ПРОИЗВОДНЫЕ ИЗАТИНА ИЛИ ИЗАТИНОКСИМА, СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ИЗАТИНОКСИМА И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ Российский патент 1998 года по МПК C07D209/90 C07D209/94 C07D209/12 C07D487/04 C07D491/44 A61K31/435 A61K31/55 

Изобретение касается новых, содержащих конденсированные кольца производных оксима индол-2,3-диона, способа лечения этими соединениями, фармацевтических композиций, включающих эти соединения, и способа получения новых соединений, описанных в этом изобретении.

Избыточное возбуждение, вызываемое нейромедиаторами, может вызвать дегенерацию и гибель нейронов. Считают, что отчасти промежуточной стадией этой дегенерации является эксайтотоксическое действие возбуждающих аминокислот (EAA) - глутамата и аспартата - на N-метил-D-аспартатный (NMDA) рецептор, рецептор α -амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазол-пропионовой кислоты (AMPA) и каинатный рецептор. Это эксайтотоксическое действие EAA служит причиной гибели нейронов при нарушениях мозгового кровообращения, таких как церебральная ишемия или инфаркт сосудов мозга, возникающих в результате ряда состояний, таких как тромбоэмболический или гемморагический припадок, спазм сосудов мозга, гипогликемия, остановка сердца, эпилептический припадок, асфиксия при родах, недостаток кислорода в крови, например, в результате утопления, операции на легких и мозговой травмы, а также латиризм, болезнь Альцгеймера и болезнь Хантингтона.

В европейском патенте EP-A-0432648 показано, что ряд производных изатин-3-оксима проявляет свойства антагонистов возбуждающих аминокислот (EAA), например в месте (сайте) связывания AMPA. Шестичленный цикл в этих производных может быть замещен и/или сконденсирован с четырех - семичленным карбоциклическим кольцом. Типичными соединениями, содержащими такие конденсированные карбоциклические кольца, являются следующие соединения:
1H-бенз[g]индол-2,3-дион-3-оксим;
5-нитро-1H-бенз[g]индол-2,3-дион-3-оксим; и
5-нитро-1H-6,7,8,9-тетрагидробенз[g]индол-2,3-дион-3-оксим;
такие соединения характеризуются величинами 1C₅₀ в пределах 10 - 100 мкМ, при определении их по стандартной методике анализа, основанного на связывании AMPA, описанной в работе T.Honore et al, Neuroscience Letters, 54, 27 - 32 (1985).

Активные новые соединения, описанные в изобретении, представляют собой производные оксима индол-2,3-диона с конденсированными циклами, в которых цикл, конденсированный с индольным ядром, содержит гетероатомы кислорода, азота и серы, как определено ниже. Было найдено, что такие соединения можно использовать для лечения болезней млекопитающих, в том числе человека, и особенно для лечения болезней, которые можно лечить путем подавления действия возбуждающих аминокислот такого млекопитающего, причем типичные соединения имеют величины IC₅₀ в пределах 0,3 - 4 мкМ, при определении этих величин по стандартной методике испытания на связывание AMPA, упомянутой выше, которая более подробно будет описана далее.

Таким образом, в изобретении предлагается:
соединение, имеющее формулу

где R⁴ и R⁵ - независимо друг от друга водород, галоген, CF₃, CN, NO₂ или группа SO₂NR¹R², в которой R¹ - водород или алкил C₁-C₆, который может быть нормальным, разветвленным или циклическим, R² - водород или алкил C₁-C₆, который может быть нормальным, разветвленным или циклическим, или где R¹ и R² вместе образуют группу -(CH₂)_n-A-(CH₂)_m-, в которой A - O, S, CH₂ или NR^I, где R^I - H, алкил C₁-C₆, который может быть нормальным, разветвленным или циклическим, n = 0, 1, 2, 3, 4, 5 и m = 0, 1, 2, 3, 4, 5;
Q - NOH или O;
Z - O, S, N-R^II, где R^II, R^III, R^IV и R^V - независимо водород, бензил, (C=O)CF₃, ацил C₁-C₆, алкоксил C₁-C₆, который может быть разветвленным или циклическим, или алкил C₁-C₆, который может быть нормальным, разветвленным или циклическим, CH₂CO₂R^VI, где R^VI - водород или алкил C₁-C₆, который может быть линейным или разветвленным;
X - -(CH₂)_o-, где o = 0, 1, 2 или 3;
Y - -(CH₄)_p-, где p = 0, 1, 2 или 3;
α и β - точки присоединения;
соединение, имеющее формулу

где
R⁴, R⁵ и R^II имеют значения, приведенные выше;
соединение, имеющее формулу

где R⁴, R⁵ и R^II имеют значения, приведенные выше;
соединение, имеющее формулу

где R⁴, R⁵ и R^II имеют значения, приведенные выше;
соединение, имеющее формулу

где R⁴ и R⁵ имеют значения, приведенные выше, и
соединение, имеющее формулу

где R⁴ и R⁵ имеют значения, приведенные выше,
способ лечения болезней млекопитающих, включая человека, на которые влияет блокада рецепторов глутаминовой и аспарагиновой кислот, который включает в себя введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения, указанного вначале, в форме стандартной единичной дозы,
способ, описанный выше, при помощи которого лечат нарушения мозгового кровообращения или психотические расстройства,
и, кроме того, фармацевтическая композиция, включающая терапевтически эффективное количество соединения, указанного выше вначале, вместе с фармацевтически приемлемым носителем,
и способ получения соединения, имеющего формулу

где R⁴ и R⁵ - независимо водород, галоген, CF₃, CN, NO₂ или группа SO₂NR¹R², где R¹ - водород или алкил C₁-C₆, который может быть нормальным, разветвленным или циклическим, R² - водород или алкил C₁-C₆, который может быть нормальным, разветвленным или циклическим, или где R¹ и R² вместе образуют группу - (CH₂)_n-A-(CH₂)_m-, где A - O, S, CH₂ или NR^I, где R^I - H, алкил C₁-C₆, который может быть нормальным, разветвленным или циклическим, n = 0, 1, 2, 3, 4, 5 и m = 0, 1, 2, 3, 4, 5;
Q - NOH;
Z = O, S, N-R^II, где R^II, R^III, R^IV и R^V - независимо водород, бензил, (C=O)CF₃, ацил C₁-C₆, алкоксил C₁-C₆, который может быть разветвленным или циклическим, алкил C₁-C₆, который может быть нормальным, разветвленным или циклическим, группа CH₂CO₂R^VI, где R^VI - водород или алкил C₁-C₆, который может быть нормальным или разветвленным,
X - -(CH₂)_o-, где o = 0, 1, 2 или 3;
Y - -(CH₂)_p-, где p = 0, 1, 2 или 3;
α и β - места присоединения,
который включает реакцию указанного выше соединения, где O - кислород, с гидроксиламином или с его реакционноспособными производными.

Биологическая активность.

Соединения, предложенные в изобретении, проявляют ценные биологические свойства, обусловленные тем, что они являются сильными антагонистами возбуждающих аминокислот (EAA) в месте связывания AMPA ((RS)-α-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазол- пропионовой кислоты).

Например, соединение 7-метил-1,6,7,8-тетрагидробензо - [2,1-b:3,4-c'] дипиррол-2,3-дион-3-оксим имеет величину IC₅₀ равную 1 мкМ при испытании на связывание AMPA по методике, описанной T. Honore et al., Neuroscience Letters 54, 27 - 32 (1985). При таком же испытании соединение 1,2,3,6,7,8-гексагидро-3-(гидроксиимино)-N, N, 7-триметил-2-оксобензо[2,1-b: 3,4-c'] дипиррол-5-сульфон-амид имеет величину IC₅₀ = 0,3 мкМ.

Соединение 5-нитро-1H, 6H-2,3,7,8,9,10-гексагидро-2,3,7- триоксоазепино[2,3-g] индол-3-оксим в тех же условиях испытания имеет величину IC₅₀ = 4 мкМ.

Соединение 7-метил-1,6,7,8-тетрагидробензо[2,1-b:3,4-c'] дипиррол-2,3-дион-3-оксим имеет величину ED₅₀ = 8 мг/кг при введении внутривенно в испытании на припадок (судороги), вызываемые AMPA, как описано ниже.

Клонические судороги, вызванные AMPA.

AMPA, введенная интрацеребровентрикулярно (icv) в количестве 15 мкг/кг мышам NMRI, вызывает клонические судороги, которые можно подавить антагонистами возбуждающих аминокислот, действующих на рецепторы, иные, чем NMDA-рецептор.

Методика. Испытываемое соединение вводили внутривенно за 5 мин (или перорально за 30 мин) до введения (icv) AMPA в количестве 0,3 мкг десяти самкам мышей NMRI (весом 24 - 26 г) на одну дозу. Отмечали число мышей, у которых наблюдались клонические судороги на протяжении следующих 5 мин. Величину ED₅₀ рассчитывали как дозу, подавляющую клонические судороги у 50% мышей.

Фармацевтические композиции.

Соединения, предложенные в изобретении, вместе с обычным вспомогательным веществом, носителем или разбавителем могут быть приготовлены в форме фармацевтических композиций и их единичных доз, и в такой форме могут применяться в виде твердых препаратов, таких как таблетки или наполненные капсулы, или в виде жидкостей, таких как растворы, суспензии, эмульсии, эликсиры или капсулы, заполненные такими жидкостями - все это для орального применения (через рот); в виде суппозиториев для ректального применения (через прямую кишку); или в виде стерильных растворов для инъекций - для парентерального (включая подкожное) применения. Такие фармацевтические композиции и их единичные стандартные дозы могут содержать обычные ингредиенты в обычных пропорциях с добавлением дополнительных активных соединений (или действующих начал) или без них, и такие формы, содержащие единичную дозу, могут содержать любое подходящее эффективное количество активного ингредиента, соответствующее намечаемой дневной дозе. Типичными подходящими лекарственными формами, содержащими единичную дозу, являются таблетки, содержащие десять (10) мг активного ингредиента или, в более общем случае, 0,1 - 100 мг в одной таблетке.

Твердые формы фармацевтических композиций для перорального применения и растворы для инъекций являются предпочтительными.

Способ лечения. Соединения, описанные в изобретении, являются весьма полезными при лечении расстройств центральной нервной системы, связанных с их биологической активностью. В соответствии с этим соединения, описанные в изобретении, могут применяться для субъектов, в том числе для человека, при необходимости лечения, облегчения или устранения симптомов, связанных с биологической активностью этих соединений. Такие симптомы включают особенно зависимые от возбуждающих аминокислот психозы, зависимую от возбуждающих аминокислот гипоксию, зависимую от возбуждающих аминокислот ишемию, зависимые от возбуждающих аминокислот конвульсии и зависимую от возбуждающих аминокислот мигрень. Подходящие дозы находятся в пределах 0,1 - 1000 мг в день, 10 - 500 мг в день и особенно 30 - 100 мг в день, в зависимости, как обычно, от точного способа применения препарата, формы, в которой применяется препарат, показаний к применению, от субъекта лечения и веса тела этого субъекта и, кроме того, от квалификации и опыта врача или ветеринара, который проводит лечение.

Соединения, описанные в изобретении, также могут применяться для лечения шизофрении, эпилепсии, состояния тревоги, боли и привыкания к наркотикам.

Пример 1.

a). 5-Нитро-α-тетралон.

10 мл (75 ммоль) α-тетралона добавляли по каплям к 7,6 г (75 ммоль) нитрата калия, растворенного в 75 мл концентрированной серной кислоты (при -10^oC). Полученную смесь выливали на лед и осадок суспендировали в эфире. Осадок (7-нитро-изомер) отфильтровывали, и эфирный раствор выпаривали. Остаток после выпаривания очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле. Выход: 4,7 г 5-нитро-α-тетралона, т. пл. 94 - 96^oC.

b). 6-Нитро-2-оксо-1-бензазепин.

Продукт, полученный в примере 1, a), как описано выше, 2,43 г (35 ммоль) хлоргидрата гидроксиламина и 3,7 г (35 ммоль) карбоната натрия добавляли к 100 мл метанола, и смесь кипятили с обратным холодильником 90 мин, после чего ее охлаждали и нейтрализовали водным раствором уксусной кислоты. Образовавшийся выпавший в осадок оксим выделяли (4,3 г), т.пл. 139 - 141^oC. Этот продукт нагревали при перемешивании в полифосфорной кислоте (50 г) при 110^oC в течение 30 мин. Реакционную смесь выливали на растолченный лед. Получили твердый осадок продукта (6-нитро-2-оксо-1-бензазепина), который выделяли фильтрованием и очищали промывкой водой и эфиром, т. пл. 150 - 155^oC.

c). 6-Амино-2-оксо-1-бензазепин.

Продукт, полученный в примере 1, b), гидрировали по стандартной методике при 1 ат на катализаторе Pd/C в этаноле. Выход 6-амино-2-оксо-1-бензазепина 2,0 г, т. пл. 175 - 178^oC.

d). 1H,6H-2,3,7,8,9,10-Гексагидро-2,3,7-триоксо-азепино - [2,3-g]индол.

Продукт, полученный в примере 1, c), и 2 мл (13 ммоль) диэтилкетомалоната в 20 мл ледяной уксусной кислоты кипятили с обратным холодильником 4 ч, затем смесь охлаждали и концентрировали путем выпаривания, остаток нагревали (60 - 80^oC) в 25 мл 5%-ного NaOH на воздухе в течение 2 ч. Смесь затем охлаждали и добавляли концентрированную соляную кислоту, пока pH не достигла величины ≈ 0. Образовавшийся осадок выделяли фильтрованием. Выход: 0,55 г, т. пл. > 300^oC.

e). 1H, 6H-2,3,7,8,9,10-Гексагидро-2,3,7-триоксо-азепино [2,3-g]индол-3-оксим.

0,23 г Продукта, полученного в примере 1, d), 0,1 г (1,3 ммоль) хлоргидрата гидроксиламина и 0,14 г (1,3 ммоль) карбоната натрия перемешивали в 10 мл метанола 6 ч, после чего добавляли воду (20 мл). Выпавший в осадок продукт отфильтровывали. Выход целевого соединения 0,2 г, т. пл. 256 - 258^oC.

Аналогичным способом были получены следующие оксимы из соответствующих кетонов:
6,7,9,10-тетрагидро-5-нитро-пирроло[2,3-g][2,4]бензодиазепин- 2,3,8(1H)трион-3-оксим, т. пл. > 300^oC;
6,7,9,10-тетрагидропирроло[2,3-g] [2,4]бензодиазепин-2,3,8(1H) трион-3-оксим, т. пл. > 300^oC;
6,8-дигидро-1H-тиено[3,4-g]индол-2,3-дион-3-оксим, т. пл. 192 - 195^oC;
6,8-дигидро-1H-фуро[3,4-g]индол-2,3-дион-3-оксим, т. пл. > 300^oC;
8-ацетил-1,6,7,8-тетрагидробензо[2,1-b: 3,4-b'] дипиррол-2,3- дион-3-оксим, т. пл. 244 - 245^oC.

Пример 2.

a). 5-Нитро-1H-6H-2,3,7,8,9,10-гексагидро-2,3,7-триоксоазепино [2,3-g] индол.

0,25 г Продукта, полученного в примере 1, a), добавляли к 0,12 г (1,2 ммоль) нитрата калия в концентрированной серной кислоте (10 мл) при -5^oC; после перемешивания в течение 10 мин реакционную смесь выливали на растолченный лед. Полученную смесь экстрагировали этилацетатом, и органический растворитель испаряли; получили целевое соединение в виде желтых кристаллов. Выход: 0,1 г, т. пл. 277 - 278^oC.

Таким же способом получили путем нитрования 6,7,9,10-тетрагидро-6-нитро-пирроло[2,3-g][2,4]бензодиазепин-2,3,8- (1H)трион, т. пл. > 300^oC.

b). 5-Нитро-1H, 6H-2,3,7,8,9,10-гексагидро-2,3,7-триоксоазепино [2,3-g] индол-3-оксим.

Смесь продукта, полученного в примере 2, a), и 35 мг (0,5 ммоль) хлоргидрата гидроксиламина и 53 мг (0,5 ммоль) карбоната натрия в 6 мл метанола перемешивали в течение 2 ч, затем добавляли воду и уксусную кислоту до нейтральной реакции. Осадок выделяли фильтрованием. Выход целевого соединения 0,1 г, т. пл. 232 - 234^oC.

Пример 3.

a). 2,3-Ди(бромметил)-нитробензол.

30 г N-бромсукцинимида (NBS) добавляли порциями к 9 г 2,3-диметилнитробензола и к 0,25 мл трет-бутилпербензоата в 100 мл четыреххлористого углерода, и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 24 ч. После этого реакционную смесь охлаждали и добавляли эфир. Сукцинимид отфильтровывали и фильтрат выпаривали. Получили 2,3-ди(бромметил)-нитробензол (18 г) в виде масла, которое можно было перекристаллизовать из этанола. Т. пл. 68 - 70^oC.

b). N-метил-4-нитро-2H-1,3-дигидропирроло[3,4]бензол.

20 г Продукта, полученного в примере 3, a), растворяли в 300 мл метиленхлорида при 10^oC. Через раствор пропускали метиламин до тех пор, пока методом тонкослойной хроматографии не было показано, что в растворе осталось лишь незначительное количество исходного вещества. Реакционную смесь экстрагировали водой и затем 4н. соляной кислотой (150 мл). pH водной фазы доводили до 10 при помощи 4н. NaOH. В результате такой обработки получили целевое соединение в виде кристаллов тусклого цвета, которые выделяли путем фильтрования. Выход целевого соединения в виде хлоргидрата 2,5 г, т. пл. > 300^oC.

Аналогичным путем были получены следующие соединения:
N-трет-бутил-4-нитро-2H-1,3-дигидропирроло[3,4] бензол, т. пл. 233 - 235^oC (хлоргидрат) - по реакции с трет-бутиламином;
N-этил-4-нитро-2H-1,3-дигидропирроло[3,4] бензол, т. пл. 250^oC (с разложением) по реакции с этиламином;
N-бензил-4-нитро-2H-1,3-дигидропирроло[3,4] бензол, т. пл. 238 - 239^oC (хлоргидрат) - по реакции с бензиламином;
хлоргидрат N-метокси-4-нитро-2H-1,3-дигидропирроло[3,4] -бензола - по реакции с хлоргидратом O-метилгидроксиламина (масло).

c). 1,2,4,5-Тетрагидро-5-нитро-3-оксо-2,4-бензодиазепин.

Получение 2,3-ди-аминометил-нитробензола, т. пл. 93 - 95^oC.

Смесь фталимида калия (11 ммоль) и 2,3-дибромметил-нитробензола (5 ммоль) перемешивали при температуре кипения растворителя в смеси ТГФ (30 мл) и ДМФА (10 мл) в течение 2 ч.

Образовавшийся осадок отфильтровывали и обрабатывали гидразингидратом в (0,75 мл) в метаноле (50 мл). Эту смесь кипятили с обратным холодильником 3 ч, охлаждали до комнатной температуры и фильтровали. Фильтрат выпаривали, и остаток перемешивали в CH₂Cl₂. Затем отфильтрованный раствор в CH₂Cl₂ выпаривали. Получили 2,3-диаминометил-нитробензол в виде светло-розовых кристаллов, т. пл. 93 - 95^oC.

10 ммоль продукта, описанного выше, растворяли в сухом ДМФА (50 мл). Прибавляли N,N-карбонилдиимидазол (15 ммоль), после чего раствор кипятили с обратным холодильником 2 ч. После охлаждения выпавший в осадок продукт отфильтровывали. Получили белые кристаллы, т. пл. 260 - 265^oC (с разложением).

d). 2-Метил-4-амино-2H-1,3-дигидропирроло[3,4]бензол, хлоргидрат.

4,2 г Продукта, полученного в примере 3, b), гидрировали по стандартной методике на катализаторе Pd/C в этаноле. Выход: 3,2 г целевого соединения, т. пл. 147 - 150^oC.

Следующие амины были получены подобным же образом путем гидрирования из соответствующих нитросоединений:
хлоргидрат-2-трет-бутил-4-амино-2H-1,3-дигидропирроло[3,4] -бензола (масло);
хлоргидрат 2-бензил-4-амино-2H-1,3-дигидропирроло[3,4]-бензола (масло);
хлоргидрата 2-метокси-4-амино-2H-1,3-дигидропирроло[3,4] -бензола (масло);
1-ацетил-7-аминоиндолин, т. пл. 156 - 158^oC путем гидрирования 1-ацетил-5-бром-7-нитроиндолина;
хлоргидрат 3-амино-бензо[3,4]бутиролактона, т. пл. 227 - 230^oC;
хлоргидрат 4-амино-1,3-дигидробензо[c]фурана, т. пл. 238 - 241^oC;
1,2,4,5-тетрагидро-5-амино-3-оксо-2,4-бензодиазепин, т. пл. 222 - 224^oC;
4-амино-1,3-дигидробензо[c] тиофен (масло), в качестве катализатора использовали никель Рэнея;
5-амино-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин, масло, полученное путем гидрирования метилсульфата 2-метил-5-нитро-изохинолина на катализаторе PtO₂.

e). 7-Метил-1,6,7,8-тетрагидробензо[2,1-b:3,4-c']дипиррол- 2,3-дион.

2,2 г Продукта, полученного в примере 3, d), 3,0 г хлоргидрата гидроксиламина, 1,93 мл хлораля в 70 мл воды и 16 г сульфата натрия нагревали при 100^oC в течение 30 мин. Раствор охлаждали и pH доводили до 8, добавляя Na₂CO₃. Получали кристаллический осадок, который отфильтровывали и промывали водой. После высушивания кристаллы растворяли в 20 мл концентрированной серной кислоты и нагревали при перемешивании до 100^oC 15 - 20 мин. Смесь охлаждали и добавляли 100 г растолченного льда с последующим добавлением 15 мл 30%-ного раствора гидроксида натрия. После этого добавляли насыщенный водный раствор карбоната натрия, пока pH не стал равен 9. Образовавшийся осадок выделяли и затем перекристаллизовывали из этанола. Выход целевого соединения 1,6 г, т. пл. 163 - 165^oC.

Аналогично этому получали следующие соединения:
7(1,1-диметилэтил)-1,6,7,8-тетрагидробензо[2,1-b: 3,4-c'] дипиррол-2,3-дион, т. пл. 178 - 180^oC;
7-этил-1,6,7,8-тетрагидробензо[2,1-b: 3,4-c'] дипиррол-2,3-дион, т. пл. 168 - 170^oC;
1,6,7,8-тетрагидро-7-метоксибензо[2,1-b:3,4-c']дипиррол-2,3-дион, т. пл. 174 - 176^oC;
1,6,7,8-тетрагидро-7-(фенилметил)бензо[2,1-b:3,4-c']- дипиррол-2,3-дион, т. пл. > 300^oC;
6,8-дигидро-2H-тиено[3,4-g]индол-2,3-дион, т. пл. > 300^oC;
6,8-дигидро-1H-фуро[3,4-g]индол-2,3-дион, т. пл. > 300^oC;
8-ацетил-1,6,7,8-тетрагидробензо[2,1-b: 3,4-b']дипиррол-2,3-дион, т. пл. > 300^oC;
6,7,9,10-тетрагидропирроло[2,3-g][2,4]бензодиазепин-2,3,8 (1H)-трион, т. пл. > 300^oC;
1H-фуро[3,4-g]индол-2,3,6(8H)-трион, т. пл. > 300^oC;
6,7,8,9-тетрагидро-7-метил-1H-пирроло[2,3-f] изохинолин-2,3-дион, т. пл. > 300^oC;
6,7,8,9-тетрагидро-7-этоксикарбонилметил-1H-пирроло[2,3-f] изохинолин-2,3-дион, т. пл. 180 - 183^oC;
6,7,8,9-тетрагидро-7-трифторацетил-1H-пирроло[2,3-f]-изохинолин- 2,3-дион, т. пл. 216 - 219^oC;
6,7,8,9-тетрагидро-7-ацетил-1H-пирроло[2,3-f]изохинолин-2,3-дион, т. пл. 248 - 250^oC.

Пример 4. 7-Ацетил-6,7,8,9-тетрагидро-5-нитро-1H-пирроло[2,3-f] -изохинолин-2,3-дион, т. пл. > 300^oC, получали путем нитрования 7-ацетил-6,7,8,9-тетрагидро-1H-пирроло[2,3-f] изохинолин-2,3-диона действием KNO₃ в 98%-ной серной кислоте.

Пример 5. 5-Бром-1,6,7,8-тетрагидро-7-метилбензо[2,1-b: 3,4-c'] дипиррол-2,3-дион.

К перемешиваемой суспензии 1,6,7,8-тетрагидро-7-метил-бензо [2,1-b: 3,4-c'] дипиррол-2,3-диона (0,5 г, 2,48 ммоль) в воде (20 мл) добавляли раствор брома (0,7 мл) в этаноле (5 мл). После перемешивания 5 ч при комнатной температуре реакцию заканчивали и pH доводили до 8 добавлением насыщенного раствора Na₂CO₃. Выпавший в осадок продукт отфильтровывали и промывали водой, т. пл. > 300^oC.

Путем замещения брома на хлор подобным же образом получали 5-хлор-1,6,7,8-тетрагидро-7-метилбензо[2,1-b: 3,4-c']-дипирроло-2,3- дион, т. пл. > 300^oC.

Пример 6. 6,7,8,9-тетрагидро-1H-пирроло[2,3-f]изохинолин-2,3- дион.

К охлаждаемой льдом и перемешиваемой суспензии 6,7,8,9-тетрагидро-7-метил-1H-пирроло[2,3-f] изохинолин-2,3-диона (500 мг) в 1,2 дихлорэтане (10 мл) добавляли α-хлорэтилхлорформат (0,25 мл). Затем смесь кипятили с обратным холодильником 1 ч, после чего охлаждали ее до комнатной температуры и фильтровали. Фильтрат выпаривали, остаток растворяли в метаноле (10 мл) и нагревали с обратным холодильником 10 мин. После испарения растворителя получили неочищенное целевое соединение в виде сухого остатка. Т. пл. 270^oC.

Пример 7. 7-(1,1-Диметилэтил)-1,2,3,6,7,8-гексагидро-3- (гидроксиимино)-N,N-диметил-2-оксобензо[2,1-b:3,4-c']дипиррол-5-сульфонамид.

1,6,7,8-Тетрагидро-7-(диметилэтил)бензо[2,1-b:3,4-c']- дипиррол-2,3-дион (0,5 г) растворяли в хлорсульфоновой кислоте (2 мл). Раствор нагревали до 80^oC в течение 10 - 20 мин, затем охлаждали, и избыток хлорсульфоновой кислоты разлагали путем добавления чистого NaCl с последующим добавлением 2 мл воды. Через некоторое время выпадал осадок хлоргидрата 7-(диметилэтил)-1,2,3,6,7,8-гексагидро-3,3-дихлор-2-оксобензо- [2,1-b: 3,4-c'] дипиррол-5-сульфонилхлорида. Осадок отфильтровывали, промывали 4н. HCl и высушивали. После этого осадок растворяли в сухом ТГФ (20 мл), нерастворившиеся неорганические вещества удаляли фильтрованием. К раствору в ТГФ добавляли диметиламино до полного завершения реакции (определяли методом тонкослойной хроматографии). Реакционную смесь фильтровали, и растворитель удаляли путем выпаривания. В остатке получали сырой 7-(1,1-диметилэтил)-1,2,3,6,7,8-гексагидро-3,3-дихлор-N, N-диметил-2- оксобензо[2,1-b:3,4-c'] дипиррол-5-сульфонамид в виде маслообразного вещества, которое реагировало с хлоргидратом гидроксиламина (100 мг) в кипящем метаноле (5 мл).

После кипячения с обратным холодильником в течение 1 ч реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и продукт (целевое соединение) отфильтровывали в виде монохлоргидрата. Т. пл. (свободное основание) 242 - 244^oC.

Аналогичным путем получали следующие соединения:
7-монохлоргидрат-7-этил-1,2,3,6,7,8-гексагидро-3-(гидроксиимино) -N,N-диметил-2-оксобензо[2,1-b:3,4-c']дипиррол-5-сульфонамида, т. пл. > 300^oC;
1,2,3,6,7,8-гексагидро-3-(гидроксиимино)-N, N, 7-триметил-2- оксобензо[2,1-b:3,4-c']дипиррол-5-сульфонамид, т. пл. > 300^oC;
монохлоргидрат 1,2,3,6,7,8-гексагидро-3-(гидроксиимино)-N,N,7- триметил-2-оксобензо[2,1-b:3,4-c']дипиррол-5-сульфонамида, т. пл. > 300^oC;
монохлоргидрат 1,2,3,6,7,8-гексагидро-3-(гидроксиимино)-N, 7- диметил-2-оксобензо[2,1-b:3,4-c']дипиррол-5-сульфонамида, т. пл. > 300^oC;
монохлоргидрат 1-[[1,2,3,6,7,8-гексагидро-3-(гидроксиимино)-7- метил-2-оксобензо[2,1-b: 3,4-c'] дипиррол-5-ил] сульфонил] пирролидина, т. пл. > 300^oC;
монохлоргидрат 1,2,3,6,7,8-гексагидро-3-(гидроксиимино)-7-метил- 2-оксобензо[2,1-b:3,4-c']дипиррол-5-сульфонамида, т. пл. > 300^oC;
монохлоргидрат 2,3,6,7,8,9-гексагидро-3-(гидроксиимино)-N, N, 7- триметил-2-оксо-1H-пирроло[2,3-f]изохинолин-5-сульфонамида, т. пл. 268^oC;
7-ацетил-5-(N,N-диметилсульфамоил)-6,7,8,9-тетрагидро-1H-пирроло [2,3-f] изохинолин-2,3-дион-3-оксим, т. пл. 260 - 261^oC.

Пример 8. 7-Метил-1,6,7,8-тетрагидробензо[2,1-b:3,4-c']дипиррол- 2,3-дион-3-оксим.

200 мг продукта, полученного в примере 3, e), 150 мг карбоната натрия и 100 мг хлоргидрата гидроксиламина в 20 мл метанола перемешивали 3 ч при температуре кипения смеси. Затем к реакционной смеси добавляли воду и уксусную кислоту и после этого добавляли бикарбонат натрия до установления pH ≈ 8. Кристаллический осадок выделяли фильтрованием. Выход целевого продукта 200 мг, т. пл. > 300^oC.

Аналогично были получены следующие соединения:
7-(1,1-диметилэтил)-1,6,7,8-тетрагидробензо[2,1-b: 3,4-c'] -дипиррол- 2,3-дион-3-оксим, т. пл. 242 - 244^oC;
хлоргидрат 7-этил-1,6,7,8-тетрагидробензо[2,1-b:3,4-c']-дипиррол- 2,3-дион-3-оксима, т. пл. > 300^oC;
1,6,7,8-тетрагидро-7-метоксибензо[2,1-b: 3,4-c'] -дипиррол-2,3- дион-3-оксим, т. пл. > 300^oC;
1,6,7,8-тетрагидро-7-(фенилметил)бензо[2,1-b: 3,4-c'] -дипиррол- 2,3-дион-3-оксим, т. пл. > 300^oC;
6,7,8,9-тетрагидро-7-метил-1H-пирроло[2,3-f] изохинолин-2,3- дион-3-оксим, т. пл. 193 - 195^oC;
хлоргидрат 6,7,8,9-тетрагидро-1H-пирроло[2,3-f] изохинолин 2,3-дион-3-оксима, т. пл. > 300^oC;
7-ацетил-6,7,8,9-тетрагидро-1H-пирроло[2,3-f] изохинолин-2,3- дион-3-оксим, т. пл. 190 - 193^oC;
7-ацетил-5-нитро-6,7,8,9-тетрагидро-1H-пирроло[2,3-f] изохинолин-2,3-дион-3-оксим, т. пл. 217 - 219^oC;
6,7,8,9-тетрагидро-7-трифторацетил-1H-пирроло[2,3-f] изохинолин-2,3-дион-3-оксим, т. пл. 251 - 253^oC;
7-этоксикарбонилметил-6,7,8,9-тетрагидро-1H-пирроло-[2,3-f] изохинолин-2,3-дион-3-оксим, т. пл. 212 - 214^oC.

Описываются соединения, имеющие формулу I

где R⁴ и R⁵ независимо представляют собой водород, галоген, CF₃, CN, NO₂ или группу SO₂NR¹R², где R¹ - водород или C₁-C₆-алкил, который может быть нормальным, разветвленным или циклическим, R² - водород или C₁-C₆-алкил, который может быть нормальным, разветвленным или циклическим, или где R¹ и R² вместе образуют группу -(CH₂)_n-A-(CH₂)_m-, где A - O, S, CH₂ или NR^I, где R^I - H, C₁-C₆-алкил, который может быть нормальным, разветвленным или циклическим, n=0, 1, 2, 3, 4, 5 и m=0, 1, 2, 3, 4, 5; Q - NOH или O; Z - O, S, N-R^II, где R^II, R^III, R^IV, R^V независимо представляют собой водород, бензил, C₁-C₆-ацил, C₁-C₆-алкоксил, который может быть разветвленным или циклическим, или C₁-C₆-алкил, который может быть разветвленным или циклическим; X представляет собой -(CH₂)_o-, где о=0, 1, 2 или 3; Y представляет собой -(CH₂)_p-, где p= 0, 1, 2 или 3; α и β указывают точки присоединения. Описывается фармацевтическая композиция, проявляющая активность, связанную с блокадой рецепторов глутаминовой и аспарагиновой кислоты, с помощью этих соединений. 3 с. и 6 з. п.ф-лы.

1. Производные изатина или изатиноксима общей формулы

где R⁴ и R⁵ независимо - водород, галоген, CF₃, CN, NO₂ или группа SO₂NR¹R², где R¹ - водород или C₁ - C₆-алкил, который может быть нормальным, разветвленным или циклическим, R² - водород или C₁ - C₆-алкил, который может быть нормальным, разветвленным или циклическим,
или R¹ и R² вместе с атомом азота образуют гетероцикл;
Q - NOH или O;
Z - O, S, N -R^II, где R^II, R^III независимо - водород, бензил, C₁ - C₆-алкоксил, который может быть разветвленным или циклическим, C₁ - C₆-алкил, который может быть нормальным, разветвленным или циклическим;
X - (CH₂)_o-, где o = 0, 1, 2 или 3;
Y - (CH₂)_p-, где p = 0, 1, 2 или 3;
α и β - точки присоединения. 2. Производные изатиноксима по п.1 общей формулы

где R⁴, R⁵ и R^II имеют значения по п.1. 3. Производные изатиноксима по п.1 общей формулы

где R⁴, R⁵ и R^II имеют значения по п.1. 4. Производные изатиноксима по п.1 общей формулы

где R⁴, R⁵ и R^II имеют значения по п.1. 5. Производные изатиноксима по п.1 общей формулы

где R⁴ и R⁵ имеют значения по п.1. 6. Производные изатиноксима по п.1 общей формулы

где R⁴ и R⁵ имеют значения по п.1. 7. Производные изатина или изатиноксима по п.1, обладающие активностью, связанной с блокадой рецепторов глутаминовой или аспаргиновой кислоты. 8. Способ получения производных изатиноксима общей формулы

где R⁴, R⁵, X, Y, Z, α и β имеют значения по п.1;
Q - NOH,
заключающийся во взаимодействии соединения общей формулы

где R⁴, R⁵, X, Y, Z, α и β имеют значения по п.1;
Q - кислород,
с гидроксиламином или его реакционноспособным производным. 9. Фармацевтическая композиция, проявляющая активность, связанную с блокадой рецепторов глутаминовой и аспаргиновой кислот, содержащая активное вещество и фармацевтически приемлемый носитель, отличающаяся тем, что в качестве активного соединения композиция содержит производное изатина или изатиноксима по п.1 в эффективном количестве.

Приоритет: по пунктам:
28.08.91 по пп.1 - 4 и 9;
05.02.92 по пп.1, 5, 6 и 9 при Z - NR^II и -C (=O)-NR^II.