Способ получения сложных эфиров замещенного фенилэтиламина или его соли Советский патент 1982 года по МПК C07C103/85 C07C102/00 

397 дающих местными противовоспалительными свойствами. Поставленная цель достигается способом получения соединения форму лы I или его соли, основанном на известном способе конденсации 1J. Способ получения соединения форму лы 1 или его соли заключается в том, что карбонилпроизводное формулы rfCOQA. CO-CttO IV где R, R, R, А, Z имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с амином формулы f HjN-C-CH -NHQ, V К где R , R и Q имеют указанные значения, в присутствии боргидрида щелочного металла или цианоборгидрида в инертном растворителе при температуре (-20) - (+) с последующим выделением продуктов в свободном виде или в виде соли. Процесс желательно вести в присут ствии цианоборгидрида в среде уксусной кислоты в качестве растворителя. Наиболее предпочтительны из сложных эфиро% формулы IJ ,бис (пивалоилокси)фенил -2-t2-(2-фенилацетамидо)зтиламинр -этаногц , t.-бис{пивалоилокси)фенилЗ-2-11,1-димётил-2.- (2-фенилацетамидо)этиламинрЗ -этанол; 1 ,(пивaлoилoкcи)фeнилЗ-2-L1 ,1-диметил-2-(2-феноксиацет амидо) этиламино -этаноя; пивалоилокси)фенилЗ-2-С2-феноксиацеТ амидо)этиламиноД-этанол;, 1-СЗ,-бис (изовалёрилокси)фенил -2- 2-(2-фенигг ацетамидо)зтиламиноЗ-этанол; -бис(3,3-димётилбутирилокси)фенил -2 2-{2-фенилацетамидо)этиламиноЗ-этаНОЛ и фармацевтически допустимые соли присоединения их с кислотой. Изобретение иллюстрируется примерами, в которых, если не огово(эено иначе, все процедуры проводят при комнатной температуре (в диапазоне 18-2бс и при атмосферном давлении,1 все выпаривания осуществляют с помощью роторного испарителя при пониженном давлений. Пример 1. Раствор 3, t -бис-{пивалоилокси)фенилглиоксаля (0,68 г, 0,002 моль) и N-(2-aминo-2-метилпропил)-2-фенилацетамида (0,1 г, 0,002 моль) в метаноле (15 мл перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь перемешивают и охлаждают до -1СРс и по частям добавляют борогидрид натрия (0,23 г, 0,003 моль). Затем смесь еще перемешивают при -10 С в течение Ц5 мин после окончания добавления. Затем добавляют рассол (100 мл) и смесь экстрагируют при комнатной температуре эфиром ( мл).После промывки рассолом () и сушки (N9504) эфирные эк стракты выпаривают, получив 1-t3, -бис.(пивалоилокси) фенил } -2- 1 ,1 -диметил-2(2-фенилацетамидо этиламино -этанол в виде масла С О,б г). F cTвор этого масла в этаноле (15 мл) гйдрогенизуют бромистым бензилом (TtB микролитров, 0,0012 моль.) в присутствии 10/0 палладированного углерода (0,3 г) при атмосферном давлении и при комнатной температуру в течение 2 ч. Катализатор затем отделяют фильтрованием, промывают этаНОЛОМ (5 мл) и фильтрат и промывки выпаривают. Растирание остатка с, эфиром (300 мл) при дает Т-ГЗ,-бис(пивалоилокси)фенилЗ -2- ,1-диметил-2- (2-фенилацетамидо)этиламино) -этанолбромгидрат с выходом B%. Аналитически чистый образец получают кристаллизацией бромгидрата из воды, он имеет точку плавления 13 -13бС. Исходное фенилглиоксальное производное получают следующим образом.. Раствор 2-бром-3 t-бис(пивалоил окси) ацетофенона (2 г) в диметилсульфоксиде (10 мл) оставляют стоять на 18 ч при комнатной температуре, затем его выливают в ледяную воду и экстрагируют эфиром ( мл). Эфирный раствор промывают водой (50 мл) и рассолом (50 мл),высушивают (MgS04) и выпаривают, получив З -бис (пивалоилокси)фенилглиоксаль в виде масла (1,8 г). Исходный К-(2-амино-2-метилпропил)-2-фенилацетамид получают следующим путем. Раствор 1,1-диметилэтилендиамина (8,8 г) в эфире (250 мл) добавляют в течение 2 ч к перемешиваемому раствору хлористого фенилацетила (15. г) 5 в простом эфире 250 мл). Затем сме перемешивают при комнатной температ ре в течение 2 ч. Твердое вещество отделяют фильтрованием и растворяют в теплой воде (150 мл). Полученный раствор отфильтровывают. Фильтрат подщелачивают добавлением избытка насыщенного водного раствора карбон та натрия (50 мл), а затем экстрагируют хлороформом (3x250 мл). Зкстракты высушивают (MgSO).выпариваю получая масло, которое кристаллизуе ся при добавлении 1:1 объем/объем смеси эфира и бензина (бО-80 С), да вая N-(2-aминo-2-мeтилпpoпил)-2-фeнилацетамид (13,1 г), точка плавле ния ( после перекристаллизаци из водного этанолаJ. .2-Бррм-3, t- бис-(пивалоилокси) ацетофенон получают следующим образо Суспензию 3,- диоксиацетофенона (13,1 г, 0,08 моль) в хлороформе (320 мл) охлаждают в ледяной бане до 0-5РС, Раствор хлористого пивалоила (19,2 мл, 0,16 моль) в хлороформе С80 мл) и раствор триэтиламина мл) и раствор триэтиламина (22,2 мл, 0,16 моль) в хлороформе (80 мл) одновременно добавляют по каплям к перемешиваемой суспензии 6 течение 10 мин. Реакционную смесь перемешивают при 0-5 С в течение еще 1 ч, а затем выливают смесь 2N соля ной кислоты (100 мл )и льда (200 г) Смесь экстрагируют хлороформом ( мл),-а экстракты последовательно промывают водой (100 мл), 10% вес/объем раствором карбоната натрия (100 мл), водой (1000 мл) и рассолом (100 мл). После сушки (MgSQq.) смешанные экстракты выпаривают, получают неочищенный 3,бис (пивалоилокси)ацетофенон в виде масла (23,1 г), которое используют без последующей очистки. Раствор брома (3,15 мл, 0,0б1 мол и хлороформе (50 мл) добавляют по каплям при комнатной температуре к перемешиваемому раствору 3 , -бис (пивалоилокси)-ацетофенону (19,5 г, 0,061 моль) и трет.бутилацетата (8,2 мл, .0,06 моль) в хлороформе (150 мл), содержащему каталитическое количество безводного хлористого алю миния (0,2 г). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение. ч после того,-как заканчивают добавление, затем добавляют хроматографический силикагель 35 , (75 г) и смесь выпаривают под ваку умом. Остаточное твердое вещество добавляют.к верхней части колонки сухого хроматографического силикагеля С1 кг предварительно деактивированного добавлением 10 вес/вес воды, а затем уравновешенного 10% объем/вес объем/объем раствора этилацетата в толуоле)|. Колонку про- . являют элюированием si объем/объем раствора (1,1 л) этилацетата в толуоле. Затем колонку элюируют этилацетатом(, мл) и собранные фракции обрабатывают тонкослойной хроматографией (на кварцевых пластинках, прояв ленных в 50% объем/объем смеси этилацетата и толуола), Последние фракции смешивают и выпаривают чтобы получить 2-бром-З, + бис(пивалоилокси)ацетофенон в виде масла (1,2г), которое быстро закристаллизовывается. дав твердое вещество, точка плaвлe ния 64-66С. ; Пример 2. Способом, аналогичным тому, который описан в примере Д™ получения -бис(пивалоил окси)фенил -2 -2(2 фeнилaцeтaмидo этиламиноЗ--этанола получают из З-пивалоилоксиметил-спивэлоилоксифенилглиоксаля и из 11.-(2-аминоэтил -фенилацетамида 1-| 2-пивалоилоксифенил- -пивалоилоксифенил tj -212(2 фенилацетамидо)-этиламино -этанол в виде соли метансульфокислоты, точка плавления 105-107°С. Пример 3. Раствор 3 -ацетоксиметил- -ацетоксифенилглиоксальгидрата (1,45 г) и N-(2-амино-2-метилпропил)-2-фенилацетамида (1,0 г) в ацетонитрИле ( 50 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. К интенсивно перемешиваемой смеси добавляют уксусную кислоту (2 мл), а затем цианоборогидрид натрия (О,). Перемешивание продолжат ют при комнатной температуре в течение 1б ч. Затем смесь выпаривают. Полутвердый осадок разделяют между этилацетатом С100 мл) и 10 объем/ объем водной уксусной кислотой ( 100 мл). Органическую фазу отделяют вы.сушивают (MgSQ), отфильтровывают и выпаривают. Оставшееся масло счищают на колонке хроматографического силикагеля (150 г) , используя 10% объем/объем этанол/хлороформ в качестве элюента. Соответствующие фракции из колонки jf определенные тонкослойной хроматографией S i объем/объем этанол/хлоро(|)орм)смешив ют и выпаривают, получив 1 -3 ацет;оксиметил- -ацетоксифенил -2- 1,1диметил-2-( 2-фенилацетамидо) этил амино этанол в виде масла ,(0,9 г Зб ВЫХОД) и чистое, согласно результатам тонкослойной хроматографи ( или 20% объем/объем этанол/хлороформ ). Исходный замещенный фенилглиоксаль получают следующим образом. З-Хлорфенил- -оксиацетофенон 1 { 108 г Рдобавляют к смеси безводног .ацетата натрия 5i г), ледяной уксусной кислоты (500 мл и уксусного ангидрида (250 4п}. Смесь нагревают при 95°С в течение t ч, затем концентрируют перегонкой при пониженно давлении. Клейкий осадок растворяют в воде (500 мл) и водный раствор эк трагируют хлороформом ( мл). Смешанные экстракты высушивают (MgSO), отфильтровывают и выпаривают, получая желтое масло. Его под вы.соким вакуумом, получа 3-ацетоксиметил-4-ацетоксиацето- , фенон в виде бесцветной вязкой жид кости (l08 г), имеющий точку кипения (0,3 мм PT.CT.J, которая кристаллизуется при охлаждении, давая твердое вещество, точка плавЬен ия ,. Раствор брома (7,1 г) EI хлороформ (20 мл) добавляют по каплям к перемешиваемому раствору З-ацетоксиметил -ацетоксиацетофенона (11,0 г) в хло роформе (150 мл) ри комнатной температуре. После окончания добавле. ния раствор промывают водой ( 2.Х150 м и рассолом (100 мл). Органическую, фазу высушивают (МдЗОд), отфильтро вывают и выпаривают, получив З-ацетрксиметил- -ацетокси-2-бромацетофенон (10,0 г), который оказывается достаточно чистым согласно результатам ИК-спектроскопии и тонкослойной хроматографии ( 1:1 объем/объем EtOAc/бензин, бО-бО С) для использования без последующей очистки или определения примесей. Раствор З-ацет оксиметил- -ацетокси-2-бромацетофенона (10,0 г| в диметилсульфоксиде (150 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение jS ц. Затем раствор выпивают в ледяную воду (500 мл) и экстрагируют этилацетатом ( мл). Органические слои смешивают, высушивают (, отфильтровывают. Растворитель уда5выпариванием получив 3 ацетляютоксиметил- |-ацетоксифенилглиоксальгидрат в виде желтого масла {6,5 г 811). Глиоксальное производное имеет удовлетворительный ИК-спектр и является чистым согласно результатам тонкослойной хроматографии (SiО,: : EtOAc),поэтому его используют без подробной характеристики или очистки. Пример -5. Используя способ, аналогичный тому, который описан в примере 3, получают следующие сложные эфиры с двумя функциональными группами, с выходами 50-70, в виде масел, чистые согласно результатам тонкослойной хроматографии ( 10 или 20 объем/объем этанол/хлороформ): 1 - (З изовалерилоксиметил-4-из6валерилоксифенил;-2- 1 ,1-диметил-2-.( 2-фенилацетамидо; этиламиноЗ-этанол; 1(3-валерилоксимеяил-4-валерилоксифенил),1-диметил-2-(.2-фенилацетами до) этиламиноЗ-этанол. Исходные замещенные фенилглиоксали получают способом, аналогичным тому, который описан для получения, фенилглиоксального производного в примере 3, исходя из соответствующего 2-бромацетофенона. Их получают в виде их гидратов являющихся маслами достаточной чистоты, что подтверждается результатами тонкослойной хроматографии (Et ОАО : SiOj) и ИК-спектроскопии. Их можно использовать в указаннь1Х способах без очистки и полного определения. Нужные 2-бромацетофеноны получают следующим образом. 3-Валерилоксиметил-А-валерилокси- 2-бромацетофенон (для примера ). Гидрид натрия (2,0 г) добавляют по частям к перемешиваемой валериановой кислоте (15П мл) в течение 15 мин. Затем добавляют 3-ацетоксиметил- -ацетокси-ацетофенон (0 г, смесь нагревают до и поддерживают при этой температуре при перемешивании в течение 15 ч. Затем смесь концентрируют перегонкой при пониженном давлении, поддерживая в то же время температуру . Клейкий осадок охлаждают и растворяют в прос- том эфире (500 мл). Этот раствор промывают 10 объем/объем раствором карбоната натрия ( мл), водой ( мл) и насыщенным рассолом (250 мл). Органическую фазу высушивают (MgSO) отфильтровывают и выпаривают, получая коричневое масло. Его отгоняют под высоким вакуумом, получая 3 валерилоксиметил-4-валерилокси ацетТэфенон в виде бесцветной вязкой жидкости (16,0 г 30). Раствор брома ( k ,.2 г) в хлороформ (20 мл) добавляют по каплям к охлах денному перемешиваемому раствору . 3 валерилоксиметил-+-валерилоксиацетофенона( 8,5 г) в хлороформе (100 мл). Во время доб авления темпе ратуру поддерживают посредство добавления небольших кусочков твердо углекислоты. Затем раствор промывают 10 вес/объем раствором карбоната натрия (3f100 мл), водой ( мл ) и насыщенным рассолом (100 мл). Орга ническую фазу высушивают (МдЗОд), от фильтровывают, выпаривают, получая 3-валерилоксиметил-А--валерилокси-2бромацетофенон (6 г, 57), который оказывается достаточно чистым соглас но результатам ИК-спектроскопии и тонкослойной хроматографии (SiOi: :50 объем/объем Et ОАс/бензил, 60SO C, чтобы его можно было использовать без последующей очистки или, определения примесей. З-И.зовалерилоксиметил- -изовалерилокси-2-бромацетофенон (для примера 15). Это соединение получают, используя способ, аналогичный описанному, но используя изовалериановую кислоту вместо валериановой кислоты на первой стадии.2-Бромацетофеноновое производное выделяют в виде масла, .имеющего удовлетворительный ИК-спект и чистое согласно результатам тонкослойной хроматографии (SiOa: 50ч; объем/объем Е10Ас/бензил, 60-8Q°c). Промежуточное вещество, 3-изовалерилоксиметил- изовалерилоксиацетофенон. таюхе выделяют в виде жидг кости. Пример 6. Способом, аналогичным тому, который описан в примере 3 для получения 1-1 5 ацетоксиметил-1-ацетоксифенилЗ- 2- 1 ,1 -димётил-2-(2-фенилацетамидо)этиламино этанола, здесь исходя из 3-ацетоксиметил- -ацетдксифенилглиоксаля и из Н-(2-аиино-2-метилпропил)-2-феноксиацетамида получают 1- 3-ацетоксимё тил t-ацетоксифенил - ,1 -диметил-2-( 2-феноксиацетамидо) этиламино }-этанол в виде масла, с выходом 2%, которое является чистым соглас95 но результатамтонкос.пойной хромате-, графии ( 10 или 20% объем/об-ьем этанол/хлороформ). Пример 7. Смесь М-(2-амино-2-метилпропил)-2-феноксис|Цетамида (5,5бг) и уксусной кислоты (10 мл добавляют к перемешиваемому раствору 3 , -бис(пивалоилркси)-фенилглиоксальгидрата (10,4 г в ацетонитри-jie (100 мл). По прошествии 30 мин к перемешиваемому раствору добавляют цианоборгидрид натрия при комнатной температуре (3,15 г). По прошествии 6ч дальнейшего перемешивания добавляют воду (500 мл) и смесь экстрагируют &тилацетптом (3t1$0 мл). Скомбинированные экстракТЫ промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия, осушают (HgSQ) и упаривают. Остаточное масло суспендируют в сухом эфире С 200 мл) и суспензию обрабатывают, .эфирным бро- мистым водородом до появления кислоты. Добавляют этанол (10 мл), после чего медленно начинается кристаллизация. Твердое вещество ( собирают фильтрованием и перекристаллизовывают растворением в теплом этаноле (30 мл) с последующим добзвлёнием сухого эфира 250 мл и охлаж- , дением до 0-5°С в течение 2 ч с получением 1 , (пи8алоилокси) фенилЗ-2-Ll,1-диметил-2-С2-феноксиацетамидо)-этиламиноЗ этанол-гидробромида (10,1 г), т.пл. 15f-157C (материал с т.пл. 17б-178 С получают после двух последующих перекристаллизации из этанола/эфира). N-(2-амино-2-метилпропил)-2-фенокси.ацетамид получают аналогичным путем, как М-С2-амино-2-метилпропил -2-фенилацетамид в.примере 1. Он имеет т.пл. после перекристаллизации из водного этанола. Пример 8. С использованием методики, аналогичной описанной в примере 7, могут быть получены соединения формулы C)VcHCHiMHCCR9)iCH,i.NHCOR ° в виде их гидробромидов с выходами 30-50. Результаты приведены в табл.1.

Таблица Ь

13

U

.Продолжение табл. 1

Требуемые глиоксальпроизводные формулы могут быть получены аналогично методике примера 1 путем окисления в диметилсульфоксиде соответс-твующего 2-бром-ЗV- (или 3 5) -6ис-(ацилокси)ацетофенона и используются без выделения или идентификации методами, отличными от ИК спектроскопии.2-бром-ацетофеноновые производные сами мо-.-гут быть получены ацилированием 3 -или 3,5-Дигидроксиацетофенона подходящим ацилхлоридом формулы RCOCl с доследующим бромированием в боковой цепи по аналогии с примером 1). или трансацилированием из 2 бром-3, (или 3( 5-)-бис(ацетокси)-ацетофа- . нона (по аналогии с npi MepoM V-Большинство этих производных представляют собой масла или низкоплавкие тйердые вещества и не идентифицируются. Требуемые исходные аминовью материалы могут быть получены по реакции ,

Необходимые глиоксальпроизводные могут быть получены путем окисле ния. в диметилсульфоксиде соответствующих 2-бромацетофенонов, как это описано в примере 1, их. используют без выделения или идентификации, кроме сия-, тия ИК-спектров. Требуемые 2-бромацетофеноновые производные сами могут быть получены ацияированием 2-бром-3 J Дигидpoкcи-2xлopaцeтoфeJJOнa пивалоил-или изовалерилхлоридом 2-Бром-3| Дигидрокси-2-хлорацетофенон может быть получен по COOT ветствующёг о 3 -дибенз илоксип роизводного с бромистым водородом в уксусной кислоте.

Последнее дибензилоксипроиаводное может быть получено следующим путем.

Эфирный раствор диазометана непосредственно перегоняют в смесь хлористого ЗЛгбис{бензилокси)-2-хлорбензоила (25,0 г) в эфире ( 200 мл/, поддерживаем при -25 у. Реакционной 97

смеси затем дают нагреваться до комнатной т.емпературы, ее перемешивают

при этой температуре в течение ч. Затем осторожно добавляют к реакционной смеси эфирный раствор бромистого водорода (приблизительно 150 мл)до тех пор, пока не прекращается вы

.деление азота. Затем добавляют хрома. тографический силикагель (125 г) и смесь выпаривают. Остаток добавляют к верхней части колонки сухого хромато рафического силикагеля (900 г)(предварительно деактйвированного дббав-:

лением 10 объем/вес воды, а затем уравновешенного 10% объем/ве с 5%-гЬ объем/объем раствора этилацетата в.толуоле). Затем колонку проявляют фракционным элюированием сначала той же самой смесью растворителей (t,1 л а затем этилацетатом (1,5 я). Выпаривание соответствующих этилацетатных фракций (определяемых тонкослойнрй хроматографией) дает 2-бром-З.V-бис (бензилокс11)-2-хлорацетофенс/н в ви161,1-диметилэтилендиамина или этилендиамина с бдним моль-эквивалентом подходящего бромангидрида или хлорангидрида кислоты с использованием методики, аналогичной описанной в примере 1. - Пример Э. Аналогично методике примера 7 получают сложные эфиры формулы 9 CHCHaNHCCCHaHCHiNHCOli с выходами 30-50 в виде их гидробромидных солей. Результаты приведены в табл.2. , Таблица2 де твердого вещества (2В,1 г), точка плавления . Эфирный раствор диазометана получают, используя стандартный способ, посредством добавления по каплям рзст jBopa М-метил-Н-нитрозотолуолсульф амида CtS.O г) в эфире (300 кперемешиваемому раствору гидоата ОКИСИ калия (12,9 г) в виде (21 мл) при поддержании реакционной температуры SO-SS C и при нужной скорости добавления, чтобы сбалансировать потерю эфирного диазометана при перегонке. Исходный хлористый бензоил получают с выходом 90 из(2-хлор З. (бензоилокси)бензойной кислоты пос, pieflCTBOM реакции с хлористым тионилом обычным образом, он имеет точт у плавления . 2-Хлоро-З,-бис-(бензилокси)бензойную кислоту получают с выходом 80 в виде твердого вещества, имеющего точку плавления 159-1б2 С, посредством окисления 2-хлор-3,(бензоилокси)бензальдегида под действием трехокиси хрома в растворе серной кислоты. Действие соединений, полученных согласно предлагаемому .способу, в качестве местных противовоспалительных агентов может быть продемонстрировано следующим образом. Готовят -ный (объем/объем) раствор кротонового масла в ацетоне Часть (10 мкл) этого раствора заливают в правое ухо белой мыши (разновидность Олдерли парк, без специфических патогенов. Немедленно после этого используют порцию (10 мкл) раствора испытываемого соединения в этаноле, который заливают в то же самое ухо мыши. Эту процедуру в об щей сложности повторяют на десяти особях мышей. По истечении t ч мышей убивают ампутируют у каждой мыши оба уха и взвешивают их. Затем определяют увеличение веса правого уха по сравнению с весом левого у каждой мыши и вычисляют среднее увеличение веса для группы животных в целом. Это значение далее сопоставляют с увеличением веса правого уха в срав нении с весом левого уха у 10 животных контрольной группы, которых обрабатывают кротоновым маслом и этанолом, не содержащим испытываемого соединения. После этого для испытываемого соединения рассчитывают в процентах степень подавления воспалительного процесса, вызванного кротоновым маслом, Затем описанную процедуру noisTOряют с использованием испытываемого соединения в виде его растворов различной концентрации с целью, определить количество испытываемого соединения, которое необходимо залить в ухо,обеспечивающее 50 -ное подав, ление процесса воспаления (LDr-л). В соответствии с этой процедурой с использованием соединений формулы 0 CHCHiNHCJR - CH -NHQt кЧоо в форме их гидробромидных солей получают результаты, которые приведены в табл.3. Таблица 3

21

Подобным образом с использовани- зо ем соединений формулы

TJ. он НСНг15НС1 СНгТЛНС

в форме их гидробромидных солей получа- ют результаты, приведенные в табл. .

22 Продолжение табл. 3 v

зэ -Таблица Ц

23

2k Продолжение табл. 4

25

Пример 10. Процедуру, описанную в примере 1, повторяют полностью, за исключением того, что в данном случае реакционную смесь охла хдают до температуры (-20) - (-1Q)C а затем в нее добавляют боргидрид натрия и перемешивают в указанном температурном интервале в течение 1 ч 8 результате с достижением выхода получают гидробромид ,-бис(пивалоилокси)фенил -2-| 1 ,1-диметил 2-(2-(})енилацетамидо этиламиноЗ -этанола, идентичного тому который получают согласно примеру 1.

Пример 11. Процедуру, опиг санную в примере 7. повторяют пол26

. Продолжение таблицы 5

ностью, за исключением того, что в данном случае реакцию проводят при температуре +25)-(+30) С. В результате с достижением го выхода получают ,(пивалоилоксифенил -2-р ,1-диметил-2-(2 феноксиацетамидо) этиламиноЗ -этанолгидробромид, идентичный тому который получают согласно примеру 7Сложные эфиры формулы I обладают противовоспалительной активностью при местном нанесении на участок воспаления и в частности, пригодны для лечения воспалительных заболеваний или в оспалений коки у теплокровных животных. 2797 935 Противовоспалительные свойства можно наглядно показать в стандартном опыте, включающем подавление воспадения, вызванного кротоновым маслом, на мышином ухе. В этом опы- s те определенные сложные эфиры формулы 1 дают существенное подавление воспаления при местном нанесении догу около 0,30 мг на ухо или меньше.10 Никаких побочных токсичных явлений не было обнаружено при активных дозах в указанном опыте. Сложный эфир,формул I можно использовать для лечения воспалитель- 15 ных болезней или воспаления кожи способом, аналогичным тем способам, при которых используют известные . местные активные протибовоспалительные средства, например местные актив- .ные стероиды. При использовании для местного лечения участка кожи, пораженного воспалением, у теплокровного животного, например у человека, эфир 25 формулы 1 можно вводить местно в дозе в пределах 10-15 мг/см , либо в эквивалентной дозе фармацевтически допустимой соли присоединения его с кислотой, а если это необходимо, зо дозу в указанных пределах.повторяют через промежутки, например через А-12 ч. Полное ежедневное количество введенно о сложного эфира формулы 1 зависит от обширности и от серьезное- 35 ти воспаления, которое нужно вылечить Например, если 1-1з,«-бис( пивалоилок- си;фенил -2- 1,1-диметил-2-(2-феноксиацетамидо}этиламино -этанол используют для местного лечения воспа- 40 лительного участка кожи теплокровного животного, например человека, местно вводят дозу в пределах 1-5 мг/см либо эквивалентное количество фармацевтически допустимой соли присоеди- 45 нения этого-соединения с кислотой. В случае необходимости дозу вводят повторно через промежутки в пределах . Формула изобретения 1 .Способ получения сложных эфиров замещеннцго (Ьенилэтиламина. общей формулы И RCOOA. 1 ОН R CH-CH -HH-C-CHi-l HQi где тил R или где ил тем лы где зна с а гд 5® че ло в ту вы св щ в 28 А - прямая связь или метиленовый радикал; алкил или С С -циклоалкил-С - С алкил или фенил, котомогут быть замещены -в ядре меьным или метоксильным радикалом; один из Р.и R - водород,а другой из R радикал формулы R СОО- в котором R имеет указанное значение; йК водорюд или метил;/ 2 - водород ли хлор; Q - радикал формулы IT -со-сн-х-/у is формулы иг -00-, водород или метильный радикал;X прямая связь или кислород; :J-B бензольном яд1эе Ьыть фтором, хлором, бромом, трифторметилом, метилом или метоксильным радикалом в 3 или А положении, и его соли, о т л и ч а ющ и и с , что карбонилпроизводное форму1УiJCOOA СО-ОНО. R, R, R, А, Zимеют указанные чения, подвергают взаимодействию мином формулы У Hi -C-CHfUHQ, е R:, R и л имеют указанные знания,в присутствии боргидрида щечного металла или цианоборгидрида инертном растворителе при темпераре (-20)- С-ьЗО)С с последующим делением полученного соединения в ободном или в виде соли. 2. Способ ПО-П.1, отличаюи и с я тем, что процесс ведут присутствии цианоборгидрида в среде

29ЭУ ЭЗБ . 30

уксусной кислоты в качестве раствори--30-09.77 -проведение процесса в i теля.инертном растворителе при температуПриоритет по п р и 3 н а- ре (-20) - (ч-ЗОГс в присутствии цианк а м:боргидрида.

16.12.76 - взаимодействие карбонил - $ Источники информации, производного формулы 1У (Z -водород) принятые во внимание при экспертизе с амином формулы У в-присутствии КБолер К., Пирсон Д. Органичесборгидрида щелочного металла в инерт- кие синтезы. 4.1. М., Мир, 1973f ном растворителе при (-20)- (+30)t. с.265-270.. .