СРЕДСТВО ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ КИШЕЧНИКА Российский патент 2002 года по МПК A61K31/4015 A61P1/04 

Изобретение относится к фармацевтическим препаратам, которые используются для лечения воспалительных заболеваний кишечника и содержат, по меньшей мере, одно соединение формулы

где R¹ обозначает Аr, циклоалкил с 3-7 С-атомами или циклоалкил-алкил с 4-8 С-атомами,
R² обозначает Аr;
R¹ и R² вместе также

R³ - Н, ОН, ОА или А,
R⁴ обозначает А или фенил, который в случае необходимости однократно или двукратно может быть замещен через Hal, ОН, ОА, СF₃, NO₂, NH₂, NHCOA, NHSO₂A или NA₂, NHA,
R⁵ обозначает ОН, СН₂ОН,
R⁶ и R⁷ независимо друг от друга означают Н, Hal, ОН, ОА, СF₃, NH₂, NHA, NА₂, NHCOA, NНСОNН₂, NO₂ или метилендиокси,
А обозначает алкил с 1-7 С-атомами,
Аr обозначает моно- или бициклический ароматический остаток, который в случае необходимости может содержать N-, О- или S-атом и может быть замещен однократно, двукратно или трехкратно на A, Hal, ОН, ОА, СF₃, NН₂, NНА, NA₂, NНСОА, и/или NHCONH₂,
D обозначает СН₂, О, S, NH, NA, -СН₂-СН₂-, -СН=СН-, -СН=NН-, -СН₂NА- или связь и
Hal обозначает F, Сl, Вr или I,
и/или одну из их физиологически переносимых солей, и/или одно из их гликозилированных производных, а также, по меньшей мере, один физиологически совместимый носитель или вспомогательное вещество.

Соединения с аналогичной структурной формулой и с подходящими способами для их получения описаны в неакцептованной заявке ФРГ 4034785.

Воспалительные заболевания кишечника часто приводят к болям толстой кишки, к расстройствам пищеварения и в самом плохом случае к непроходимости кишечника. Последняя связана с коликообразными болями вследствие сильного раздражения при сокращении, при задержке стула и газов, при рвоте и при возрастающей продолжительности состояния дегидратации, при защитном напряжении мышц стенки живота и, наконец, при шоке.

Функциональные заболевания кишечника объясняются самыми различными причинами; в частности, отклонением от нормы сократительной способности гладкой мускулатуры кишечника и желудочно-кишечной моторной активности. Чрезмерная сократительная активность и измененная координация моторной активности может вызывать боли в результате активации механорецептора и в результате отклонений от нормы при проходе через кишечник, которые приводят к растяжениям кишечника. До сих пор эти причины предполагали также для объяснения болей в груди, происхождение которых не связано с сердцем, а также для объяснения болей синдрома раздражения кишечника или не связанной с язвой дисперсии. Между тем эта зависимость поддерживалась дальше 24-часовыми регистрациями моторной функции пищевода и гастродуоденальной функции пациентов, которые не страдали от болей в груди, связанных с сердцем, и от диспепсии, связанной с язвой (Katr, P. O. et. al. Ann. Intern. Med. (1987), 106, 593-7). Моторные отклонения от нормы у нормальных контрольных пациентов могут появляться без симптомов, но могут также исчезать, вследствие чего они могут показывать корреляцию симптомов пациента по времени (Pefer, Z. et. al. Гастроэнтерология (1992) 102: А447 (абстракт.).

Лечение моторных отклонений от нормы самыми различными терапевтически эффективными средствами, как например, средствами, которые ускоряют движения желудочно-кишечного тракта, антихолинэргическими средствами или антагонистами каналов кальция и холецистокинина, является в большинстве случаев эффективным в коррекции моторных отклонений от нормы; однако они не всегда улучшают симптомы пациентов.

Поэтому задачей изобретения была разработка фармацевтически эффективных соединений, которые с успехом применяют при лечении воспалительных заболеваний кишечника, которые одновременно облегчают связанные с этим заболеванием боли, в случае обострения, угрожающего благодаря воспалительному заболеванию или вызванного непроходимостью кишечника, нормализуют моторику кишечника и снова функционируют, не вызывая ощутимых побочных действий. Одновременно задача изобретения заключалась в разработке фармацевтически эффективных соединений, которые не оказывают никаких воздействий на нормальную перистальтику кишечника, однако способствуют излучению воспалительного заболевания кишечника.

Было найдено, что соединения формулы 1

где R¹ обозначает Аr, циклоалкил с 3-7 С-атомами или циклоалкилалкил с 4-8 С-атомами,
R² обозначает Аr,
R¹ и R² обозначают вместе также

R³ обозначает Н, ОН, ОА или А,
R⁴ обозначает А или фенил, который в случае необходимости однократно или двукратно может быть замещен на Hal, ОН, ОА, СF₃, NО₂, NН₂, NHA, NHCOA, NHSО₂A или NА₂,
R⁵ обозначает ОН, СН₂ОН,
R⁶ и R⁷ соответственно обозначают независимо друг от друга Н, Hal, ОН, ОА, СF₃, NН₂, NНА, NА₂, NHCOA, NНСОNН₂, NО₂ или метилендиокси,
А обозначает алкил с 1-7 С-атомами,
Ar обозначает моно- или бициклический ароматический остаток, который в случае необходимости может содержать N-, О- или S-атом и может быть замещен однократно, двукратно или трехкратно через A, Hal, ОН, ОА, СF₃, NH₂, NНА, NА₂, NНСОА, и/или NHCONH₂,
D обозначает СН₂, О, S, NH, NA, -СН₂-СН₂-, -СН=СН-, -СН₂NH-, -CH₂-NA- или связь и
Hal обозначает F, Cl, Вr или I,
и/или их физиологически не вызывающие опасений соли, но особенно соединения формулы 1, где Аr обозначает фенил, R³ обозначает Н, и А обозначает метил,
представляют фармацевтически эффективные соединения, которые применяют в качестве лекарственных средств для лечения специальным способом воспалительных заболеваний кишечника.

Было найдено, что особенно эффективными соединениями для лечения соответствующих заболеваний являются такие, где R⁵ представляет ОН-группу и R¹ и R² обозначают соответственно Ar. Особенно эффективным является в этом отношении соединение формулы 1, в которой R¹, R² и R⁴ обозначает фенил, А обозначает метил и R⁵ обозначает ОН.

Таким образом, предметом изобретения, наряду с применением соединений формулы 1 в качестве лекарственных средств для лечения воспалительных заболеваний кишечника, являются также препараты, которые содержат соединения формулы 1 в качестве составной части фармацевтических препаратов и применяются поэтому для эффективного лечения воспалительных заболеваний кишечника и связанных с этим симптомов болезни, а также для лечения сильных болей, особенно болевой сверхчувствительности.

Предметом изобретения является также применение соединений формулы 1 в качестве лекарственных средств для лечения болей и болевой сверхчувствительности, появляющихся при болезнях спины, при ожоговых повреждениях, при солнечных ожогах и при ревматических заболеваниях, а также во время появляющихся при этом воспалительных реакций. Предметом изобретения является также применение этих лекарственных средств для лечения послеоперационных болей, реакций болевой сверхчувствительности, а также появляющегося часто после брюшных операций илеуса. Другим предметом изобретения является применение соответствующих соединений в рецептурах лекарственных средств для лечения нейродермита.

Как уже указано выше, соединения с подобной структурной формулой и их получение известны из неакцептованной заявки ФРГ 4034785. Их терапевтическое действие, напротив, является новым.

Соединения формулы 1 и их физиологически переносимые соли проявляют особенно хорошие обезболивающие свойства. В этой связи они антагонизируют в частности обусловленные воспалением повышенные болевые чувствительности, однако являются также эффективными в борьбе с настоящим воспалением, так что они имеют широкий спектр действия.

Опыты показали, что соединения по изобретению действуют в "Writhing Test" на мышах или крысах (ср. Метод Siegmunde et al, Proc, Soc. Exp. Biol. 95, (1957), 729-731). Обезболивающее действие как таковое можно затем доказать в "Tail-Flick-Test" на мышах или крысах (см. Amour and Smith, J. Pharmacol. Exp. Ther 72, (1941), 74-79), еще в "Hot plate test" (Schmauss и Yaksh, J. Pharmacol. Exp. Ther 228, (1984), 1-12 и цитированная там литература). Особенно сильную активность можно наблюдать на крысах в модели повышенной болевой чувствительности, индуцированной каррагеном (ср. Bartoszyk и Wild, Neuroscience Letters 101 (1989), 95). При этом соединения не проявляют или проявляют лишь небольшую склонность к физической зависимости.

Кроме того, в результате соответствующих опытов, проведенных известными методами, были доказаны ярко выраженные противовоспалительные, мочегонные, противосудорожные, нейрозащитные действия. Соединения показывают высокое сродство относительно связывания с проконвертин-рецепторами.

Соединения формулы 1 в противоположность другим соединениям с подобным спектром действия особенно пригодны для применения в фармацевтических препаратах для лечения воспалительных заболеваний кишечника, так как они наряду с обезболивающим и противовоспалительным действием могут нормализовать вызванные заболеванием нарушения моторики кишечника. В частности, они могут восстанавливать моторику кишечника, когда в результате воспалительного заболевания кишечника возникает угроза закрытия просвета кишки или это уже наступило. Это действие можно использовать также для лечения послеоперационной кишечной непроходимости и связанных с этим болей.

Эти соединения на основании вышеописанной фармакологической эффективности оказались особенно пригодными для лечения ожогов, а именно, ожогов под воздействием жара или пламени, и сильных солнечных ожогов. В частности, при этих показаниях назначением подходящих фармацевтических препаратов, которые содержат активные вещества по изобретению, можно оказывать влияние не только на боли и реакции болевой сверхчувствительности, но также на воспалительные процессы. Можно также предотвращать или лечить появляющуюся при самых тяжелых ожогах рефлекторную кишечную непроходимость.

В этой связи были обнаружены симптомы, которые указывают на выгодное действие при лечении солнечных аллергий, тем более что под влиянием соединений формулы 1 аллергические кожные реакции быстро проходят и связанный с этим зуд быстро уменьшается. Соответствующие положительные результаты был получены также при лечении нейродермита. В частности, при этом заболевании под воздействием вышеназванных активных веществ уменьшается также зуд кожи и оказывается благоприятное влияние на появляющиеся в результате заболевания воспалительные реакции.

Далее, соединения формулы 1 оказались эффективными при лечении ревматических заболеваний и болей в спине. Особенно предпочтительным в этой связи является то, что эти активные вещества эффективны как против связанных с этим болей, так и оказывают положительное влияние на появляющиеся при ревматических заболеваниях воспалительные процессы, причем они способствуют улучшению общего самочувствия пациента. При этом преимущественно оказывалось, что не было отрицательного влияния на нормальную моторику желудочно-кишечного тракта.

Во всех описанных здесь областях показаний особенно эффективным оказалось, в частности, применение гидрохлорида N-метил-N-[(1S-)-1-фенил-2-((3S)-3-оксипирролидин-1-ил)-этил-2,2-дифенил-ацетамида в качестве лекарственного средства в самых различных формах изготовления.

Кроме того, у соединений по изобретению особенно выгодным оказалось то, что они на основании своей структуры, по-видимому, не могут переходить гемато-энцефалический барьер и поэтому не имеют потенциала зависимости. До сих пор не было получено также никаких данных, которые каким-нибудь образом ограничивали бы применение этих соединений.

Поэтому соединения общей формулы 1 и их физиологически переносимые соли можно применять для получения фармацевтических препаратов, причем их переводят в подходящую форму вместе, по меньшей мере, с одним веществом-носителем или вспомогательным веществом и, если желательно, с одним или несколькими активными веществами. Полученные таким образом препараты можно применять в качестве лекарственных средств в медицине или ветеринарии. В качестве веществ-носителей применяют органические или неорганические вещества, которые пригодны для кишечного (например, орального или ректального) или парентерального назначения и которые не вступают в реакции с новыми соединениями, например, вода, растительные масла, бензиловые спирты, полиэтиленгликоли, глицеринтриацетат и другие глицериды жирной кислоты, желатин, соевый лецитин, углеводы, как лактоза или крахмал, стеарат магния, тальк или целлюлоза.

Для орального применения служат, в частности, таблетки, драже, капсулы, сиропы, соки или капли. Особый интерес представляют таблетки с лаковым покрытием и капсулы с устойчивыми к действию желудочного сока покрытиями или оболочками. Для ректального применения служат свечи, для парентерального применения растворы, преимущественно маслянистые или водные растворы, затем суспензии, эмульсии или имплантаты.

Заявленные по изобретению активные вещества можно также подвергать лиофилизации и образованные лиофилизаты применять, например, для получения препаратов для инъекций.

Указанные препараты могут быть стерилизованы и/или могут содержать вспомогательные вещества, как консерванты, стабилизаторы и/или вещества с высокой поверхностной активностью, эмульгаторы, соли для воздействия на осмотическое давление, буферные вещества, красящие и/или ароматические вещества. Если требуется, они могут содержать также одно или несколько других активных веществ, например, один или несколько витаминов, мочегонные средства, противовоспалительные средства. Соединения по изобретению формулы 1, как правило по аналогии с другими препаратами, имеющимися в продаже для заявленных показаний, назначают преимущественно в дозировках между приблизительно 1 мг и 50 мг, в частности между 5 и 30 мг на единицу дозировки. Ежедневная дозировка составляет преимущественно приблизительно между 0,02 и 20 мг/кг, особенно между 0,2 и 0,4 мг/кг веса тела.

Однако специальная доза для каждого отдельного пациента зависит от самых различных факторов, например, от эффективности примененного специального соединения, от возраста, веса тала, от общего состояния здоровья, от пола, от питания, от времени и способа назначения лекарства, от скорости выделения, от комбинации лекарственных веществ и от тяжести соответствующего заболевания, для которого необходима терапия. Предпочитают оральное применение.

Ниже приводят примеры, которые служат для наглядности изобретения, однако изобретение не ограничено указанными примерами.

Температуры указаны ниже в ^oС.

Пример 1
N-метил-N-[(1S)-1-фенил-2-((3S)-3-оксипирролидин-1-ил)-этил] -2,2-дифенилацетамид, гидрохлорид
В аппаратуру объемом 500 мл помещают 22 г (2S)-2-N-карбоксиэтил-2-фенилглицин-N, N-[(3S)-3-гидрокситетраметиламида] и растворяют в 150 мл тетрагидрофурана. При перемешивании прикапывают при 10-20^oС в течение одного часа раствор, состоящий из 150 мл тетрагидрофурана и 24,1 г дифенилацетилхлорида, причем в начале образуется осадок, который однако в ходе реакции снова растворяется. К концу реакции снова образуется осадок. Перемешивают еще 12 часов при комнатной температуре. Затем охлаждают приблизительно до 5^oС и отсасывают осажденный продукт. Отделенный продукт промывают приблизительно 100 мл тетрагидрофурана и сушат. Таким образом получают 39 г сырого продукта. Последний перекристаллизовывают приблизительно из 250 мл этанола и 1 г активированного угля.

Выход: 33 г (73,2% от теории).

Фармацевтическая активность веществ по изобретению при лечении воспалительных заболеваний кишечника была исследована по методу, описанному в Europeran J. of Pharmacology 271 (1994) 245-251.

Было исследовано действие воздействующих на периферии проконвертин-агонистов на активность обслуживающих толстый кишечник нервов, как здорового, так и воспаленного толстого кишечника. С этой целью всего от 14 чувствительных нервных волокон, у которых речь шла о 8 С-волокнах (медленно проводящих) и 6-А-волокнах (быстро проводящих), регистрировали ответы на циклические изменения давления.

Воспаления в области толстого кишечника были вызваны применением тринитробензолсульфокислоты. Измерения проводили через 4 дня после применения этого вещества.

Действие N-метил-N-[(1S)-1-фенил-2-((3S)-3-гидроксипирролидин-1-ил)-этил] -2,2-дифенилацетамид-гидрохлорида на разрядки нервов сравнивали, например, со стандартным сравнительным веществом 1С1 204 488. N-метил-N-[(1S)-1-фенил-2-((3S)-гидроксипирролидин-1-ил)-этил] -2,2-дифенилацетамид-гидрохлорид тормозил в зависимости от дозы ответ нервов на циклические повышения давления. В невоспаленном толстом кишечнике ответ после приема всего 32 мг/кг тормозил на 75,5%. В воспаленном кишечнике эта доза тормозила действие даже на 99,8%. ЕД₅₀-величины N-метил-N-[(1S)-1-фенил-2-((3S)-3-гидроксипирролидин-1-ил)-этил] -2,2-дифенилацетамид-гидрохлорида составляли 13±4 мг/кг в невоспаленном толстом кишечнике. Напротив, вещество для сравнения даже после применения 32 мг/кг не показало никакой активности.

Тормозящее действие N-метил-N-[(1S)-1-фенил-2-((3S)-3-гидроксипирролидин-1-ил)-этил] -2,2-дифенилацетамид-гидрохлорида вызывается поэтому, очевидно, активированием проконвертин/опиат-рецепторов на чувствительных концах нервов, в то время как 1С1 204 488 не оказывает никакого действия на эти рецепторы.

Нижеследующие примеры относятся к фармацевтическим препаратам:
Пример 2: стеклянные пузырьки.

Раствор 100 г активного вещества формулы 1 и 5 г динатрийгидрофосфата стерильно фильтруют в 3 л двукратно дистиллированной воды с рН 6,5, установленной при помощи 2 н. соляной кислоты, разливают в пузырьки для инъекций, подвергают лиофилизации при стерильных условиях и стерильно закупоривают. Каждый пузырек для инъекций содержит 5 мг активного вещества.

Пример 3: свечи.

Расплавляют смесь 20 г активного вещества формулы с 100 г соевого лецитина и 1400 г масла какао, разливают в формы и охлаждают. Каждая свеча содержит 20 мг активного вещества.

Пример 4: раствор.

Приготавливают раствор из 1 г активного вещества формулы 1, 9,38 г NаН₂РO₄•2Н₂О, 28,48 г Nа₂НРO₄•12H₂O и 0,1 г бензальконхлорида в 940 мл двукратно дистиллированной воды. Устанавливают величину рН 6,8, наполняют до 1 л и стерилизуют облучением.

Пример 5: мазь.

Смешивают 500 мг активного вещества формулы 1 с 99,5 г вазелина при асептических условиях.

Пример 6: таблетки
Смесь 1 кг активного вещества формулы 1, 4 кг лактозы, 1,2 кг картофельного крахмала, 0,2 кг талька и 0,1 кг стеарата магния формуют обычным образом в таблетки, так чтобы каждая таблетка содержала 10 мг активного вещества.

Пример 7: драже.

По аналогии с примером Е формуют таблетки, на которые затем наносят обычным способом покрытые из сахарозы, картофельного крахмала, талька, траганта и красителя.

Пример 8: капсулы.

2 кг активного вещества формулы 1 вводят обычным способом в капсулы из твердой желатины, так что каждая капсула содержит 20 мг активного вещества.

Пример 9: ампулы.

Раствор 1 кг активного вещества формулы 1 стерильно фильтруют в 60 л двукратно дистиллированной воды, разливают в ампулы, подвергают лиофилизации в стерильных условиях и стерильно закупоривают. Каждая ампула содержит 10 мг активного вещества.

Изобретение относится к медицине, конкретно к фармакологии. Предложено: применение каппа-агониста опиатных рецепторов N-метил-N[(1S)-1-фенил-2-((3S)-3-оксипирролидин-1-ил)-этил]-2,2-дифенил-ацетамид гидрохлорида для лечения воспалительных заболеваний кишечника. Соединение не только лечит боль и снимает дискомфорт, связанные с нарушенной моторикой кишечника, но и оказывает непосредственно противовоспалительное действие. Изобретение расширяет арсенал средств указанного назначения.

Применение N-метил-N[(1S-)-1-фенил-2-((3S)-3-оксипирролидин-1-ил)-этил] -2,2-дифенил-ацетамид гидрохлорида в качестве средства для лечения воспалительных заболеваний кишечника.