого определенного пациента зависит, однако, от различных факторов, например, от эффективности используемого специального соединения, возраста, веса тела, общего состояния здоровья, пола, питания (диеты), момента и пути приема, скорости выделения, комбинации лекарственных средств и тяжести соответствующего заболевания, которое имеет значение для терапии. Предпочтительно оральное применение.

Выше и ниже все температуры указаны в ^oC. Соединения формулы I при нагревании склонны к разложению, так что нельзя было определить никакой четкой точки плавления и взаимен этого указаны соответствующие R_f - значения (тонкослойная хроматография). В нижеследующих примерах "обычная обработка" обозначает: если необходимо, добавляют воду или разбавленный раствор гидроксида натрия, экстрагируют дихлорметаном, отделяют, органическую фазу сушат над сульфатом натрия, отфильтровывают, выпаривают и очищают путем хроматографии на силикагеле и/или путем кристаллизации.

HCl' = гидрохлорид R_f = R_f - значение на тонком слое силикагеля 60 F₂₅₄ (E. Merck, арт. - N ), CH₂Cl₂/CH₃OH 9:1; [α]=[α]20D

Раствор 2,3 г хлорангидрида дифенилуксусной кислоты в 100 мл ТГФ при комнатной температуре по каплям смешивают с 2,2 г (1S)-1-метил-амино-1-фенил-2-((3S)-3-окси-пирродилино)-этана [получен из (1S)-1-амино-1-фенил-2-хлорэтана путем взаимодействия с (3S)-3-оксипирродидином и последующего метилирования с помощью метилиодида), растворенными в 20 мл ТГФ, и перемешивают 10 минут. После обычной обработки получают N-метил-(1S)-1-фенил-2-((3S)-3-окси-пирролидино)-этил)-2,2- дифенилацетамид. R_f = 0,60.

Аналогичным образом, путем введения во взаимодействие хлорангидрида дифенилуксусной кислоты
с (1S)-1-метил-амино-1-(п-метокси-фенил)-2-((3S)-3-оксипирролидино)- этаном получают N-метил-((1S)-1-(п-метокси-фенил)-2-((3S)-3-окси-пирролидино)-этил)-2,2-дифенилацетамид, R_f = 0,61;
с (1S)-1-метил-амино-1-фенил-2-пирролидино-этаном получают N-метил-N((1S)-1-фенил-2-пирролидино-этил)-2,2-дифенилацетамид R_f = 0,71;
с (1S)-1-метил-амино-1-(о-метокси-фенил)-2-((3S)-3-окси- пирролидино)-этаном получают N-метил-N((1S)-1-(о-метокси-фенил)-2-((3S)-окси-пирролидино)-этил)- 2,2-дифенилацетамид;
с 1-(пирролидино-метил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином получают 2-дифенилацетамид-1-(пиролидино-метил)-1,2,3,4- тетрагидроизохинолин, R_f = 0,50;
с 2-(пирролидино-метил)-пирролидином получают (2S)-1-дифенилацетил-2-(пирролидино-метил)-пирролидин, R_f = 0,20;
с N-метил-N-(2-пирролидино-4-метил-пентил)-амином получают N-метил-N-(2-пирролидино-4-метил-пентил)-2,2-дифенилацетамид, R_f = 0,61;
с N-метил-N-((3S)-окси-пирролидино)-4-метил-пентил)-амином получают N-метил-N-(2-((3S)-(окси-пирролидино)-4-метил-пентил)-2,2- дифенил-ацетамид, R_f = 0,64;
с N-метил-N-(2-пирролидино-3-метил-бутил)-амином получают N-метил-N-(2-пирролидино-3-метил-бутил)-2,2-дифенилацетамид;
с N-метил-N-(2-((3S)-окси-пирролидино)-3-метил-бутил)-амином получают N-метил-N-(2-((3S)-окси-пирролидино)-3-метил-бутил)-2,2- дифенил-ацетамид;
с (1S-(-1-метил-амино-1-(п-окси-фенил)-2-((3S)-3-окси- пирролидино)-этаном получают N-метил-N-((1S)-1-(п-окси-фенил)-2- ((3S)-3-окси-пирролидино)-этил)-2,2-дифенилацетамид;
с (1S)-1-метил-амино-1-(п-хлор-фенил)-2-пирролидино)-этаном получают N-метил-N-((1S)-1-(п-хлор-фенил)-2-пирролидино)-этил)-2,2- дифенилацетамид;
с ((3S)-3-окси-пирролидино-метил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином получают 2-дифенилацетил-1-((3S)-3-окси-пирролидинометил)-1,2,3,4- тетрагидро-изохинолин;
с (1S)-1-метил-амино-1-(2,4-диметоксифенил)-2-((3S)-3-окси- пирролидино)-этаном получают N-метил-N-((1S)-1-(2,4-ди-метоксифенил)- 2-((3S)-3-окси-пирролидино)-этил)-2,2-дифенилацетамид;
с (1S)-1-метил-амино-1-(п-трифторметилфенил)-2-((3S)-3-окси- пирролидино)-этаном получают N-метил-N-((1S)-1-(п-трифторметилфенил)- 2-((3S)-3-окси-пирролидино)-этил)-2,2-дифенилацетамид;
с (1S)-1-метил-амино-1-(п-метил-фенил)-2-((3S)-3-окси-пирролидино)- этаном получают N-метил-N-((1S)-1-(п-метил-фенил)-2-((3S)- 3-окси-пирролидино)-этил)-2,2-дифенилацетамид;
с (1S)-1-метил-амино-1-(п-амино-фенил)-2-((3S)-3-окси-пирролидино)- этаном получают N-метил-N-((1S)-1-(п-амино-фенил)-2-((3S)- 3-окси-пирролидино)-этил)-2,2-дифенилацетамид;
с (1S)-1-метил-амино-1-(п-фтор-фенил)-2-((3S)-3-окси-пирролидино)- этаном получают N-метил-N-((1S)-1-(п-фтор-фенил)-2-((3S)- 3-окси-пирролидино)-этил)-2,2-дифенилацетамид;
с (1S)-1-метил-амино-1-(2,4-ди-фтор-фенил)-2-((3S)-3-окси-пирролидино)- этаном получают N-метил-N-((1S)-1-(2,4-ди-фтор-фенил)-2-((3S)- 3-окси-пирролидино)-этил)-2,2-дифенилацетамид.

Пример 2.

Аналогично примеру 1, путем взаимодействия бис-(п-фтор-фенил)-уксусной кислоты
с (1S)-1-метил-амино-1-фенил-2-((3S)-3-окси-пирролидино)-этаном получают N-метил-N-((1S)-1-фенил-2-((3S)-3-окси-пирролидино)-этил)-2,2-бис/п-фтор-фенил/-ацетамид;
с (1S)-1-метил-амино-1-(п-метокси-фенил)-2-((3S)-3-окси-пирролидино)- этаном получают N-метил-N-((1S)-1-(п-метокси-фенил)-2-((3S)-3-окси-пирролидино)- этил)-2,2-бис-(п-фтор-фенил)-ацетамид;
с (1S)-1-метил-амино-1-фенил-2-пирролидино этаном получают N-метил-N-((1S)-1-фенил-2-пирролидино-этил)-2,2-бис-(п-фтор-фенил)-ацетамид;
с (1S)-1-метил-амино-1-(п-метокси-фенил)-2-((3S)-3-окси-пирролидино)- этаном получают N-метил-N-((1S)-1-(п-метокси-фенил)-2-((3S)-3-окси- пирролидино)-этил)-2,2-бис-(п-фтор-фенил)-ацетамид;
с 1-(пирролидино-метил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином получают 2-бис-(п-фтор-фенил)-ацетил-1-(пирролидино-метил)-1,2,3,4-тетрагидро- изохинолин;
с 2-(пирролидино-метил)-пирролидином получают (2S)-1-бис-(п-фтор- фенил)-ацетил-2-(пирролидино-метил)-пирролидин;
с N-метил-N-(2-пирролидино-4-метил-пентил)-амином получают N-метил-N-(2-(пирролидино-4-метил-пентил)-2,2-бис-(п-фтор-фенил)-ацетамид;
с N-метил-N-(2-((3S-окси-пирролидино)-4-метил-пентил)-амином получают N-метил-N-(2-((3S)-окси-пирролидино)-4-метил-пентил)-2,2-бис-(п-фтор-фенил)-ацетамид;
с N-метил-N-(2-пирролидино-3-метил-бутил)-амином получают N-метил-N-(2-пирролидино-3-метил-бутил)-2,2-бис-(п-фтор-фенил)-ацетамид;
с N-метил-N-(2-((3S)окси-пирролидино)-3-метил-бутил)-амином получают N-метил-N-(2-((3S)-окси-пирролидино)-3-метил-бутил)- 2,2-бис-(п-фтор-фенил)-ацетамид;
с (1S)-1-метил-амино-1-(п-окси-фенил)-2-((3S)-3-окси-пирролидино)- этаном получают N-метил-N-((1S)-1-(п-окси-фенил)-2-((3S)-3-окси- пирролидино)-этил)-2,2-бис-(п-фтор-фенил)-ацетамид;
c (1S)-1-метил-амино-1-(п-хлор-фенил)-2-пирролидино-этаном получают N-метил-N-((1S)-1-(п-хлор-фенил)-2-пирролидино-этил)- 2,2-бис(п-фтор-фенил)-ацетамид;
с 1-((3S)-3-окси-пирролидино-метил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином получают 2-(бис-п-фтор-фенил)-ацетил)-1-((3S-)3-окси-пирролидино-метил)- 1,2,3,4-тетрагидро-изохинолин;
с (1S)-1-метил-амино-1-(2,4-ди-метокси-фенил)-2-((3S)-3-окси- пирролидино)-этаном получают N-метил-N-((1S)-1-(2,4-ди-метокси- фенил)-2-((3S)-3-окси-пирролидино)-этил)-2,2-бис-(п-фтор-фенил)-ацетамид;
с (1S)-1-метил-амино-1-(2,4-ди-метокси-фенил)-2-пирролидино-этаном получают N-метил-N-((1S)-1-(2,4-ди-метокси-фенил)2-пирролидино-этил)- 2,2-бис-(п-фтор-фенил)-ацетамид;
с (1S)-1-метил-амино-1-(п-фторметил-фенил)-2-((3S)-3-окси- пирролидино)-этаном получают N-метил-N-((1S)-1-(п-трифторметил-фенил)- 2-((3S)-3-окси-пирролидино)-этил)-2,2-бис-(п-фтор-фенил)-ацетамид;
с (1S)-1-метил-амино-1-п-метил-фенил-2-((3S)-3-окси-пирролидино)- этаном получают N-метил-N-((1S)-1-(п-метил-фенил)-2-((3S)-3-окси- пирролидино)-этил)-2,2-бис-(п-фтор-фенил)-ацетамид;
с (1S)-1-метил-амино-1-(п-амино-фенил)-2-((3S)-3-окси-пирролидино)- этаном получают N-метил-N-((1S)-1-(п-амино-фенил)-2-((3S)-3-окси- пирролидино)-этил)-2,2-бис-(п-фтор-фенил)-ацетамид;
с (1S)-1-метил-амино-1-(п-фтор-фенил)-2-((3S)-3-окси-пирролидино)- этаном получают N-метил-N-((1S)-1-(п-фтор-фенил)-2-((3S)-3-окси- пирролидино)-этил)-2,2-бис-(п-фтор-фенил)-ацетамид;
с (1S)-1-метил-амино-1-(2,4-ди-фтор-фенил)-2-((3S)-3-окси- пирролидино)-этаном получают N-метил-N-((1S)-1-(2,4-ди-фтор- фенил)-2-((3S)-3-окси-пирролидино)-этил)-2,2-бис-(п-фтор-фенил)-ацетамид.

Пример 3.

Аналогично примеру 1, путем взаимодействия бис-(п-хлор-фенил)-уксусной кислоты:
с (1S)-1-метил-амино-1-фенил-2-((3S)-3-окси-пирролидино)-этаном получают N-метил-N-((1S)-1-фенил-2-((3S)-3-окси-пирролидино)-этил)- 2,2-бис(п-фтор-фенил)-ацетамид;
с (1S)-1-метил-амино-1-(п-метокси-фенил)-2-((3S)-3-окси-пирролидино)- этаном получают N-метил-N-((1S)-1-п-метокси-фенил-2-((3S)-3-окси- пирролидино)-этил)-2,2-бис(п-хлор-фенил)-ацетамид;
с (1S)-1-метил-амино-1-фенил-2-пирролидино-этаном получают N-метил-N-((1S)-1-фенил-2-пирролидино-этил)-2,2-бис-(п-хлор-фенил)-ацетамид;
с (1S)-1-метил-амино-1-(п-метокси-фенил)-2-((3S)-3-окси-пирролидино)- этаном получают N-метил-N-((1S)-1-п-метокси-фенил)-2-((3S)-3-окси- пирролидино)-этил)-2,2-бис(п-хлор-фенил)-ацетамид;
c 1-(пирролидино-метил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином получают 2-(бис-(п-хлор-фенил)-ацетил)-1-(пирролидино-метил)-1,2,3,4-тетрагидро -изохинолин;
c 2-(пирролидино-метил)-пирролидином получают (2S)-1-(бис-(п-хлор-фенил)-ацетил-2-(пирролидино-метил)-пирролидин;
с N-метил-N-(2-пирролидино-4-метил-пентил)-амином получают N-метил-N-(2-пирролидино-4-метил-пентил)-2,2-бис-(п-хлор-фенил)-ацетамид;
с N-метил-N-(2-((3S)-окси-пирролидино-4-метил-пентил)-амином получают N-метил-N-(2-((3S)-окси-пирролидино-)-4-метил-пентил)-2,2-бис-(п-хлор-фенил) -ацетамид;
с N-метил-N-(2-пирролидино-3-метил-бутил)-амином получают N-метил-N-(2-пирролидино-3-метил-бутил)-2,2-бис-(п-хлор-фенил)-ацетамид;
с N-метил-N-(2-((3S)-окси-пирролидино)-3-метил-бутил)-амином получают N-метил-N-(2-((3S)-окси-пирролидино)-3-метил-бутил)-2,2- бис-(п-хлор-фенил)-ацетамид;
с (1S)-1-метил-амино-1-(п-окси-фенил)-2-((3S)-3-окси-пирролидино)- этаном получают N-метил-N-((1S)-1-(п-окси-фенил)-2-((3S)-3-окси- пирролидино)-этил)-2,2-бис-(п-хлор-фенил)-ацетамид;
с (1S)-1-метил-амино-1-(п-хлор-фенил)-2-пирролидино-этаном получают N-метил-N-((1S)-1-(п-хлор-фенил)-2-пирролидино-этил) -2,2-бис-(п-хлор-фенил)-ацетамид;
с (1S)-1-метил-амино-1-(п-метокси-фенил)-2-((3S)-3-окси-пирролидино)- этаном получают N-метил-N-((1S)-1-(п-метокси-фенил)-2-((3S)-3-окси- пирролидино)-этил)-2,2-бис-(п-хлор-фенил)-ацетамид;
c 1-((3S)-3-окси-пирролидино-метил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином получают 2-(бис-(п-хлор-фенил)-ацетил)-1-((3S)-3-окси-пирролидино-метил)- 1,2,3,4-тетрагидро-изохинолин;
с (1S)-1-метил-амино-1-(2,4-ди-метокси-фенил)-2-((3S)-3-окси- пирролидино)-этаном получают N-метил-N-((1S)-1-(2,4-ди-метокси-фенил)-2- ((3S)-3-окси-пирролидино)-этил)-2,2-бис-(п-хлор-фенил)-ацетамид;
с (1S)-1-метил-амино-1-(2,4-ди-метокси-фенил)-2-пирролидино-этаном получают N-метил-N-((1S)-1-(2,4-ди-метокси-фенил)-2-пирролидино-этил)- 2,2-бис-(п-хлор-фенил)-ацетамид;
c (1S)-1-метил-амино-1-(п-трифторметилфенил)-2-((3S)-3-окси- пирролидино)-этаном получают N-метил-N-((1S)-1-(п-трифторметил-фенил)-2- ((3S)-3-окси-пирролидино)-этил)-2,2-бис-(п-хлор-фенил)-ацетамид;
с (1S)-1-метил-амино-1-(п-метил-фенил)-2-((3S-)-3-окси- пирролидино)-этаном получают N-метил-N-((1S)-1-(п-метил-фенил)-2-((3S)-3-окси-пирролидино)-этил)- 2,2-бис-(п-хлор-фенил)-ацетамид;
с (1S)-1-метил-амино-1-(п-амино-фенил)-2-((3S-)-3-окси- пирролидино-этаном получают N-метил-N-((1S)-1-(п-амино-фенил)-2-((3S)-3-окси-пирролидино)-этил)- 2,2-бис-(п-хлор-фенил)-ацетамид;
с (1S)-1-метил-амино-1-(п-хлор-фенил)-2-((3S-)-3-окси- пирролидино)-этаном получают N-метил-N-((1S)-1-(п-хлор-фенил)-2-((3S))-3-окси-пирролидино)-этил)- 2,2-бис-(п-хлор-фенил)-ацетамид;
с (1S)-1-метил-амино-1-(2,4-ди-фтор-фенил)-2-((3S-)-3-окси- пирролидино)-этаном получают N-метил-N-((1S)-1-(2,4-ди-фтор-фенил)-2-((3S)-3-окси-пирролидино)- этил)-2,2-бис-(п-хлор-фенил)-ацетамид.

Пример 4.

Раствор 4,6 г (1S)-1-метил-амино-1-фенил-2-((3S)-3-окси- пирролидино)-этана (получен из (1S)-1-амино-1-фенил-2-хлорэтана путем введения во взаимодействие с (3S)-3-оксипирролидином и последующего метилирования с помощью метилиодида) в 200 мл дихлорметана смешивают с 30 мл раствора триметиламина (33%-ного). Затем при перемешивании прикапывают раствор 1 эквивалента хлорангидрида 9-флуорен-карбоновой кислоты в 200 мл дихлорметана, перемешивают 2 часа при комнатной температуре и получают после обычной обработки N-метил-N-((1S)-1-фенил-2-((3S)-3-окси- пирролидино)-этил)-9-флуорен-карбоксамид, R_f = 0,61.

Аналогичным образом путем взаимодействия хлорангидрида 9-флуорен-карбоновой кислоты:
с (1S)-1-метил-амино-1-фенил)-2-пирролидино-этаном получают N-метил-N-((1S)-1-фенил)-2-пирролидино-этил)-9-флуорен-карбоксамид, R_f = 0,67;
с 1-(пирролидино-метил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином получают 2-(9-флуорен-карбонил)-1-(пирролидино-метил)-1,2,3,4- тетрагидроизохинолин, R_f = 0,77;
с (1S)-1-метил-амино-1-(п-метокси-фенил)-2((3S)-3-окси-пирролидино-)- этаном получают N-метил-N-((1S)-1-(п-метокси-фенил)-2-((3S)-3- окси-пирролидино)-этил)-9-флуоренкарбоксамид;
с (1S)-1-метил-амино-1-(п-метил-фенил)-2-пирролидино-)-этаном получают N-метил-N-((1S)-1-(п-метил-фенил)-2-пирролидино-этил)-9- флуоренкарбоксамид;
с (1S)-1-метил-амино-1-(п-этокси-фенил)-2((3S)-3-окси-пирролидино)- этаном получают N-метил-N-((1S)-1-(п-этокси-фенил)-2-((3S)-3-окси-пирролидино)-этил)9- флуоренкарбоксамид;
с 1-((3S)-3-окси-пирролидино-метил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином получают 2-(9-флуорен-карбонил)-1-((3S)-3-окси-пирролидинометил)-1,2,3,4- тетрагидроизохинолин;
с (2S)-2(пирролидино-метил)-пирролидином получают (2S)-1-(9-флуорен-карбонил)-2-(пирролидино-метил)-пирролидин;
с N-метил-N-(2-(пирролидино-4-метил-пентил)-амином получают N-метил-N-(2-(пирролидино-4-метил-пентил)9-флуорен-карбоксамид;
с N-метил-N-(2-((3S)-окси-пирролидино)-4-метил-пентил)-амином получают N-метил-N-(2-((3S)-окси-пирролидино)-4-метил-пентил)-9-флуорен- карбоксамид;
с N-метил-N-(2-(пирролидино-3-метил-бутил)-амином получают N-метил-N-(2-(1-пирролидино-3-метил)-бутил)-9-флуорен- карбоксамид;
с N-метил-N-(2-((3S)-окси-пирролидино)-3-метил-бутил)-амином получают N-метил-N-(2-((3S)-окси-пирролидино)-3-метил-бутил)-9-флуорен- карбоксамид;
с (1S)-1-метил-амино-1-(п-окси-фенил)-2-((3S)-3-окси- пирролидино)-этаном получают N-метил-N((1S)-1-(п-окси-фенил)-2- ((3S)-3-окси-пирролидино)-этил)-9-флуорен-карбоксамид;
с (1S)-1-метил-амино-1-(п-хлор-фенил)-2-пирролидино-этаном получают N-метил-N-((1S)-1-(п-хлор-фенил)-2-пирролидино-этил)-9- флуорен-карбоксамид;
с (1S)-1-метил-амино-1-(п-метокси-фенил)-2-((3S)-(3-окси-пирролидино)- этаном получают N-метил-N(((1S)-1-(п-метокси-фенил)-2-((3S)-3-окси-пирролидино)- этил)-9-флуорен-карбоксамид;
с (1S)-1-метил-амино-1-(2,4-ди-метокси-фенил)-2-((3S)-3-окси- пирролидино)-этаном получают N-метил-N-((1S)-1-(2,4-ди-метоксифенил)-2-((3S)-3-окси-пирролидино)- этил)-9-флуорен-карбоксамид;
с (1S)-1-метил-амино-1-(2,4-ди-метокси-фенил)-2-пирролидино-этаном получают N-метил-N-((1S)-1-(2,4-ди-метокси-фенил)-2-пирролидино-этил)-9- флуорен-карбоксамид;
с (1S)-1-метил-амино-1-(п-трифторметил-фенил)-2-((3S)-3-окси- пирролидино)-этаном получают N-метил-N-((1S)-1-(п-трифторметил-фенил)-2-((3S)-3-окси- пирролидино)-этил)-9-флуорен-карбоксамид;
с (1S)-1-метил-амино-1-(п-метил-фенил)-2-((3S)-3-окси-пирролидино)- этаном получают N-метил-N-((1S)-1-(п-метил-фенил))-2-((3S)-3-окси- пирролидино)-этил)-9-флуорен-карбоксамид;
с (1S)-1-метил-амино-1-(п-амино-фенил)-2-((3S)-3-окси-пирролидино)- этаном получают N-метил-N-((1S)-1-(п-амино-фенил)-2-((3S)-3-окси- пирролидино)-этил)-9-флуорен-карбоксамид;
с (1S)-1-метил-амино-1-(п-фтор-фенил)-2-((3S)-3-окси-пирролидино)- этаном получают N-метил-N-((1S)-1-(п-фтор-фенил)-2-((3S)-3-окси- пирролидино)-этил)-9-флуорен-карбоксамид;
с (1S)-1-метил-амино-1-(2,4-ди-фтор-фенил)-2-((3S)-3-окси-пирролидино)- этаном получают N-метил-N-((1S)-1-(2,4-ди-фтор-фенил)-2-((3S)-3-окси- пирролидино)-этил)-9-фторкарбоксамид;
Пример 5.

Аналогично примеру 4 путем взаимодействия хлорангидрида ксантенкарбоновой кислоты:
с (1S)-1-метил-амино-1-фенил-2-пирролидино-этаном получают N-метил-N-((1S)-1-фенил-2-пиррлидино-этил)-9-ксантен-карбоксамид; R_f = 0,77;
с (1S)-1-метил-амино-1-фенил-2-((3S)-3-окси-пирролидино)-этаном получают N-метил-N-((1S)-1-фенил-2-((3S)-3-окси-пирролидино)-этил)-9- ксантен-карбоксамид, R_f = 0,64;
c 1-(пирролидино-метил)-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолином получают 2-(9-ксантен-карбонил)-1-(пирролидино-метил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;
с (1S)-1-метил-амино-1-(п-метокси-фенил)-2-((3S)-3-оксипирролидино)- этаном получают N-метил-N-((1S)-1-(п-метокси-фенил)-2-((3S)-3-окси-пирролидино)-этил)- 3-ксантен-карбоксамид;
с (1S)-1-метил-амино-1-(п-метил-фенил)-2-пирролидино-этаном получают N-метил-N-((1S)-1-(п-метил-фенил)-2-пирролидино-этил)-9-ксантен- карбоксамид;
с (1S)-1-метил-амино-1-(п-этокси-фенил)-2-((3S)-3-окси-пирролидино)- этаном получают N-метил-N-((1S)-1-(п-этокси-фенил)-2-((3S)-3-окси-пирролидино)-этил)- 9-ксантен-карбоксамид;
с 1-((3S)-3-окси-пирролидино-метил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином получают 2-(9-сантен-карбонил)-1-((3S)-3-окси-пирролидино-метил)-1,2,3,4-тетрагиро- изохинолин;
с 1-(пирролидино-метил)-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолином получают 2-(9-ксантен-карбонил)-1-(пирролидин-метил)-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолин, R_f = 0,76;
с (2S)-2-(пиррролидино-метил)-пирролидином получают (2S)-1-(9-ксантен-карбонил)-2-(пирролидино-метил)-пирролидин;
с N-метил-N-(2-пирролидино-4-метил-пентил)-амином получают N-метил-N-(2-пирролидино-4-метил)-пентил)-9-ксантен-карбоксамид;
с N-метил-N-(2-((3S)-окси-пирролидино)-4-метил-пентил)-амином получают N-метил-N-(2-((3S)-окси-пирролидино)-4-метил-пентил)-9-оксатен- карбоксамид;
с N-метил-N-(2-пирролидино-3-метил-бутил)-амином получают N-метил-N-(2-)пирролидино-3-метил-бутил)-9-ксантен-карбоксамид;
с N- метил-N-(2-)-((3S)-окси-пирролидино)-3-метил-бутил)-амином получают N-метил-N-(2-((3S)-окси-пирролидино)-3-метил-бутил)-9-ксантен-карбоксамид;
с (1S)-1-метил-амино-1-(п-окси-фенил)-2-((3S)-3-окси-пирролидино)- этаном получают N-метил-N-((1S)-1-(п-окси-фенил)-2-((3S)-3-окси-пирролидино)-этил)-9- ксантен-карбоксамид;
с (1S)-1-метил-амино-1-(п-хлор-фенил)-2-пирролидино)-этаном получают N-метил-N-((1S)-(п-хлор-фенил)-2-пирролидино-этил)-9-ксантен-карбоксамид;
с (1S)-1-метил-амино-1-(п-метокси-фенил)-2-((3S)-3-окси-пирролидино)- этаном получают N-метил-N-((1S)-1-(п-метокси-фенил)-2-((3S)-3-окси-пирролидино)-этил)-9- ксантен-карбоксамид;
с (1S)-1-метил-амино-1-(2,4-ди-метокси-фенил)-2-((3S)-3-окси- пиррлидино)-этаном получают N-метил-N-((1S)-1-(2,4-диметокси-фенил) -2-((3S)-3-окси-пирролидино)-этил)-9-ксантенкарбоксамид;
с (1S)-1-метил-амино-1-(2,4-ди-метокси-фенил)-2-пирролидино- этаном получают N-метил-N-((1S)-1-(2,4-ди-метокси-фенил)-2-пирролидино этил-)-9-ксантен-карбоксамид;
с (1S)-1-метил-амино-1-(п-трифторметилфенил)-2-((3S)-3-оксипирролидино) -этаном получают N-метил-N-((1S)-1-(п-трифторметил-фенил)-2-((3S)-3-окси-пирролидино)- этил)-9-ксантен-карбоксамид;
c (1S)-1-метил-амино-1-(п-метил-фенил)-2-((3S)-3-окси-пирролидино)- этаном получают N-метил-N-((1S)-(п-метил-фенил)-2-((3S)-3-окси- пирролидино)-этил)-9-ксантен-карбоксамид;
с (1S)-1-метил-амино-1-(п-амино-фенил)-2-((3S)-3-окси-пирролидино)- этаном получают N-метил-N-((1S)-1-(п-амино-фенил)-2-((3S)-3-окси-пирролидино)-этил)-9- ксантен-карбоксамид;
с (1S)-1-метил-амино-1-(п-фтор-фенил)-2-((3S)-3-окси-пирролидино) -этаном получают N-метил-N-((1S)-1-(п-фтор-фенил)-2-((3S)-3-окси-пирролидино)-этил)-9- ксантен-карбоксамид;
с (1S)-1-метил-амино-1-(2,4-ди-фтор-фенил-2-((3S)-3-окси-пирролидино) -этаном получают N-метил-N-((1S)-1-(2,4-ди-фтор-фенил)-2-((3S)-3-окси-пирролидино)- этил-9-ксантен-карбоксамид.

Пример 6.

Аналогично примеру 1, путем взаимодействия хлорангидрида 2,2-ди-фенил-пропионовой кислоты:
с (1S)-1-метил-амино-1-(п-метокси-фенил)-2-((3S)-3-окси-пирролидино) -этаном получают N-метил-N-((1S)-1-(п-метокси-фенил)-2-((3S)-3-окси-пирролидино)-этил) -2,2-дифенилпропионамид;
с (1S)-1-метил-амино-1-фенил-2-пирролидино-этаном получают N-метил-N-((1S)-1-фенил-2-пирролидино-этил)-2,2-дифенилпропионамид;
с (1S)-1-метил-амино-1-(п-метокси-фенил)-2-((3S)-3-окси-пирролидино)- этаном получают N-метил-N-((1S)-1-(п-метокси-фенил)-2-((3S)-3-окси-пирролидино)-этил)- 2,2-дифенилпропионамид;
с 1-(пирролидино-метил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином получают 2-(2,2-дифенилпропионил)-1-(пирролидино-метил)-1,2,3,4- тетрагидроизохинолин, R_f = 0,65;
с 2-(пирролидино-метил)-пирролидином получают (2S)-1-(2,2-дифенилпропионил)-2-(пирролидино-метил)-пирролидин;
с N-метил-N-(2-(пирролидино-4-метил-пентил)-амином получают N-метил-N-(2-(пирролидино-4-метил-пентил)-2,2-дифенил-пропионамид;
с N-метил-N-(2-(1-((3S)-окси-пирролидино)-4-метил)-пентил)-амином получают N-метил-N-(2-((3S)-окси-пирролидино)-4-метил-пентил)- 2,2-дифенил-пропионамид;
с N-метил-N-(2-(пирролидино-3-метил-бутил)-амином получают N-метил-N-(2-(пирролидино-3-метил-)бутил)-2,2-дифенил-пропионамид;
с N-метил-N-(2-((3S)-окси-пирролидино)-3-метил-бутил)-амином получают N-метил-N-(2-((3S)-окси-пирролидино)-3-метил-бутил)- 2,2-дифенил-пропионамид;
с (1S)-1-метил-амино-1-(п-окси-фенил)-2-((3S)-3-окси-пирролидино)- этаном получают N-метил-N-((1S)-1-(п-окси-фенил)-2-((3S)-окси- пирролидино)-этил)-2,2-дифенил-пропионамид;
с (1S)-1-метил-амино-1-(п-хлор-фенил)-2-пирролидино-этаном получают N-метил-N-((1S)-1-(п-хлорфенил)-2-пирролидино-этил)- 2,2-дифенил-пропионамид;
с (1S)-1-метил-амино-1-(п-метокси-фенил)-2-((3S)-3-окси-пирролидино)- этаном получают N-метил-N-((1S)-1-(п-метокси-фенил)-2-((3S)-окси- пирролидино)-этил)-2,2-дифенил-пропионамид;
с 1-((3S)-3-окси-пирролидино-метил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином получают 2-(2,2-дифенил-пропионил)-1-((3S)-3-окси-пирролидино-метил)- 1,2,3,4-тетрагидро-изохинолином;
с (1S)-1-метил-амино-1-(2,4-ди-метокси-фенил)-2-((3S)-3-окси- пирролидино)-этаном получают N-метил-N-((1S)-1-(2,4-диметокси-фенил)- 2-((3S)-окси-пирролидино)-этил)-2,2-дифенил-пропионамид;
с (1S)-1-метил-амино-1-(2,4-ди-метокси-фенил)-2-пирролидино-этаном получают N-метил-N-((1S)-1-(2,4-ди-метокси-фенил)-2-пирролидино-этил)- 2,2-дифенилпропионамид;
с (1S)-1-метил-амино-1-(п-трифторметилфенил)-2-((3S)-3-окси- пирролидино)-этаном получают N-метил-N-((1S)-1-(п-трифторметилфенил)- 2-((3S)-окси-пирролидино)-этил)-2,2-дифенилпропионамид;
с (1S)-1-метил-амино-1-(п-метил-фенил)-2-((3S)-3-окси- пирролидино)-этаном получают N-метил-N-((1S)-1-(п-метил-фенил)- 2-((3S)-окси-пирролидино)-этил)-2,2-дифенилпропионамид;
с (1S)-1-метил-амино-1-(п-амино-фенил)-2-((3S)-3-окси- пирролидино)-этаном получают N-метил-N-((1S)-1-(п-амино-фенил)- 2-((3S)-окси-пирролидино)-этил)-2,2-дифенилпропионамид;
с (1S)-1-метил-амино-1-(п-фтор-фенил)-2-((3S)-3-окси- пирролидино)-этаном получают N-метил-N-((1S)-1-(п-фтор-фенил)- 2-((3S)-окси-пирролидино)-этил)-2,2-дифенилпропионамид;
с (1S)-1-метил-амино-1-(2,4-ди-фтор-фенил)-2-((3S)-3-окси- пирролидино)-этаном получают N-метил-N-((1S)-1-(2,4-ди-фтор-фенил)- 2-((3S)-окси-пирролидино)-этил)-2,2-дифенилпропионамид.

Пример 7.

Аналогично примеру 1, путем взаимодействия 2,2-бис-(п-фтор-фенил)-пропионовой кислоты:
с (1S)-1-метил-амино-1-фенил-((3S)-3-окси-пирролидино)-этаном получают N-метил-N-((1S)-1-фенил-2-((3S)-окси-пирролидино)-этил)- 2,2-бис-(п-фтор-фенил)-пропионамид;
с (1S)-1-метил-амино-1-(п-метокси-фенил)-2-((3S)-3-окси- пирролидино)-этаном получают N-метил-N-((1S)-1-(п-метокси-фенил)- 2-((3S)-окси-пирролидино)-этил)-2,2-бис-(п-фтор-фенил)-пропионамид;
с (1S)-1-метил-амино-1-фенил-2-пирролидино-этаном получают N-метил-N-((1S)-1-фенил-2-пирролидино-этил)-2,2-бис-(п-фтор-фенил)- пропионамид;
с (1S)-1-метил-амино-1-(п-метокси-фенил)-2-((3S)-3-окси- пирролидино)-этаном получают N-метил-N-((1S)-1-(п-метокси-фенил)- 2-((3S)-окси-пирролидино)-этил)-2,2-бис-(п-фтор-фенил)-пропионамид;
с 1-(пирролидино-метил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином получают 2-((2,2-бис-(п-фтор-фенил)-пропионил)-1-(пирролидино-метил)- 1,2,3,4-тетрагидро-изохинолин;
с N-метил-N-(2)-пирролидино-4-метил-пентил)-амином получают N-метил-N-2-(пирролидино-4-метил-пентил)-2,2-бис-(п-фтор-фенил)-пропионамид;
с N-метил-N-(2-((3S)-окси-пирролидино)-4-метил)-пентил)-амином получают N-метил-N-(2-1((3S)-окси-пирролидино)-4-метил-пентил)- 2,2-бис-(п-фтор-фенил)-пропионамид;
с N-метил-N-(2-((3S)-окси-пирролидино)-3-метил-бутил)-амином получают N-метил-N-(2-((3S)-окси-пирролидино)-3-метил-бутил)- 2,2-бис-(п-фтор-фенил)-пропионамид;
с (1S)-1-метил-амино-1-(п-фтор-фенил)-2-((3S)-3-окси- пирролидино)-этаном получают N-метил-N-((1S)-1-(п-фтор-фенил)- 2-((3S)-окси-пирролидино)-этил)-2,2-бис-(п-фтор-фенил)-пропионамид;
с (1S)-1-метил-амино-1-(2,4-ди-фтор-фенил)-2-((3S)-3-окси- пирролидино)-этаном получают N-метил-N-((1S)-1-(2,4-ди-фтор-фенил)- 2-((3S)-окси-пирролидино)-этил)-2,2-бис-(п-фтор-фенил)-пропионамид;
Пример 8.

Аналогично примеру I, путем взаимодействия 2,2-бис-(п-хлорфенил)-пропионилхлорида;
с (1S)-1-метил-амино-1-фенил-2-((3S)-3-(окси-пирролидино)-этаном получают N-метил-N-((1S)-1-(фенил-2-((3S)-3-оксипирролидино)-этил)-2,2- бис-(п-хлор-фенил)-пропионамид;
с (1S)-1-метил-амино-1-(п-метокси-фенил)-2-((3S)-3-оксипирролидино)-этаном получают N-метил-N-((1S)-1-(п-метокси-фенил)-2-((3S)-3-(окси-пирролидино)- этил)-2,2-ди-(п-хлор-фенил)-пропионамид;
с (1S)-1-метил-амино-1-фенил-2-пирролидино-этаном получают N-метил-N-((1S)-1-фенил-2-пирролидино-этил)-2,2-ди-(п-хлор-фенил)-пропионамид;
с (1S)-1-метил-амино-1-(п-метокси-фенил)-2-((3S)-3-окси-пирролидино)-этаном получают N-метил-N-((1S)-1-(п-метокси-фенил)-2-((3S)-окси-пирролидино)-этил)- 2,2-ди(п-хлор-фенил)-пропионамид;
с N-метил-N-(2-((3S)-окси-пирролидино)-3-метил-бутил)-амином получают N-метил-N-(2-((3S)-окси-пирролидино-3-метилбутил)-2,2-бис- (п-хлор-фенил)-пропионамид;
с (1S)-1-метил-амино-1-(п-окси-фенил)-2-(((3S)-3-оксипирролидино)-этаном получают N-метил-N-((1S)-1-(-1-п-окси-фенил)-2-((3S)-3-окси-пирролидино)-этил)- 2,2-бис-(п-хлор-фенил)-пропионамид;
с (1S)-1-метил-амино-1-(п-амино-фенил)-2-((3S)-3-оксипирролидино)-этаном получают N-метил-N-((1S)-1-(п-амино-фенил)-2-((3S)-3-окси-пирролидино)-этил)- 2,2-бис-(п-хлор-фенил)-пропионамид;
с (1S)-1-метил-амино-1-(п-хлор-фенил)-2-((3S)-3-окси- пирролидино)-этаном получают N-метил-N-((1S)-1-(п-хлор-фенил)-2-((3S)-3-окси-пирролидино)- этил)-2,2-бис-(п-хлор-фенил)-пропионамид;
с (1S)-1-метил-амино-1-(2,4-ди-фтор-фенил)-2-((3S)-3-окси-пирролидино)- этаном получают N-метил-N-((1S)-1-(2,4-ди-фторфенил)-2-((3S)-3-окси-пирролидино)-этил) -2,2-бис-(п-хлор-фенил)-пропион-амид.

Пример 9.

4,3 г Гидразида бис-(п-хлорфенил)-уксусной кислоты (например, полученного из соответствующего сложного этилового эфира путем взаимодействия с гидразином) растворяют в 200 мл сильно разбавленной соляной кислоты, при перемешивании и при 0^oC прикапывают 2,0 г NaNO₂ в 40 мл воды, перемешивают 30 минут и экстрагируют образовавшийся азид дихлорметана. После высушивания над сульфатом магния и концентрирования до 50 мл таким образом полученный реагент прикапывают к раствору (1S)-1-метил-амино-1-(п-метокси-фенил)-2-((3S)-3-окси-пирролидино)-этана и 4 мл триэтиламина в 100 мл дихлорметана. Перемешивают еще 2 часа при 20^oC и после обычной обработки получают N-метил-N-((1S)-1-(п-метокси-фенил)-2-((3S)-3-окси-пирролидино)-этил)- 2,2-бис-(п-хлор-фенил)-ацетамид.

Пример 10.

Раствор 1 г N-метил-N-((1S)-1-(п-бензилокси-фенил)-2-((3S)-3-окси-пирролидино)-этил- 2,2-дифенил-ацетамид в 25 мл этилацетата гидрируют на 0,5 г 5%-ного палладия на угле при 20^oC и давлении 1 бар вплоть до прекращения поглощения водорода, отфильтровывают, выпаривают и получают N-метил-N-((1S)-1-(п-окси-фенил)-2-((3S)-3-окси-пирролидино)-этил) -2,2-ди-фенил-ацетамид.

Аналогичным образом из соответствующих о- и м-бензилоксипроизводных получают:
N-метил-N-((1S)-1-(о-окси-фенил)-2-((3S)-3-окси-пирролидино)-этил)-2,2-дифенил-ацетамид;
N-метил-N-((1S)-1-(м-окси-фенил)-2-((3S)-3-окси-пирролидино)-этил) -2,2-дифенил-ацетамид;
N-метил-N-((1S)-1-(о-окси-фенил)-2-пирролидино-этил)-2,2- дифенилацетамид;
N-метил-N-((1S)-1-(м-окси-фенил)-2-пирролидино-этил)-2,2- дифенилацетамид;
N-метил-N-((1S)-1-(о-окси-фенил)-2-пирролидино-этил)-2,2-бис- (п-хлорфенил)-ацетамид;
N-метил-N-((1S)-1-(м-окси-фенил)-2-пирролидино-этил)-2,2- бис-(п-хлор-фенил)-ацетамид;
N-метил-N-(1S)-1-(о-окси-фенил)-2-пирролидино-этил)-2,2-бис- (п-фтор-фенил)-ацетамид;
N-метил-N-((1S)-1-(м-окси-фенил)-2-пирролидино-этил)-2,2-бис- п-(фтор-фенил)-ацетамид.

Аналогичным образом из соответствующих п-бензилокси-производных получают:
N-метил-N-((1S)-1-(п-окси-фенил)-2-пирролидино-этил)-2,2-дифенилацетамид;
N-метил-N-((1S)-1-(п-окси-фенил)-2-пирролидино-этил)-2,2-бис) -п-хлорфенил)-ацетамид;
N-метил-N-((1S)-1-(п-окси-фенил)-2-пирролидино-этил)-2,2-бис- -(п-фтор-фенил)-ацетамид.

Пример 11.

3,2 г N-((1S)-1-фенил-2-((3S)-3-окси-пирролидино)-этил)-2,2- дифенил-ацетамида растворяют в 150 мл дихлорметана, при перемешивании прикапывают 1 эквивалент метилиодида, растворенный в 10 мл дихлорметана, раствор концентрируют и после обычной обработки получают N-метил-N((1S)-1-фенил-2-((3S)-3-окси-пирролидино)-этил)-2,2- дифенилацетамид, R_f = 0,60.

Аналогичным образом путем взаимодействия с метилиодидом: из N-((1S)-I)-(т-метокси-фенил)-2-((3S)-3-окси-пирролидино)-этил)-2,2- дифенилацетамида получают N-метил-N-((IS)-1-(п-метоксифенил)-2-((3S)-3-окси-пирролидино)-этил)-2,2- дифенилацетамид, R_f = 0,61;
из N-((1S)-1-фенил-2-пирролидино-этил)-2,2-дифенилацетамида получают N-метил-N-((1S)-фенил-2-пирролидино-этил)-2,2-дифенилацетамид, R_f = 0,71;
из N-((1S)-1-(п-метокси-фенил)-2-((3S)-3-окси-пирролидино)-этил)- 2,2-дифенилацетамида получают N-метил-N-((1S)-1-(п-метокси-фенил)-2-(3S)-3-окси-пирролидино)-этил)-2,2- дифенилацетамид, R_f = 0,61.

Пример 12.

Аналогично примеру 10, путем гидрирования N-метил-N((1S)-1-фенил-2((3S)-3-окси-пирролидино)-этил)-2,2-дифенил-2- бензилоксиацетамида получают N-метил-N-((1S)-1-фенил-2((3S)-3-оксипирролидино)-этил)-2,2-ди-фенил-2- окси-ацетамид.

Аналогичным образом путем гидрирования соответствующих 2,2-дифенил-2-бензилокси-ацетамидов получают:
N-метил-N-((1S)-1-(п-метокси-фенил)2-((3S)-3-окси-пирролидино)-этил)- 2,2-дифенил-2-окси-ацетамид;
N-метил-N-((1S)-1-фенил-2-пирролидино-этил)-2,2-дифенил-2-оксиацетамид;
N-метил-N-[(1S)-1-(п-метокси-фенил)-2[(3S)-3-оксипирролидино)-этил] - 2,2-дифенил-2-окси-ацетамид;
N-метил-N-(2-пирролидино-4-метил-пентил)-2,2-дифенил-2-оксиацетамид,
N-метил-N-[2-[(3S)-окси-пирролидино] -4-метил-пентил] -2,2-дифенил-2- окси-ацетамид;
N-метил-N-(2-пирролидино-3-метил-бутил)-2,2-дифенил-2-окси-ацетамид;
N-метил-N-[2-(3S)-окси-пирролидино] -3-метил-бутил] -2,2-дифенил-2-окси- ацетамид;
N-метил-N[(3S)-1-(п-окси-фенил)-2-[2(3S)-3-окси-пирролидино] -этил] - 2,2-дифенил-2-окси-ацетамид;
N-метил-N[(1S)-1-(п-хлор-фенил)-2-пирролидино-этил]-2,2-дифенил- 2-окси-ацетамид;
N-метил-N[(1S)-1-(п-метокси-фенил)-2-(3S)-3-окси-пирролидино]-этил]-2,2- дифенил-2-окси-ацетамид;
N-метил-N-[(1S)-1-(2,4-ди-метокси-фенил)-2-[(3S)-3-окси-пирролидино] - этил]-2,2-дифенил-2-окси-ацетамид;
N-метил-N[(1S)-1-(2,4-ди-метокси-фенил)-2-пирролидино-этил]-2,2- дифенил-2-окси-ацетамид.

Для подтверждения биологической активности предлагаемых согласно изобретению соединений представлены фармакологические данные по связыванию агониста каппа-опиоидного рецептора.

Данные R_f получены путем хроматографического анализа на силикагеле 60 F 254/CH₂Cl₂:CH₃OH=9:1 при 25^oC.

Этот метод описан в статье A. Barber, A pharmacological profile of the novel peripherally-selective kappa-opioidreceptor agonist, EDM 61753, Br.J. Pharmacol. 113, 1317-1327 (1994)).

Полученные фармакологические данные относятся к соединениям нижеследующшей структурной формулы и приведены в таблице.

Приведенные фармакологические данные подтверждают связывание указанных в таблице соединений агонистом каппа-опиоидного рецептора.

Показано, что соединение (код 61753) обладает периферической селективной активностью каппа-опиоидного агониста.

Нижеследующие примеры относятся к фармацевтическим композициям.

Пример A. Инъекционные ампулы
Раствор 100 г амида N-метил-N-(1-фенил-2-(3-окси-пирролидино)-этил)-дифенилуксусной кислоты и 5 г динатрийгидрофосфата в 3 л дважды перегнанной воды доводят до pH= 6,5 с помощью 2н соляной кислоты, стерильно фильтруют, заполняют им инъекционные ампулы, лиофилизируют в стерильных условиях и стерильно закрывают. Каждая инъекционная ампула содержит 5 мг биологически активного вещества.

Пример Б. Свечи.

Смесь 20 г 2-(2,2-дифенил-пропионил)-1-(1-пирролидинил-метил)-1,2,3,4- тетрагидроизохинолина со 100 г лецитина сои и 1400 г масла какао расплавляют, выливают в формы и оставляют охлаждаться. Каждая свеча содержит 20 мг биологически активного вещества.

Пример В. Раствор.

Готовят раствор из 1 г N-метил-N-[(1S)-(4-метокси-фенил)-2-[(3S)-3-окси-пирролидино-] -этил]- 2,2-дифенил-ацетамида, 9,38 г NaH₂PO₄•2H₂O, 28,48 г Na₂HPO₄•12 H₂O и 0,1 г бензалконийхлорида в 940 мл дважды перегнанной воды. Устанавливают pH= 6,8, доливают до 1 л и стерилизуют путем облучения. Этот раствор можно применять в форме глазных капель.

Пример Г. Мазь.

500 мг N-метил-N[(1S)-1-фенил-2[(3S)-3-окси-пирролидино]-этил]-2,2-дифенил- ацетамида смешивают с 99,5 г вазелина в асептических условиях.

Пример Д. Таблетки.

Смесь 1 кг N-метил-N-[(1S)-1-фенил-2-[(3S)-окси-пирролидино]-этил]-9-флуорен- карбоксамида, 4 кг лактозы, 1,2 кг картофельного крахмала, 0,2 кг талька и 0,1 кг стеарата магния обычным образом прессуют в таблетки, таким образом, чтобы каждая таблетка содержала 10 мл биологически активного веществ.

Пример Е. Драже.

Аналогично примеру Д, прессуют таблетки, которые затем обычным образом покрывают из сахарозы, картофельного крахмала, талька, траганта и красителя.

Предложены арилацетамиды формулы 1
Q-CO-C(R¹)(R²)(R³),
где Q означает R⁴CH(CH₂Z)-NA- и др., R¹ - фенил, R² - фенил, возможно замещенный галогеном, ОН, (С₁ - С₇)алкокси и др., R³ означает Н, ОН, (С₁ - С₇)алкокси, (С₁ - С₇)алкил, R⁴ - (С₁ - С₇)алкил, возможно замещенный, фенил, А-(С₁ - С₇)алкил, В - связь или СН₂, С - сконденсированная циклическая система с 3 - 5 атомами углерода, D - CH₂, CH₂O, связь, n = 1 или 2, которые получают взаимодействием соединения формулы Q - H с соединением формулы ХОС R¹R²R³, или в соединении формулы 1 остаток Q, R¹, R², R³ заменяют на другой остаток Q, R¹, R², R³ или переводят его в соответствующую соль. Указанные соединения могут быть использованы в фармацевтической композиции, обладающей анальгетическим действием, т.к. они обладают способностью антагонизировать обусловленную воспалением повышенную болезненную чувствительность. Указанную композицию получают совмещением эффективного количества соединения формулы 1 с носителем и/или вспомогательным веществом. 3 c. и 1 з.п.ф-лы, 1 табл.

1. Арилацетамиды формулы I

где Q - R⁴-CH(CH₂Z)-NA-,

R¹ - фенил;
R² - фенил, возможно замещенный галогеном, ОН, (С₁-С₇)-алкокси, или R¹ и R² вместе означают группу формулы

R³ - Н, ОН (С₁-С₇)-алкил или (С₁-С₇)-алкокси,
R⁴ - (С₁-С₇)-алкил или фенил, который, в случае необходимости, может быть одно-или двухкратно замещен фтором, хлором, бромом, иодом, ОН, (С₁-С₇)-алкокси, CF₃, NH₂,
A - (С₁-С₇)-алкил;
B - связь или CH₂;
С - сконденсированная циклическая система с 3 - 5 атомами углерода;
D - CH₂, CH₂O, связь;
n = 1 или 2. 2. Способ получения арилацетамидов формулы 1 по п.1, отличающийся тем, что соединение формулы II
Q - H
где Q имеет указанное в п.1 значение,
вводят во взаимодействие с соединением формулы III

где Х означает Cl, Br, OH, OA, NH₂, N₃, ацилокси, Ar-алкокси с 7 - 11 атомами углерода или ароилокси с 6 - 11 атомами углерода;
R¹, R², R³ имеют указанные в п.1 значения,
или в соединении формулы I по п.1 остаток Q, R¹, R² и/или R³ заменяют на другой остаток Q, R¹, R² и/или R³, или соответствующее формуле I соединение, которое вместо одного или нескольких атомов водорода содержит одну или несколько сольволизирующих групп, обрабатывают сольволизирующим средством, и/или основное соединение формулы I путем обработки кислотой превращают в одну из его солей. 3. Фармацевтическая композиция, обладающая анальгетическим действием, содержащая активное соединение и по меньшей мере один носитель и/или вспомогательное вещество, отличающаяся тем, что в качестве активного соединения она содержит эффективное количество по меньшей мере одного соединения, охарактеризованного в п.1, и/или одной из его физиологически совместимой соли. 4. Способ получения фармацевтической композиции, обладающей анальгетическим действием, совмещением активного соединения с по меньшей мере одним носителем и/или вспомогательным веществом и формированием дозированной формы, отличающийся тем, что в качестве активного соединения используют эффективное количество по меньшей мере одного соединения, охарактеризованного в п.1, и/или одной из его физиологически совместимой соли.