НЕКОТОРЫЕ КОНДЕНСИРОВАННЫЕ ПИРРОЛКАРБОКСАНИЛИДЫ, НОВЫЙ КЛАСС ЛИГАНДОВ МОЗГОВЫХ РЕЦЕПТОРОВ ГАМК Российский патент 1999 года по МПК C07D209/42 C07D209/52 C07D401/12 C07D413/04 C07D405/12 C07D409/12 C07D471/04 A61K31/44 A61K31/40 

Изобретение относится к некоторым конденсированным пирролкарбоксанилидам, которые селективно связаны с рецепторами ГАМК. Изобретение также относится к фармацевтическим композициям, включающим эти соединения. Кроме того, оно относится к применению соединений для лечения неврозов, бессонницы, эпилепсии, при передозировке лекарствами бензодиазепинового ряда, и для снижения состояния пассивности. Описано взаимодействие конденсированных пирролкарбоксанилидов с центром связывания ГАМК, рецептором бензодиазепинов (БДЗ).

Гамма-аминомаcляная кислота (ГАМК) считается одним из основных ингибиторных медиаторов аминокислоты в мозге млекопитающих. Прошло более 30 лет с тех пор, как было продемонстрировано их присутствие в мозге (Roberts & Frankel, J. Biol. Chem., 187, 55 - 63, 1950; Udenfriend, J. Biol. Chem., 187, 65 - 69, 1950). С того времени большое количество работ было посвящено причастности ГАМК к этиологии неврозов, бессонницы, эпилепсии и расстройства познавательной способности (Tallman and Gallager, Ann. Rev. Neuroscience, 8, 21 - 44, 1985). Широко, хотя и неравномерно распределенная по всему мозгу млекопитающего, ГАМК, как полагают, является медиатором приблизительно у 30% синапсов мозга. В большинстве участков мозга ГАМК связана с локальными ингибиторными нейронами и лишь в двух областях она связана с его более удлиненными проекциями. ГАМК медиирует множество эффектов посредством комплекса протеинов, локализованных как на теле клетки, так и на нервных окончаниях. Это и есть так называемые рецепторы ГАМКа. Постсинаптические реакции на ГАМК медиируются через изменения в хлоридной проводимости, которая как правило, хотя и не всегда, приводит к гиперполяризации клетки. Недавние исследования показали, что комплекс протеинов, связанных с постсинаптическими ответными реакциями на ГАМК, представляет собой основной центр действия для ряда структурно не связанных соединений, способных модифицировать постсинаптические реакции на ГАМК. В зависимости от типа взаимодействия эти соединения способны проявлять целый спектр активностей, например седативную, анксиолитическую и противосудорожную, либо обусловливать состояния бессонницы, эпилепсии и тревоги.

1,4-Бензодиазепины продолжают входить в число наиболее широко применяемых лекарств в мире. Основными бензодиазепинами на рынке лекарств являются хлордиазепоксид, диазепам, флуразепам и триазопам. Эти соединения широко используются в качестве малых транквилизаторов, седативно-гипнотических средств, миорелаксантов и противосудорожных препаратов. Некоторое количество этих соединений является чрезвычайно сильными лекарствами. Такая эффективность свидетельствует о центре его воздействия с высоким сродством и специфичностью для индивидуальных рецепторов. Ранние электрофизиологические исследования показали, что основное действие бензодиазепинов состояло в усилении ГАМК-эргического ингибирования. Бензодиазепины были способны усиливать пресинаптическое ингибирование моносинаптического рефлекса переднего корешка спинного мозга, т. е. события, медиированного ГАМК (Schmidt et. al., 1967, Arch. Exp. Path. Pharmakol., 258, 68 - 82). Все последующие электрофизиологические исследования (обзоры Tallman et al., 1980, Science, 207, 274 - 281; Haefley et al., 1981, Handb. Exptl. Pharmacol., 33, 95 - 102) в общем подтвердили эти положения, и к середине 70-х годов было достигнуто общее мнение между электрофизиологами в том, что бензодиазепины способны усилить действие ГАМК.

С открытием "рецептора" бензодиазепинов и последующим определением природы взаимодействия между ГАМК и бензодиазепинами было показано, что поведенчески важные взаимодействия бензодиазепинов с различными системами нейромедиаторов большей частью обусловлены усиленной способностью самой ГАМК модифицировать эти системы. Каждая модифицированная система, в свою очередь, может быть связана с экспрессией поведения.

Изучение механистической природы этих взаимодействий зависело от демонстрации высокоафинного центра связывания (рецептора) бензодиазепина. Такой рецептор присутствует в центральной нервной системе (ЦНС) всех позвоночных, филогенетически более молодых, чем альбула (Squires & Braestrup, 1977, Nature, 166, 732-34; Mohler & Okada, 1977, Science, 198, 851-54; Mohler & Okada, 1977, Br. J. Psychiatry, 133, 261-68). Используя меченный тритием диазепам, а также множество других соединений, было показано, что эти центры связывания (рецепторы) бензодиазепина отвечают многим критериям фармакологических рецепторов; связывание с центрами in vitro происходит быстро, обратимо, стереоспецифично и насыщенно. И что более важно, в ряде поведенческих тестов на животных, которые предсказывают эффективность бензодиазепина, была показана высокая корреляция между способностью бензодиазепинов вытеснять диазепам из его сайта связывания и активностью (Braestrup & Squires, 1978, Br. J. Psychiatry, 133, 249-60; Mohler & Okada, 1977, Science, 198, 851-54; Mohler & Okada, 1977, Br. J. Psychiatry, 133, 261-68). Средние терапевтические дозы этих лекарств для человека также коррелируются с активностью рецептора (Tallman et. al., 1980, Science, 207, 274 - 281).

В 1978 голу стало ясно, что ГАМК и родственные аналоги могут взаимодействовать на центрах связывания ГАМК с низкой степенью сродства к лиганду (1 ммоль) для усиления связывания бензодиазепинов с сайтами, чувствительными к клоназепаму (Tallman et al. , 1978, Nature, 274, 383 - 385). Это усиление вызвано увеличением сродства центра связывания бензодиазепина вследствие занятости сайта ГАМК. Данные были интерпретированы таким образом, чтобы иметь в виду, что как сайты ГАМК, так и сайты бензодиазепина были аллостерически связаны в мембране как часть комплекса протеинов. Для ряда аналогов ГАМК способность усилить связывание диазепама на 50% от максимума и способность ингибировать связывание ГАМК с мозговой оболочкой на 50% могут быть непосредственно скоррелированы. Усиление связывания бензодиазепина с помощью агонистов ГАМК блокируется антагонистом рецепторов ГАМК - (+) бикукуллином; по данным авторов (Tallman et. al., 1978, Nature, 274, 383 - 385) стереоизомер (-) бикукуллин значительно менее активен.

Вскоре после открытия высокоафинных сайтов связывания бензодиазепнов было обнаружено, что триазолопиридазин способен некоторым образом взаимодействовать с рецепторами бензодиазепина в ряде участков мозга, причем природа этого взаимодействия соответствует гетерогенности рецептора или отрицательной кооперативности. В этих исследованиях коэффициенты Хилла значительно ниже, чем наблюдаемые в ряде участков мозга, включая кору, гиппокамп и неостриатум. В мозжечке триазолопиридазин взаимодействовал с бензодиазепином с коэффициентом Хилла, равным 1 (Squires et al., 1979, Pharmacol. Biochem. Behav. , 10, 825-30; Klepner et al., 1979, Pharmacol. Biochem. Behav., 11, 457-62). Таким образом, присутствие многочисленных рецепторов бензодиазепина было предсказано в коре головного мозга, гиппокампе и неостриатуме, но не в мозжечке.

На основе этих работ были проведены широкие авторадиографические исследования по изучению местоположения рецепторов с использованием светового (оптического) микроскопа. Хотя рядом авторов уже была продемонстрирована гетерогенная природа рецепторов (Young & Kuhar, 1980, J. Pharmacol. Exp. Ther. , 212, 337-46; Young et al., 1981, J. Pharmacol. Exp. Ther., 216, 425-430; Niehoff et al., 1982, J. Pharmacol. Exp. Ther., 221, 670-675), из этих ранних работ не была получена простая корреляция между локализацией подтипов рецепторов и свойствами (поведениями), связанными с данной областью мозга. Кроме того, в мозжечке, где было предсказано наличие одного рецептора, с помощью авторадиографии была обнаружена гетерогенная природа рецепторов (Niehoff et. al., 1982, J. Pharmacol. Exp. Ther., 221, 670-675).

Физическая основа для объяснения различий в специфичности лекарства для бензодиазепиновых сайтов обоих подтипов была продемонстрирована авторами (Sieghart & Karobath, 1980, Nature, 286, 285-287). Используя метод гель-электрофореза в присутствии додецилсульфата натрия, авторы сообщили о наличии рецепторов нескольких молекулярных весов. Рецепторы были идентифицированы ковалентным введением радиоактивного флунитразепама, а именно бензодиазепина, который может ковалентно метить рецепторы всех типов. Основные меченые зоны имеют молекулярные веса от 50000 до 53000, 55000 и 57000, причем триазолопиридазины тормозят мечение рецепторов тех типов, которые имеют несколько больший молекулярный вес (53000, 55000, 57000) (Seighart et al., 1983, Eur. J. Pharmacol., 8, 291-299).

К тому времени была показана возможность того, что многочисленные типы рецепторов представляют собой так называемые "изорецепторы" или многочисленные аллельные формы рецепторов (Tallman & Gakkager, 1985, Ann. Rev. Neurosci., 8, 21-44). Имея общие признаки с ферментами, эти генетически отличающиеся типы рецепторов, вообще говоря, не были описаны. Так как авторы изобретения приступили к изучению рецепторов с использованием специфических радиоактивных датчиков и электрофоретических методов исследования, то сейчас почти наверняка можно сказать, что изорецепторы возникают и рассматриваются как важные элементы при изучении этиологии психических расстройств у людей.

Субъединицы рецепторов ГАМКа были клонированы из библиотек бычьих и человеческих комплементарных ДНК (Schoenfield et al., 1988; Duman et al., 1989). Ряд четких комплементарных ДНК был идентифицирован в качестве субъединиц комплекса рецепторов ГАМКа путем клонирования и экспрессии. Их классифицируют на альфа-, бета-, гамма-, дельта- и эпсилон-субъединицы и обеспечивают молекулярную основу для объяснения гетерогенной природы рецепторов ГАМКа и их отличительной региональной фармакологии (Schivvers et al., 1980; Levitan wt al. , 1989). Гамма-субъединица, по-видимому, дает возможность таким лекарствам, как бензодиазепины, модифицировать ответные реакции ГАМК (Pritchett et al., 1989). Наличие низких коэффициентов Хилла при связывании лигандов с рецепторами ГАМКа свидетельствует о уникальном профиле специфического фармакологического действия подтипа.

Лекарства, которые взаимодействуют на рецепторе ГАМКа, обладают спектром фармакологических активностей, зависящих от способности модифицировать действие ГАМК. Например, бета-карболины были сперва выделены на основе их способности конкурентно ингибировать связывание диазепама с его сайтом (Nielsen et al., 1979, Life Sci., 25, 679-686).

Результаты оценки на связывание рецепторов полностью не предсказывают биологическую активность таких соединений; агонисты, частичные агонисты, обратные агонисты и антагонисты могут ингибировать это связывание. В тех случаях, когда определяют структуру бета-карболинов, имеется возможность для синтеза ряда аналогов и поведенческой оценки этих соединений. Поэтому было сразу установлено, что бета-карболины могут поведенческим образом антагонистически влиять на действие диазепама (Tenen & Horsch, 1980, Nature, 288, 609-610). В дополнение к этому антагонизму бета-карболины обладают собственной внутренней активностью, противоположной по отношению к активности бензодиазепинов; они стали известными как обратные агонисты.

Кроме того, на основе их способности ингибировать связывание бензодиазепинов был получен ряд других специфических антагонистов рецепторов бензодиазепина, наиболее изученным из которых является имидазодиазепин (Hunkeler et al. , 1981, Nature, 290, 514-516). Это соединение представляет собой высокоафинный конкурентный ингибитор связывания бета-карболинов и бензодиазепина и способен блокировать фармакологическое действие соединений обоих этих классов. Сам по себе он обладает незначительной внутренней фармакологической активностью на животных и людях (Hunkeler et al., 1981, Nature, 290, 514-516; Darragh et al. , 1983, Eur. J. Clin. Pharmacol., 14, 569-570). Когда была изучена меченная радиоактивным изотопом форма этого соединения (Mohler & Richards, 1981, Nature, 294, 763-765), то было показано, что оно может взаимодействовать с тем же количеством сайтов, что бета-карболины и бензодиазепины, и что взаимодействия этих соединений являлись чисто конкурентными. Это соединение представляет собой лиганд выбора для связывания с рецепторами ГАМКа, поскольку оно не обладает специфичностью подтипа и определяет каждое состояние рецептора.

Изучение взаимодействий широкого ряда соединений, подобных вышеуказанным, привело к классификации этих соединений. В настоящее время те соединения, которые обладают активностью, подобной бензодиазепинам, называются агонистами. Соединения, обладающие активностью, противоположной бензодиазепинам, называются обратными агонистами, а соединения, способные блокировать оба типа активности, были названы антагонистами. Эта классификация была разработана для того, чтобы подчеркнуть тот факт, что множество соединений может проявлять спектр фармакологических эффектов, далее указать, что соединения могут взаимодействовать на одном и том же рецепторе, чтобы продуцировать противоположные эффекты, и, наконец, указать, что бета-карболины и антагонисты с внутренними анксиогеничными эффектами не являются синонимическими.

Биохимический тест на фармакологические и поведенческие свойства соединений, которые взаимодействуют с рецептором диазепина, также подчеркивает взаимодействие с ГАМК-эргической системой. В противоположность бензодиазепинам, которые демонстрируют увеличение их афинности из-за ГАМК (Tallman et al. , 1978, Nature, 274, 383-385; Tallman et al., 1980, Science, 207, 274-281), соединения с антагонистическими свойствами почти не проявляют ГАМК-смещения, т.е. изменения сродства к рецептору, обусловленного ГАМК (Mohler & Richards, 1981, Nature, 294, 763-765); в то же время обратные агонисты обнаруживают снижение афинности, обусловленное ГАМК (Braestrup & Nielson, 1981, Nature, 294, 472-474). Таким образом, величина ГАМК-смещения в общем виде предсказывает неожиданные поведенческие характеристики этих соединений.

В качестве агонистов и антагонистов бензодиазепина были получены различные соединения. Например, в патентах США 3455943, 4435403, 4596808, 4623649 и 4719210, патенте Германии DE 3246932 и сб. Liebigs Ann. Chem., 1986, 1749 описаны разного рода агонисты и антагонисты бензодиазепина и родственные им антидепрессанты и соединения, влияющие на центральную нервную систему.

В частности, патент США 3455943 раскрывает соединения формулы

где R₁ представляет собой член группы, состоящей из водорода и низшего алкокси;
R₂ - член группы, состоящей из водорода и низшего алкокси;
R₃ - член группы, состоящей из водорода и низшего алкила;
X - двухвалентный радикал, выбираемый из группы, состоящей из фрагментов формул



и их нетоксичные кислые аддитивные соли.

Патент США 4435403 раскрывает соединения формулы

где R^c - водород, низший алкил, алкоксиалкил, содержащий до 6 атомов углерода, циклоалкил, содержащий от 3 до 6 атомов углерода, арилалкил, содержащий до 8 атомов углерода, или группа формулы (CH₂)_nOR₂, где R₂ - алкил, содержащий до 6 атомов углерода, циклоалкил, содержащий от 3 до 6 атомов углерода, или арилалкил, содержащий до 8 атомов углерода. n = 1, 2, 3;
Y - кислород, два атома водорода или группа NOR₁, где R₁ - водород, низший алкил, арил или арилалкил, содержащий до 6 атомов углерода, группа COR₂, где R₂ - низший алкил, содержащий до 6 атомов углерода, или Y представляет собой группу CHCOOR₃, где R₃ - водород или низший алкил, или Y представляет собой группу NNR₄R₅, где R₄ и R₅ могут быть одинаковыми или различными и каждый представляет собой водород, низший алкил, C₆-C₁₀-арил, C₇-C₁₀-алкиларил или CONR₆R₇, где R₆ и R₇ могут быть одинаковмыи или различными и каждый представляет собой водород или низший алкил, или R₄ и R₅ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, которое необязательно содержит атом кислорода или до 3 атомов азота и необязательно замещен низшим алкилом;
Z представляет собой водород, алкокси или аралкокси, каждый содержащий до 10 атомов углерода и каждый необязательно замещен гидрокси, или Z представляет собой алкил, содержащий до 6 атомов углерода, C₆-C₁₀-арил, C₇-C₁₀-алкиларил, каждый из которых необязательно замещен COOR₈ или CONR₉R₁₀, где R₈ - алкил, содержащий до 6 атомов углерода, и R₉ и R₁₀ могут быть одинаковыми или различными и каждый - водород или алкил, содержащий до 6 атомов углерода, или Z - NR₉R₁₀, где R₉ и R₁₀ определены выше; или Z - NR₁₁ CHR₁₂R₁₃, где R₁₁ и R₁₂ каждый - водород или вместе образуют двойную связь N= C и R₁₃ - C₁₀-алкил или NR₁₄R₁₅, где R₁₄ и R₁₅ одинаковые или различные и каждый - водород, OH или алкил, или алкокси, содержащий до 6 атомов углерода, или где R₁₂ и R₁₃ вместе представляют собой кислород и в этом случае R₁₁ - водород, или Z - COOR₂, где R₂ определен выше; или Y и Z вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, которое необязательно содержит атом кислорода, смежные атомы кислорода и азота или до 4 атомов азота, и которые необязательно замещено низшим алкилом, гидрокси или оксогруппой.

Патент США 4596808 раскрывает соединения формулы

где R_A - H, F, Cl, Br, I, NO₂, CN, CH₃, SCH₃, NR₁₆R₁₇ или NHCOR₁₆, где R₁₆ и R₁₇ одинаковые или различные и каждый водород или алкил, алкенил или алкинил, каждый из которых содержит до 6 атомов углерода, арилалкил или циклоалкил, каждый из которых содержит до 10 атомов углерода, или R₁₆ и R₁₇ вместе образуют насыщенное или ненасыщенное 3-7-членное гетероциклическое кольцо.

Патент США 4623649 раскрывает соединения формулы

где R₃ - оксадиазолиловый остаток формулы

где R₅ - низший алкил, содержащий до 3 атомов углерода, или эфир -CO₂R₆, где R₆ - водород или низший алкил, содержащий до 3 атомов углерода;
R₄ - водород или низший алкил, содержащий до 3 атомов углерода, или CH₂OR₉, где R₉ - низший алкил, содержащий до 3 атомов углерода;
R^A - фенил или углеводородный остаток, содержащий от 2 до 10 атомов углерода, который может быть циклическим или алициклическим, насыщенным или ненасыщенным, разветвленным или неразветвленным и который необязательно замещен оксогруппой, формилом, OH, O-алкилом, содержащим до 3 атомов углерода или фенилом, и где в циклическом углеводородном остатке группа CH₂ может быть замещена кислородом.

Патент США 4719210 раскрывает соединения формулы

где R₁ - водород или защитная группа; R₁ представляет собой -CH=CR₄ или -C=CR₄, где R₄ - водород или галоген, низший алкил или низший алкоксиалкил;
R^A - водород, OR₇, низший алкил, необязательно замещенный арилом, низшим алкокси или NR₅R₆, R₅ и R₆ одинаковые или различные, каждый - водород, низший алкил или, взятые вместе с атомом азота, образуют 5-6-членное кольцо, содержащее другой гетероатом, R₇ - низший алкил, необязательно замещенный арилом или арилалкилом,
и каждое соединение может содержать один или более радикалов R^A, который не является водородом.

Эти соединения отличаются от соединений, заявленных в настоящем изобретении. Описанные патенты США раскрывают карбоциклические соединения, имеющие пиридиновое или пиперидиновое кольцо, но не содержащие пиримидиновое кольцо, присутствующее в заявленных соединениях.

Патент Германии DE 3246932 раскрывает соединения формулы

где R - галоген, NO₂, CO₂H, модифицированный CO₂H, R₂O, R₂S(O)_n, n = 0 - 2;
R₁- водород, алкил, циклоалкил, арил, CO₂H, амино, R₂O, R₂S(O)_n.

Однако примеры, подтверждающие значение R₁= арил, в этом патенте отсутствуют.

Liebegs Ann. Chem., 1986, 1749-1764 раскрывает соединения формулы

где R^X - водород, метил, бензилокси или метокси;
R₃ - карбоэтокси.

Ни одно из этих соединений не принадлежит к индол-3-карбоксамидам, а в указанном источнике информации не указано, что такие соединения проявляют активность на рецепторах ГАМК.

В литературе описано множество индол-3-карбоксамидов. Например, в J. Org. Chem., 42, 1883-1885 (1977), представлены соединения формул




J. Heterocyclic Chem., 14, 519-520 (1977) раскрывает соединение следующей формулы:

Ни один из представленных индол-3-карбоксамидов не содержит окси-заместитель в положении 4 индолового кольца.

Настоящее изобретение раскрывает способ получения новых соединений формулы I, которые взаимодействуют с центром связывания ГАМКа, рецептором бензодиазепина.

Изобретение включает также фармацевтические композиции, включающие соединения формулы I, а также сами соединения, полезные при диагностике и лечении неврозов, бессонницы, эпилепсии, передозировке лекарствами ряда бензодиазепина и для улучшения памяти. Соответственно, основным предметом изобретения являются соединения общей формулы I

или их фармацевтически приемлемые нетоксичные соли,
где T - галоген, водород, гидроксил, амино или прямой или разветвленный низший алкокси, имеющий 1-6 атомов углерода;
X - водород, гидроксил или прямой или разветвленный низший алкил, имеющий 1-6 атомов углерода;
W - фенил, 2- или 3-тиенил, 2-, 3- или 4-пиридил или 6-хинолинил, каждый из которых может быть моно- или дизамещен галогеном, циано, гидрокси, прямым или разветвленным низшим алкилом, имеющим 1-6 атомов углерода, амино, моно или диалкиламиногруппой, где каждый алкил независимо представляет собой прямой или разветвленный низший алкил, имеющий 1-6 атомов углерода, прямой или разветвленный низший алкокси, имеющий 1-6 атомов углерода, или группу NR₁COR₂, COR₂, CONR₁R₂ или CO₂R₂, где R₁ и R₂ - одинаковые или различные и каждый представляет собой водород или прямой или разветвленный низший алкил, имеющий 1-6 атомов углерода;
и фрагмент

представляет собой группы формул


где Y - азот или C-R₄;
Z - N-R₇ или атом углерода, замещенный радикалом R₈ и R₉, т.е. группой C(R₈)(R₉);
n = 1, 2, 3 или 4;
R₃ - водород, фенил, 2-, 3- или 4-пиридил, прямой или разветвленный низший алкил, имеющий 1-6 атомов углерода, фенилалкил или 2-, 3- или 4-пиридилалкил, где каждый алкил представляет собой прямой или разветвленный низший алкил, имеющий 1-6 атомов углерода;
R₄ - галоген, или трифтормети, или -OR₁₀ -COR₁₀, -CO₂R₁₀, -OCOR₁₀, или -R₁₀, где R₁₀ - водород, фенил, 2-, 3- или 4-пиридил, прямой или разветвленный низший алкил, имеющий 1-6 атомов углерода, фенилалкил или 2-, 3- или 4-пиридилалкил, где каждый алкил представляет собой прямой или разветвленный низший алкил, имеющий 1-6 атомов углерода, или -CONR₁₁R₁₂ или -(CH₂)_mNR₁₁R₁₂, где m = 0, 1 или 2; R₁₁ - водород, прямой или разветвленный низший алкил, имеющий 1-6 атомов углерода; и R₁₂ - водород, фенил, 2-, 3- или 4-пиридил, прямой или разветвленный низший алкил, имеющий 1-6 атомов углерода, фенилалкил или 2-, 3- или 4-пиридилалкил, где каждый алкил представляет собой прямой или разветвленный низший алкил, имеющий 1-6 атомов углерода; или NR₁₁R₁₂ образует гетероциклическую группу, которая представляет собой морфолил, пиперидил, пирролидил или N-алкилпиперазил;
R₅ и R₆ одинаковые или различные - водород, галоген, прямой или разветвленный низший алкил, имеющий 1-6 атомов углерода, прямой или разветвленный низший алкокси, имеющий 1-6 атомов углерода;
R₇ - водород, фенил, 2-, 3- или 4-пиридил, прямой или разветвленный низший алкил, имеющий 1-6 атомов углерода, фенилалкил или 2-, 3- или 4-пиридилалкил, где каждый алкил представляет собой прямой или разветвленный низший алкил, имеющий 1-6 атомов углерода;
R₈ - водород или прямой или разветвленный низший алкил, имеющий 1-6 атомов углерода;
R₉ представляет собой группу -COR₁₃, -CO₂R₁₃ или -R₁₃, где R₁₃ - водород, фенил, 2-, 3- или 4-пиридил, прямой или разветвленный низший алкил, имеющий 1-6 атомов углерода, фенилалкил или 2-, 3- или 4-пиридилалкил, где каждый алкил представляет собой прямой или разветвленный низший алкил, имеющий 1-6 атомов углерода; или -CONR₁₄R₁₅ или -(CH₂)_kNR₁₄R₁₅, где k = 0, 1 или 2; R₁₄ - водород, прямой или разветвленный низший алкил, имеющий 1-6 атомов углерода, и R₁₅ - водород, фенил, 2-, 3- или 4-пиридил, прямой или разветвленный низший алкил, имеющий 1-6 атомов углерода, фенилалкил или 2-, 3- или 4-пиридилалкил, где каждый алкил представляет собой прямой или разветвленный низший алкил, имеющий 1-6 атомов углерода; или NR₁₄R₁₅ образует гетероциклическую группу, которая представляет собой морфолил, пиперидил, пирролидил или N-алкилпиперазил.

Эти соединения являются высокоселективными агонистами, антагонистами или обратными агонистами для мозговых рецепторов ГАМКа или пролекарствами агонистов, антагонистов или обратных агонистов для мозговых рецепторов ГАМК. Другими слова, несмотря на то что все заявленные соединения взаимодействуют с мозговыми рецепторами ГАМКа, они действительно проявляют идентичную физиологическую активность. Следовательно, эти соединения являются полезными для диагностики и лечения неврозов, бессонницы, эпилепсии, при передозировке лекарствами ряда бензодиазепина и для улучшения памяти. Например, они могут быть легко использованы для лечения при передозировке бензодиазепиновыми препаратами, поскольку конкурентно связаны с рецепторами бензодиазепина.

Фиг. 1 - 20 иллюстрируют конденсированные пирролкарбоксанилиды, заявленные в настоящем изобретении.

Новые соединения, входящие в объем настоящего изобретения, описываются вышеуказанной общей формулой I; сюда входят также их фармацевтически приемлемые нетоксичные соли.

Кроме того, настоящим изобретением охватываются соединения формулы II

где W, R₈, R₉ имеют значения, определенные выше,
или их фармацевтически приемлемые нетоксичные соли.

Настоящим изобретением охватываются также соединения формулы IIIa

и формулы IIIb

где W, R₃, R₅ имеют значения, определенные выше,
или их фармацевтически приемлемые нетоксичные соли.

Настоящее изобретение включает также соединения формулы IV

где W, Y, R₃, R₅ имеют значения, определенные выше
или их фармацевтически приемлемые нетоксичные соли.

Настоящее изобретение включает и соединения формулы V

где W, R₄, R₅ имеют значения, определенные выше
или их фармацевтически приемлемые нетоксичные соли.

Кроме того, изобретение включает соединения формулы VI

где R₁₆ - водород, бензил или прямой или разветвленный низший алкил, имеющий 1-6 атомов углерода;
R₁₇ - водород или прямой или разветвленный низший алкокси, имеющий 1-6 атомов углерода;
R₁₈ - водород, прямой или разветвленный низший алкокси, имеющий 1-6 атомов углерода, NR₁COR₂, COR₂, CO₂R₂, где R₁ и R₂ - определены выше, циано или галоген;
R₁₉ - водород или галоген,
или их фармацевтически приемлемые нетоксичные соли.

Изобретение дополнительно включает соединения формулы VII

где R₁₇, R₁₈ и R₁₉ определены выше.

Изобретение дополнительно включает соединения формулы VIII

где R₁₇, R₁₈ и R₁₉ определены выше;
R₂₀ - водород или прямой или разветвленный алкил, имеющий 1-6 атомов углерода.

Изобретение, кроме того, включает соединения формулы IX

где R₁₇, R₁₈ и R₁₉ определены выше.

Изобретение также включает соединения формулы X

где R₁₆, R₁₇, R₁₈ и R₁₉ определены выше.

Изобретение также включает соединения формулы XI

где R₄, R₅, R₁₇, R₁₈ и R₁₉ определены выше.

Изобретение также включает соединения формулы XII

где W - фенил, 2- или 3-тиенил, 2-, 3- или 4-пиридил или 6-хинолинил, каждый из которых может быть моно- или дизамещен галогеном, циано, гидрокси, прямым или разветвленным низшим алкилом, имеющим 1-6 атомов углерода, амино, моно или диалкиламиногруппой, где каждый алкил независимо представляет собой прямой или разветвленный низший алкил, имеющим 1-6 атомов углерода, прямой или разветвленный низший алкокси, имеющий 1-6 атомов углерода, или группу NR₁COR₂, COR₂, CONR₁R₂ или CO₂R₂, где R₁ и R₂ - одинаковые или различные и каждый представляет собой водород или прямой или разветвленный низший алкил, имеющим 1-6 атомов углерода.

Нетоксичные фармацевтические соли включают соли кислот, таких как хлористо-водородная, фосфорная, бромисто-водородная, серная, сульфиновая, муравьиная, толуолсульфокислота, иодисто-водородная, уксусная и другие. Соответствующие специалисты без труда осуществят получение широкого ряда нетоксичных фармацевтически приемлемых кислых аддитивных солей этих соединений.

Представительные соединения формулы I включают, но не ограничиваются соединениями из фиг. 1 и их фармацевтически приемлемыми солями. Настоящее изобретение также включает ацилированные пролекарства соединений формулы I. Соответствующие специалисты знакомы с различными синтетическими методиками получения фармацевтически приемлемых солей и ацилированных пролекарств соединений формулы I.

Определение низший алкил в настоящем изобретении означает прямой или разветвленный низший алкил, имеющий 1-6 атомов углерода, такой как, например, метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, 2-пентил, изопентил, неопентил, гексил, 2-гексил, 3-гексил и 3-метилпентил.

Определение низший алкокси в настоящем изобретении означает прямой или разветвленный низший алкокси, имеющий 1-6 атомов углерода, такой как, например, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, н-бутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, пентокси, 2-пентил, изопентокси, неопентокси, гексокси, 2-гексокси, 3-гексокси и 3-метилпентокси.

Определение галоген в настоящем изобретении означает фтор, бром, хлор и йод.

Определение N-алкилпиперазил в настоящем изобретении означает радикал формулы

где R - прямой или разветвленный низший алкил, который был определен выше.

Фармацевтическое назначение заявленных соединений подтверждено соответствующим испытанием на активность по связыванию рецептора ГАМКа.

Опыты проводят по методике, описанной Томасом и Таллманом (Thomas and Tallman, J. Bio. Chem., 156, 9838-9842; J. Neurosci., 3, 433-440, 1983). Кортикальную ткань крысы иссекают и гомогенизируют в 25 объемах 0,05 М трис-хлористо-водородного буфера (pH 7,4 при 4^oC). Гомогенат центрифугируют на холод (4^oC) при скорости вращения 20000 g в течение 20 минут. Верхний слой декантируют и осадок повторно гомогенизируют в том же объеме буфера и еще раз центрифугируют при 20000 g. Верхний слой снова декантируют и осадок замораживают при -20^oC, оставляя на ночь. После этого оттаивают и снова гомогенизируют в 25 объемах того же буфера, дважды повторяя процедуру. В конце осадок ресуспендируют в 50 объемах 0,05 М трис-хлористо-водородного буфера (pH 7,4 при 40^oC).

Инкубации содержат 100 мл тканевого гомогената, 100 мл 0,5 нМ радиолиганда (³H-RO15-1788 [3H-Флумазенил] с удельной активностью 80 Кюри/ммоль, лекарство или блокатор и буфер, добавленный до объема 500 мл. Инкубации вынашивают в течение 30 мин при 4^oC и затем быстро фильтруют через стеклянный фильтр для разделения свободного и связанного лиганда. Фильтры дважды промывают свежим буфером (0,05 М трис-HCl при pH 7,4 и 4^oC) и помещают в жидкий сцинтилляционный счетчик. Диазепам (1,0 ммоль) добавляют в некоторые испытательные пробирки для определения неспецифического связывания. Для оценки вычисляют среднее из трех измерений и определяют ингибирование в процентах от суммарной величины специфического связывания:
Суммарное специфическое связывание = Суммарное связывание - Неспецифическое связывание.

В некоторых случаях изменяют количества радиоактивно-немеченых лекарств и строят кривые связывания по величине суммарного вытеснения. Полученные данные переводят в форму, удобную для расчета величин IC₅₀ и коэффициента Хилла (нХ). Результаты, полученные для заявленных соединений, представлены в табл. 1.

Испытания, проведенные по стандартным методикам показали, что полученные соединения относятся к малотоксичным продуктам.

Соединения формулы I могут быть введены орально, локально, парентерально, путем ингаляции, пульверизации или ректальным путем в виде единичной дозированной лекарственной формы, содержащей стандартные нетоксичные фармацевтически приемлемые носители и наполнители. Термин парентеральный включает подкожные, внутривенные, внутримышечные инъекции и инфузии. Кроме того, настоящим обеспечивается фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы I и фармацевтически приемлемый носитель. При этом одно или более соединений формулы I могут присутствовать в смеси с одним или более нетоксичным фармацевтически приемлемым носителем, наполнителем или разбавителем и, при желании, с другими активными ингредиентами. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы I, может находиться в форме, удобной для орального применения, например в виде таблеток, драже, водных или масляных суспензий, диспергируемых порошков или гранул, эмульсий, твердых и мягких капсул или в виде сиропов или эликсиров.

Композиции, предназначенные для орального применения, готовят по любой известной методике, предназначенной для получения фармацевтических композиций, и такие композиции содержат один или более агентов, выбираемых из группы, состоящей из подсластителей, вкусовых добавок, красителей и консервантов, взятых для того, чтобы обеспечить получение фармацевтически изящных и приятных на вкус лекарственных форм. Таблетки содержат активный ингредиент в смеси с нетоксичными фармацевтически приемлемыми наполнителями, годными для изготовления таблеток. Эти наполнители могут представлять собой, например, инертные разбавители, такие как карбонат кальция, карбонат натрия, лактоза, фосфат кальция или натрия; гранулирующие и дезинтегрирующие агенты, например кукурузный крахмал или альгининовая кислота; связующие, например крахмал, желатин или акация; а также смазки, например, стеарат магния, стеариновая кислота или тальк. Таблетки могут быть без покрытия или иметь покрытие, полученное известными методами, предназначенное для того, чтобы задержать разложение и поглощение в желудочно-кишечном тракте и тем самым обеспечить замедленное действие в течение длительного времени. Например, для этой цели можно использовать такой задерживающий материал, как глицерилмоно- или дистеарат.

Композиции для орального применения могут быть получены в виде твердых желатиновых капсул, где активный ингредиент смешан с инертным твердым разбавителем, например карбонатом или фосфатом кальция или каолином, или в виде мягких желатиновых капсул, где активный ингредиент смешан с водой или маслом, например, с арахисовым маслом, жидким парафином или оливковым маслом.

Водные суспензии содержат активные материалы в смеси с наполнителями, пригодными для получения водных суспензий. К таким наполнителям относятся суспендирующие агенты, например натрий карбоксиметилцеллюлоза, метилцеллюлоза, гидропропилметилцеллюлоза, альгинат натрия, поливинилпирролидон, смола трагаканта или акации; диспергирующие или смачивающие агенты в виде природных фосфатидов, например лецитин, или продукты конденсации алкиленоксида с жирными кислотами, например полиоксиэтиленстеарат, или продукты конденсации этиленоксида с длинноцепочечными алифатическими спиртами, например гептадекаэтиленоксиэтанол, или продукты конденсации этиленоксида с частичными сложными эфирами, полученными из жирных кислот и гексита, такие как полиоксиэтиленсорбит моноолеат, или продукты конденсации этиленоксида с частичными сложными эфирами, полученными из жирных кислот и гекситангидридов, например полиэтиленсорбитан моноолеат. Водные суспензии также могут содержать один и более консервантов, например, этил- или н-пропил-п-гидроксибензоат, один и более красителей, одну и более вкусовых добавок, один и более подсластителей, например сахарозу или сахарин.

Масляные суспензии получают путем суспендирования, активных ингредиентов в растительном масле, например в арахисовом, оливковом, сезамовом или кокосовом масле, либо в минеральном масле, например в жидком парафине. Масляные суспензии могут содержать загустители, например, пчелиный воск, твердый парафин или цетиловый спирт. Для придания приятного вкуса к суспензиям для орального применения добавляют подсластители и вкусовые добавки. С целью сохранения эти композиции могут включать антиоксиданты, такие как аскорбиновая кислота.

Диспергируемые порошки и гранулы, пригодные для получения водной суспензии путем добавления воды, обеспечивают присутствие активного ингредиента в смеси с диспергирующим или смачивающим агентом, суспендирующим агентом и одним или более консервантом. Подходящие диспергирующие, смачивающие и суспендирующие агенты выбирают из числа веществ, упомянутых выше. Могут присутствовать добавочные наполнители, например подсластители, вкусовые добавки и красители.

Фармацевтические композиции могут быть приготовлены в виде эмульсий масло-в-воде. Масляной фазой является растительное масло, например оливковое или арахисовое масло, или минеральное масло, в частности жидкий парафин, или их смеси. К подходящим эмульгирующим агентам относятся природные смолы, например смола трагаканта или акации, природные фосфатиды, например соевые бобы, лецитин и сложные эфиры или частичные сложные эфиры, полученные из жирных кислот и гексита, его ангидрида, например сорбита моноолеат, и продукты конденсации указанных частичных эфиров с этиленоксидом, например полиэтиленсорбитан моноолеат. Эмульсии могут также включать подсластители и вкусовые добавки.

Сиропы и эликсиры готовят с подсластителями, например, с глицерином, пропиленгликолем, сорбитом или сахарозой. Такие лекарственные формы содержат также демульцент, консервант, вкусовые добавки и красители. Композиции готовят в форме стерильных инъецируемых водных или масляных суспензий известными методами с применением подходящих диспергирующих, смачивающих и суспендирующих агентов, выбираемых из числа веществ, упомянутых выше. Стерильные инъецируемые формы могут также представлять собой стерильные инъецируемые растворы или суспензии в нетоксичном фармацевтически приемлемом разбавителе или растворителе, например, в виде раствора в 1,3-бутандиоле. К числу применяемых приемлемых растворителей или носителей относятся вода, раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, в качестве растворителя или среды для приготовления суспензии обычно применяют стерильные нелетучие масла. Для этой цели подходит любое пресное бесцветное масло, включая синтетические моно- или диглицериды. Кроме того, в приготовлении инъецируемых форм находят применение жирные кислоты, такие как олеиновая кислота.

Соединения общей формулы I можно вводить в виде суппозиториев для ректального применения лекарств. Эти композиции готовят путем смешивания лекарства с подходящим нетоксичным наполнителем, который является твердым веществом при обычных температурах, но в то же время размягчается при ректальной температуре и в результате расплавляется в ректальном отверстии с высвобождением лекарства. К таким материалам относятся шоколадное масло и полиэтиленгликоли.

Соединения формулы I можно вводить парентерально в стерильной среде. Лекарство, в зависимости от природы носителя и применяемой концентрации, можно либо суспендировать, либо растворить в этом носителе. Предпочтительно в нем же могут быть растворены адъюванты, например местные обезболиватели, консерванты и буферирующие агенты.

Для лечения вышеуказанных расстройств полезными являются концентрации в интервале от 0,1 до 140 мг на кг веса тела (или от 0,5 мг до 7 г активного вещества в сутки). Это количество, которое объединяется с носителем для получения единичной дозированной формы, будет зависеть от пациента и конкретного режима введения. Эти формы, как правило, содержат от 1 до 500 мг активного ингредиента.

Понятно, что конкретные дозы для любого пациента будут зависеть от множества факторов, включающих активность применяемого соединения, возраст пациента, вес тела, общее состояние организма, пол, диета, продолжительность назначения, способ введения, скорость экскреции, комбинация лекарств и степень данного заболевания.

Получение соединений, заявленных в настоящем изобретении, представлено на реакционных схемах I и II.

Любому специалисту в данной области известно, что при получении соединений, входящих в настоящее изобретение, могут меняться исходные материалы и вводиться дополнительные стадии, что и продемонстрировано представленными ниже примерами. В некоторых случаях предусматривается защита определенных функциональных групп для достижения некоторых из вышеуказанных превращений. Как правило, необходимость в таких защитных группах очевидна химику-органику вместе с условиями реакции, необходимыми для их введения и удаления.

Изобретение в дальнейшем иллюстрируется примерами, которые не следует рассматривать как какое-либо ограничение его объема по отношению к описанным в них конкретным методикам.

Пример 1.

4-оксо-4,5,6,7-Тетрагидробензофуран-3-карбоновую кислоту получают по модифицированной методике, описанной в литературе. К раствору гидроокиси калия (28,06 г, 0,5 моль) в метаноле (100 мл) при перемешивании в атмосфере азота при 0^oC прибавляют по каплям раствор циклогександиона (56,7 г, 0,5 моль) в метаноле (100 мл). Смесь перемешивают при 0^oC в течение 0,5 ч, а затем по каплям прибавляют раствор этилбромпирувата (66 мл, 0,525 моль) в метаноле (100 мл). Смесь выдерживают при перемешивании и при температуре окружающей среды в течение 17 ч, а затем по каплям прибавляют 50%-ый раствор гидроокиси натрия (60 мл) и продолжают перемешивание в течение 7 ч. Смесь разбавляют водой, раствор подкисляют и метанол удаляют в вакууме. Добавляют смесь воды со льдом, осадок отфильтровывают и сушат под вакуумом, получая 4-оксо-4,5,6,7-тетрагидробензофуран-3-карбоновую кислоту.

Пример 2.

К перемешиваемой суспензии 4-оксо-4,5,6,7-тетрагидробензофуран -3-карбоновой кислоты (28,2 г, 157 ммоль) в этаноле (500 мл) в атмосфере азота при температуре окружающей среды прибавляют по каплям ацетилхлорид (56 мл, 783 ммоль). После часового перемешивания раствор нагревают при температуре перегонки в течение 1 ч, после чего охлаждают и концентрируют в вакууме. Осадок переносят в дихлорметан, промывают водным раствором бикарбоната натрия, затем быстро промывают 1н. гидроокисью натрия, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме, получая этил-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидробензо-фуран-3-карбоксилат в виде масла. Смесь этого эфира (24,46 г, 117 ммоль) и ацетата аммония (15,85 г, 206 ммоль) в диметилформамиде (ДМФ) (225 мл) нагревают при 100^oC в атмосфере азота в течение 1,25 ч. Смесь охлаждают, выливают в смесь воды со льдом и дважды экстрагируют дихлорметаном. Объединенный экстракт промывают водой, сушат над сульфатом магния, фильтруют, концентрируют в вакууме и остаток обрабатывают эфиром, получая этил-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидроиндол-3-карбоксилат. Смесь этого эфира (11,31 г, 55 ммоль) в 5н. гидроокиси натрия и этанола (20 мл) нагревают при температуре перегонки в течение 1 ч. После охлаждения на ледяной бане смесь подкисляют концентрированной соляной кислотой, осадок отфильтровывают, промывают смесью воды со льдом и сушат в вакууме, получая 4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индол-3-карбоновую кислоту.

Пример 3. Соединение 1.

Смесь 4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индол-3-карбоновой кислоты (179 мг, 1 ммоль), п-анизидин (616 мг, 5 ммоль) и 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида гидрохлорид (ЭДКИ) (959 мг, 5 ммоль) в 50%-ном водном 1,4-диоксане (10 мл) перемешивают при температуре окружающей среды в течение 17 ч. После концентрации в вакууме остаток переносят в 10% метанол в этилацетате, промывают 1,3 М соляной кислотой и затем водным бикарбонатом натрия, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме. Перекристаллизация из этилацетата дает N-(4-метоксифенил)-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индол-3-карбоксамид (соединение 1) с т.пл. 219 - 220^oC.

Пример 4.

Раствор 2-метил-3-нитроанизола (9,96 г, 60 ммоль) и трис-(диметиламино)метана (15,5 мл, 89 ммоль) в ДМФ (30 мл) нагревают при 115^oC в атмосфере азота в течение 3 ч. После охлаждения до температуры окружающей среды к смеси по каплям и при интенсивном перемешивании прибавляют раствор гидрохлорида семикарбазида (6,98 г, 63 ммоль) и концентрированной соляной кислоты (5,3 мл) в воде (75 мл). Смесь дополнительно охлаждают на ледяной бане, осадок отфильтровывают, промывают сначала смесью воды со льдом, а затем последовательно холодным 50%-ным водным этанолом, холодным этанолом и эфиром, после чего сушат с получением семикарбазона. Последний суспендируют с 10%-ным палладием на углероде (Pd/C) (3 г) в этаноле (120 мл) в шейкере Парра и выдерживают в атмосфере водорода (50 psi) в течение 16 ч. Смесь фильтруют через целит и концентрируют в вакууме. Полученный остаток обрабатывают смесью воды со льдом, фильтруют и сушат, получая 4-метокси-1H-индол.

Пример 5.

Раствор 2-нитро-6-бензилокситолуола (13,0 г, 53 ммоль) и трис-(диметиламино)метана (13,9 мл, 80 ммоль) в ДМФ (30 мл) нагревают при 115^oC в атмосфере азота в течение 3 ч. После охлаждения до температуры окружающей среды к смеси по каплям и при интенсивном перемешивании прибавляют раствор гидрохлорида семикарбазида (6,26 г, 56 ммоль) и концентрированной соляной кислоты (4,8 мл) в воде (70 мл). Добавляют этанол (25 мл) и полученную гетерогенную смесь перемешивают в течение 2 ч. Смесь охлаждают на ледяной бане, осадок отфильтровывают, промывают сначала смесью воды со льдом, а затем последовательно холодным 50%-ным водным этанолом, холодным этанолом и эфиром, после чего сушат с получением семикарбазона. Суспензию семикарбазона (17,64 г, 54 ммоль), никеля Ренея (18 г 50%-ной водной суспензии) в смеси тетрагидрофуран:метанол (1:1) (145 мл) нагревают до 55^oC и добавляют гидразинмоногидрат четырьмя равными порциями по 2,7 мл с интервалом в 0,5 ч. Смесь охлаждают, фильтруют через тонкий слой силикагеля с помощью эфира. Фильтрат сушат над сульфатом магния, фильтруют, концентрируют в вакууме и остаток очищают флэш-хроматографией, получая 4-бензилокси-1H-индол в виде низкоплавкого твердого вещества.

Пример 6.

К раствору 4-метокси-1H-индола (7,15 г, 49 ммоль) и пиридина (19,7 мл, 143 ммоль) в дихлорметане (50 мл) при 0^oC в атмосфере азота добавляют по каплям раствор трихлорацетилхлорида (27,1 мл, 243 ммоль) в дихлорметане (50 мл). После перемешивания при 0^oC дополнительно в течение 1,5 ч смесь концентрируют в вакууме, остаток обрабатывают минимальным необходимым количеством метанола и помещают до утра в морозильную камеру. Полученный осадок фильтруют, тщательно промывают метанолом и сушат, получая 4-метокси-3-трихлорацетил-1H-индол. Последний в количестве 9,07 г (31,0 ммоль) порциями при температуре окружающей среды с интервалом в 0,75 ч прибавляют к перемешиваемому раствору метоксида натрия (3,5 мл 25%-ного раствора в метаноле) в метаноле (200 мл). После дополнительного перемешивания в течение 0,75 ч смесь охлаждают на ледяной бане, разбавляют смесью воды со льдом, подкисляют концентрированной соляной кислотой и метанол удаляют в вакууме. Полученную гетерогенную смесь охлаждают на ледяной бане, осадок фильтруют, промывают водой и сушат, получая метиловый эфир 4-метокси-1H-индол-3-карбоновой кислоты. Суспензию этого эфира (5,6 г, 27 ммоль) в 50%-ной водной гидроокиси натрия (50 мл) и метанола (50 мл) перемешивают при температуре окружающей среды в течение 19 ч. Смесь охлаждают на ледяной бане, осадок отфильтровывают, промывают смесью воды со льдом и сушат, получая 4-метокси-1H-индол-3-карбоновую кислоту.

Пример 7. Соединение 2.

N-(2-Фтор-4-метоксифенил)-4-бензилокси-1H-индол-3-карбоксамид (1,34 г, 3,4 ммоль), полученный по описанной выше методике, суспендируют с 10% палладия на углероде (Pd/C) (134 г) в этаноле (35 мл) в сосуде Парра и помещают в атмосферу водорода (50 psi) в течение 5 ч. Добавляют 5 мл метанола и смесь возвращают в атмосферу водорода дополнительно на 18 ч. Раствор фильтруют через целит, концентрируют в вакууме и остаток очищают флэш-хроматографией, получая N-(2-фтор-4-метоксифенил)-4-гидрокси-1H-индол-3-карбоксамид (соединение 2) в виде твердого вещества бежевого цвета с т.пл. 259 - 261^oC (d).

Пример 8. Следующие соединения получают в основном по методикам, описанным в примерах 1 - 6:
1) N-(4-этоксифенил)-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро- 1H-индол-3-карбоксамид (соединение 3) с т.пл. 217 - 218^oC.

2) N-(4-этоксифенил)-4-метокси- 1H-индол-3-карбоксамид (соединение 4) с т.пл. 259 - 261^oC (d).

3) N-(3-этоксифенил)-4-метокси- 1H-индол-3-карбоксамид (соединение 5).

4) N-(2-фтор-4-метоксифенил)-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро- 1H-индол-3-карбоксамид (соединение 6).

5) N-(2-фтор-4-этоксифенил)-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро- 1H-индол-3-карбоксамид (соединение 7).

6) N-(4-метоксифенил)-4-метокси- 1H-индол-3-карбоксамид (соединение 8).

7) N-(2-фтор-4-эткосифенил)-4-метокси- 1H-индол-3-карбоксамид (соединение 9).

8) N-(4-цианофенил)-4- оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индол-3-карбоксамид (соединение 10) с т.пл. 287 - 288^oC.

9) N-(3-метоксифенил)-4- оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индол-3-карбоксамид (соединение 11) с т.пл. 220 - 223^oC.

10) N-(4-ацетамидофенил)-4- оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индол-3-карбоксамид (соединение 12) с т.пл. 339 - 341^oC.

11) N-(4-хлорфенил)-4- оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индол-3-карбоксамид (соединение 13).

12) N-(2-фтор-4-метоксифенил)-4-бензилокси-1H-индол-3- карбоксамид (соединение 14).

13) N-(4-ацетилфенил)-4- оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индол-3-карбоксамид (соединение 15).

14) N-(2-фтор-5-метоксифенил)-4- оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индол-3-карбоксамид (соединение 16).

15) N-(6-хинолил)-4- оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индол-3-карбоксамид (соединение 17) с т.пл. 319 - 321^oC.

16) N-(4-карбометоксифенил)-4- оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индол-3-карбоксамид (соединение 18) с т.пл. 261 - 262^oC.

17) N-(4-карбоксифенил)-4- оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индол-3-карбоксамид (соединение 19).

18) N-(4-этоксифенил)-4-гидрокси-1H-индол-3-карбоксамид (соединение 20).

19) N-(3-этоксифенил)-4- оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индол-3-карбоксамид (соединение 21).

20) N-(2-фтор-4-метоксифенил)-4-бензилокси-1H-индол-3- карбоксамид (соединение 22).

21) N-(4-изопропоксифенил)-4- оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индол-3-карбоксамид (соединение 23).

22) N-(4-фторфенил)-4- оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индол-3-карбоксамид (соединение 24).

23) N-(4-пиридил)-4- оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индол-3-карбоксамид (соединение 25).

24) N-(4-гидроксифенил)-4- оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индол-3-карбоксамид (соединение 26).

25) N-(4-аминофенил)-4- оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индол-3-карбоксамид (соединение 27).

26) N-(3-пиридил)-4- оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индол-3-карбоксамид (соединение 28).

27) N-(4-(метоксиметил)фенил)-4- оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индол-3-карбоксамид (соединение 29).

28) N-(3-фтор-4-метоксифенил)-4- оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индол-3-карбоксамид (соединение 30).

29) Соединение 31

30) Соединение 32

31) Соединение 33

32) Соединение 34

33) N-(2-фтор-4-изопропоксифенил)-4-оксо- 4,5,6,7-тетрагидро-1H-индол-3-карбоксамид (соединение 35).

34) N-(4-фторфенил)-4-оксо-5,5-диметил- 4,5,6,7-тетрагидро-1H-индол-3-карбоксамид (соединение 36).

35) N-(2-фтор-4-метоксифенил)-4-оксо-5,5-диметил- 4,5,6,7-тетрагидро-1H-индол-3-карбоксамид (соединение 37).

36) N-(4-этоксифенил)-4-оксо-5,5-диметил- 4,5,6,7-тетрагидро-1H-индол-3-карбоксамид (соединение 38).

37) N-(4-(метоксиметил)фенил)-4-оксо-5,5-диметил- 4,5,6,7-тетрагидро-1H-индол-3-карбоксамид (соединение 39).

38) N-(4-метоксифенил)-4-оксо-5,5-диметил- 4,5,6,7-тетрагидро-1H-индол-3-карбоксамид (соединение 40).

39) N-(2-метокси-5-пиридил)-4-оксо- 4,5,6,7-тетрагидро-1H-индол-3-карбоксамид (соединение 41).

40) N-(3,4-дигидроксифенил)-4-оксо- 4,5,6,7-тетрагидро-1H-индол-3-карбоксамид (соединение 42).

41) N-фенил-4-оксо- 4,5,6,7-тетрагидро-1H-индол-3-карбоксамид (соединение 43).

42) N-(2-пиридил)-4-оксо- 4,5,6,7-тетрагидро-1H-индол-3-карбоксамид (соединение 44).

43) N-(2-фтор-4-гидроксифенил)-4-оксо- 4,5,6,7-тетрагидро-1H-индол-3-карбоксамид (соединение 45).

44) N-(2-фтор-4-метоксифенил)-4-оксо-6,6-диметил- 4,5,6,7-тетрагидро-1H-индол-3-карбоксамид (соединение 46).

45) N-(2-фтор-4-этоксифенил)-4-оксо-6,6-диметил- 4,5,6,7-тетрагидро-1H-индол-3-карбоксамид (соединение 47).

46) N-(4-этоксифенил)-4-оксо-6,6-диметил- 4,5,6,7-тетрагидро-1H-индол-3-карбоксамид (соединение 48).

47) N-(2-амино-3-пиридил)-4-оксо- 4,5,6,7-тетрагидро-1H-индол-3-карбоксамид (соединение 49).

48) N-(4-метилфенил)-4-оксо- 4,5,6,7-тетрагидро-1H-индол-3-карбоксамид (соединение 50).

49) N-(3-метилфенил)-4-оксо- 4,5,6,7-тетрагидро-1H-индол-3-карбоксамид (соединение 51).

50) N-(2-амино-4-метилфенил)-4-оксо- 4,5,6,7-тетрагидро-1H-индол-3-карбоксамид (соединение 52).

51) N-(4-метиламинофенил)-4-оксо- 4,5,6,7-тетрагидро-1H-индол-3-карбоксамид (соединение 53).

52) N-фенил-4-оксо-6,6-диметил- 4,5,6,7-тетрагидро-1H-индол-3-карбоксамид (соединение 54).

53) N-(3-гидрокси-4-метоксифенил)-4-оксо- 4,5,6,7-тетрагидро-1H-индол-3-карбоксамид (соединение 55).

54) N-(2-фторфенил)-4-оксо- 4,5,6,7-тетрагидро-1H-индол-3-карбоксамид (соединение 56).

55) N-(3-фторфенил)-4-оксо-6,6-диметил- 4,5,6,7-тетрагидро-1H-индол-3-карбоксамид (соединение 57).

56) N-(4-(2-гидроксиэтокси)фенил)-4-оксо- 4,5,6,7-тетрагидро-1H-индол-3-карбоксамид (соединение 58).

57) N-(2-тиенил)-4-оксо- 4,5,6,7-тетрагидро-1H-индол-3-карбоксамид (соединение 59).

58) N-(4-(2-метоксиэтокси)фенил)-4-оксо- 4,5,6,7-тетрагидро-1H-индол-3-карбоксамид (соединение 60).

59) N-(2-(4-гидроксифенил)этил)-4-оксо- 4,5,6,7-тетрагидро-1H-индол-3-карбоксамид (соединение 61).

60) N-(2-(4-эткосифенил)этил)-4-оксо- 4,5,6,7-тетрагидро-1H-индол-3-карбоксамид (соединение 62).

61) Соединение 63

62) Соединение 64

63) Соединение 65

64) Соединение 66

65) Соединение 67

66) Соединение 68

67) Соединение 69

68) N-(4-фтор-2-гидроксифенил)-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро- 1H-индол-3-карбоксамид (соединение 70).

Настоящее изобретение, способ его осуществления и применения описаны в такой полной, четкой, ясной и в то же время краткой манере, чтобы позволить воспроизвести его любому специалисту в данной области техники. Следует также уяснить, что все вышеописанное определяет предпочтительный вариант настоящего изобретения и что возможны его модификации, не выходящие за пределы объема изобретения, определенного соответствующей формулой. Чтобы конкретно указать и отчетливо заявить предмет данного изобретения, следующая формула завершает настоящее описание.

Настоящее изобретение включает соединения формулы I, где фрагмент а) представляет собой группы формул в) или с), а W представляет собой замещенный или незамещенный фенил или 6-хинолинил; Y представляет собой группу C-R₄; Z - C(R₈)(R₉); R₃, R₅, R₆, R₈, R₉ - водород. Эти соединения являются высокоактивными агонистами, антагонистами или обратными агонистами мозговых рецепторов ГАМКа или пролекарствами агонистов, антагонистов или обратных агонистов мозговых рецепторов ГАМКа. Эти соединения полезны также при диагнозе и лечении неврозов, бессонницы, эпилепсии, при передозировке лекарствами ряда бензодиазепина и для улучшения памяти. 3 с. и 23 з.п. ф-лы, 20 ил., 1 табл.

1. Производные конденсированного пирролкарбоксамида общей формулы I

где W - фенил или 6-хинолинил, каждый из которых может быть моно- или дизамещен атомом галогена, цианогруппой, прямой или разветвленной низшей алкоксигруппой, имеющей 1 - 6 атомов углерода, группой - NR¹COR² или CO₂R², где R¹ и R², одинаковые или различные, - водород или прямой или разветвленный низший алкил, имеющий 1 - 6 атомов углерода;
фрагмент

представляет собой группы формул

где Y - группа C-R⁴;
Z - группа C(R⁸)(R⁹); R³, R⁵ и R⁶ - водород,
или их фармацевтически приемлемые нетоксичные соли. 2. Производные конденсированного пирролкарбоксамида общей формулы III

где W - фенил или 6-хинолинил, каждый из которых может быть моно- или дизамещен атомом галогена, цианогруппой, прямой или разветвленной низшей алкоксигруппой, имеющей 1 - 6 атомов углерода, группой - NR¹COR² или CO₂R², где R¹ и R², одинаковые или различные, - водород или прямой или разветвленный низший алкил, имеющий 1 - 6 атомов углерода;
R⁸ и R⁹ - водород,
или его фармацевтически приемлемые нетоксичные соли. 3. Производные конденсированного пирролкарбоксамида общей формулы IV

где Y означает группу C - R⁴;
R³, R⁴ и R⁵ - водород;
W - фенил или 6-хинолинил, каждый из которых может быть моно- или дизамещен атомом галогена, цианогруппой, прямой или разветвленной низшей алкоксигруппой, имеющей 1 - 6 атомов углерода, группой - NR¹COR² или CO₂R², где R¹ и R², одинаковые или различные, - водород или прямой или разветвленный низший алкил, имеющий 1 - 6 атомов углерода,
или его фармацевтически приемлемые нетоксичные соли. 4. Соединение по п.1, которое представляет собой N-(4-метоксифенил)-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индол-3-карбоксамид. 5. Соединение по п.1, которое представляет собой N-(2-фтор-4-метоксифенил)-4-гидрокси-1Н-индол-3-карбоксамид. 6. Соединение по п.1, которое представляет собой N-(4-этоксифенил)-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индол-3-карбоксамид. 7. Соединение по п.1, которое представляет собой N-(2-фтор-4-метоксифенил)4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индол-3-карбоксамид. 8. Соединение по п.1, которое представляет собой N-(2-фтор-4-этоксифенил)-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индол-3-карбоксамид. 9. Соединение по п.1, которое представляет собой N-(4-цианофенил)-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индол-3-карбоксамид. 10. Соединение по п.1, которое представляет собой N-(3-метоксифенил)4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индол-3-карбоксамид. 11. Соединение по п. 1, которое представляет собой N-(4-ацетамидофенил)-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индол-3-карбоксамид. 12. Соединение по п.1, которое представляет собой N-(4-хлорфенил)-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индол-3-карбоксамид. 13. Соединение по п.1, которое представляет собой N-(2-фтор-5-метоксифенил)-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индол-3-карбоксамид. 14. Соединение по п.1, которое представляет собой N-(6-хинолинил)-4-оксо-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индол-3-карбоксамид. 15. Соединение по п.1, которое представляет собой N-(4-карбометоксифенил)-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индол-3-карбоксамид. 16. Соединение по п.1, которое представляет собой N-(4-карбоксифенил)-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индол-3-карбоксамид. 17. Соединение по п.1, которое представляет собой N-(4-этоксифенил)-4-гидрокси-1Н-индол-3-карбоксамид. 18. Соединение по п.1, которое представляет собой N-(3-этоксифенил)-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индол-3-карбоксамид. 19. Соединение по п.1, которое представляет собой N-(4-изопропоксифенил)-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индол-3-карбоксамид. 20. Соединение по п.1, которое представляет собой N-(4-фторфенил)-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индол-3-карбоксамид. 21. Соединение по п.1, которое представляет собой N-(3-фтор-4-метоксифенил)-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индол-3-карбоксамид. 22. Соединение по п.1, которое представляет собой N-(2-фтор-4-изопропоксифенил)-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индол-3-карбоксамид. 23. Соединение по п. 1, которое представляет собой N-фенил-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индол-3-карбоксамид. 24. Соединение по п.1, которое представляет собой N-(4-метилфенил)-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индол-3-карбоксамид. 25. Соединение по п.1, которое представляет собой N-(3-метилфенил)-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индол-3-карбоксамид. 26. Соединение по п.1, которое представляет собой N-(2-фторфенил)-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индол-3-карбоксамид.