АНАЛОГИ ВИТАМИНА D, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ Российский патент 1999 года по МПК C07C401/00 A61K31/59 

Настоящее изобретение касается соединений формулы

в которой R¹ и R² представляют собой водород или группу ацила при условии, что одна из групп R¹ или R² представляет собой водород.

Кроме того, настоящее изобретение касается указанных выше соединений, предназначенных для использования в качестве терапевтически активных средств, и применения этих соединений для изготовления медикаментов, предназначенных для лечения от гиперпролиферативных кожных заболеваний, таких как псориаз, и для лечения от заболеваний сальных желез, таких как угри и себорейная экзема. Настоящее изобретение касается также композиции, включающей эффективное количество соединения формулы I, а также способа получения соединений формулы I и промежуточных соединений формул IV, VI, VII, VIII и XIII, которые определены ниже.

Под понятием "ацил" имеется в виду группа формулы R³CO-, в которой R³ представляет собой низший алкил или арил, который может быть незамещенным или может быть замещенным одним или несколькими заместителями, выбранными из числа следующих: низший алкил, арил, алкокси и ацилокси. Под понятием "низший алкил" имеется в виду группа алкила с прямой или разветвленной углеродной цепью с содержанием от 1 до 4 атомов углерода, например метил, этил, пропил, изопропил и бутил.

Под понятием "арил" имеется в виду группа, образованная от ароматического углеводорода. Указанные соединения стимулируют дифференциацию и снижают пролиферацию кератиноцита у человека. В связи с этим они находят полезное применение как средства для лечения от гиперпролиферативных кожных заболеваний, таких как псориаз, карциномы базальных клеток, кератинизации и кератоза. Они используются также как средства для лечения от заболевания сальных желез, например для лечения от угрей или себорейной экземы.

В соединениях формулы I R¹ представляет собой предпочтительно R³CO, где R³ является низшим алкилом или арилом, и R² представляет собой водород или ацетил. Предпочтительные соединения формулы 1 согласно данному изобретению включают (3β,5Z, 7E)-9,10-секохолеста-5,7,10(19), 16-тетраен-23-ин-3,25-диолдиацетат и (3β,5Z,7E)-9,10-секохолеста-5,7,10(19),16-тетраен-23-ин-3,25-диол-3-(4-фенил)бензоат.

Соединение формулы 1 может быть получено как описано ниже согласно реакционным схемам I-IV.

где R⁴, R⁵ и R⁶ независимо друг от друга представляют собой алкил с содержанием 1 - 6 атомов С или фенил.

В схеме I соединение формулы II, являющееся известным соединением, превращается в соединение формулы III путем реакции, например, с триалкилсилилхлоридом, таким как хлордиметилтексилсилан, в апротонном органическом растворителе, таком как метиленхлорид, в присутствии основания, такого как имидазол. Соединение формулы III вступает в реакцию с этилентрифенилфосфораном в апротонном органическом растворителе, таком как толуол, в результате чего получается соответствующее соединение формулы IV.

где R⁷, R⁸ и R⁹ независимо друг от друга представляют собой алкил с содержанием 1-6 атомом углерода или фенил.

В схеме II 3-окси-3-метилбутин, являющийся известным соединением, превращается в соединение формулы V, например, путем реакции с трет-бутил-диметилсилилхлоридом в смеси N,N-диметилформамида и имидазола. Соединение V превращается в соответствующее соединение VI путем реакции с N-бутиллитием и N,N-диметилформамидом в безводном тетрагидрофуране (THF).

в которой R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸ и R⁹ независимо друг от друга, представляют собой алкил с содержанием 1-6 атомов С или фенил,
Х представляет собой С(S)R¹⁰, где R¹⁰ представляет собой имидазол-1-ил, NHPh, -OPh, -N(CH₃)₂ или -SCH₃.

В схеме III соединение IV превращается в соответствующее соединение VII путем реакции с соединением VI в апротонном органическом растворителе, таком как гексан, в присутствии кислоты Льюиса, такой как хлорид диметилалюминия. Соединение VII превращается в соединение VIII путем реакции, например, с 1,1'-тиокарбонилдиимидазолом, фенилхлортионоформатом, диметилтикарбамоилхлоридом, дисульфидом углерода или предпочтительно с фенилиотиоцианатом в апротонном растворителе, таком как тетрагидрофуран (THF), в присутствии основания, такого как гидрид натрия. Соединение VIII превращается в соответствующее соединение IX путем реакции его, например, с гидридом трибутилолова в апротонном органическом растворителе, таком как гексан, в присутствии радикалового инициатора, такого как 2,2'-азобис(2-метилпропионитрил). Соединение IX реагирует с фторидной солью, такой как фторид тетрабутиламмония, в тетрагидрофуране (THF), в результате чего получается соединение Х.

где R¹ и R² независимо друг от друга являются водородом или ацилом.

Соединение формулы I может получаться ацилированием соединения формулы Х с получением соединения формулы XI, которое далее подвергается фотолизу и термической изомеризации. Фотолиз осуществляется предпочтительно с использованием ртутной лампы умеренного давления в присутствии 4-диалкиламинобензоата, такого как 4-диметиламинобензоат, в качестве фильтрата для блокирования света примерно 290 - 320 нм. Как другой возможный вариант, соединение формулы I получается путем указанного фотолиза и термической изомеризации соединения Х с получением соединения ХII, которое ацилируется, например, 4-фенилбензоилхлоридом или уксусным ангидридом в апротонном растворителе, таком как метиленхлорид, в присутствии основания, например триэтиламина.

Соединения формулы I могут вводиться в организм нуждающихся в лечении теплокровных животных орально для лечения от гиперпролиферативных кожных заболеваний, таких как псориaз, от карциномы базальных клеток, кератинизации и кератоза. В частности, они могут вводиться орально в организм взрослых людей дозами в пределах примерно от 0,1 до 1000 мкг/день, предпочтительно примерно от 7 до 70 мкг/день. Для лечения от угрей они могут вводиться в организм взрослых людей дозами примерно от 0,7 до 700 мкг/день, предпочтительно от 7 до 70 мкг/день.

Соединения формулы I могут вводиться в организм нуждающихся в лечении теплокровных животных локально для лечения от гиперпролиферативных кожных заболеваний, таких как псориаз, карцинома базальных клеток, от кератинизации и кератоза, или для лечения от заболеваний сальных желез, таких как угри или себорейная экзема. В частности, при таком лечении они могут вводиться локально дозами примерно от 1 до 1000 мкг на грамм рецептуры.

Активность соединений формулы I как средств для лечения от гиперпролиферативных кожных заболеваний может быть продемонстрирована испытанием на человеке на антипролиферацию кератиноцита. Были получены клеточные культуры из эпителиального кератиноцита неонатальной крайней плоти с использованием стандартных процедур. Клетки высевались на 6-ячеистых кластерных пластинах по 25.000 клеток на ячейку. Спустя 24 ч клетки снабжались средой роста кератиноцита, введенной в 1,5 мМ CaCl₂, которая содержит испытываемое соединение или носитель. Приготавливали растворы испытываемых соединений в этаноле. Осуществляли испытание соединений четырех концентраций по три раствора на каждую ячейку. В контрольную ячейку подавался лишь один носитель с максимальной концентрацией этанола, составляющей 0,1%. При завершении эксперимента осуществляли подсчет клеток электронным счетчиком, который периодически калибровали для коррекции кератиноцитов. Число клеток подсчитывали по используемым показателям разбавления, и полученные результаты представлены как процент ингибирования от числа клеток, полученных в контрольных культурах. Значение ED₅₀ (эффективная доза, которая ингибирует пролиферацию 50% клеток) для (3β,5Z, 7E)-9,10-секохолеста-5,7,10(19), 16-тетраен-23-ин-3,25-диолдиацетата, составляло 0,3 мкМ.

1α,25-диоксихолекальциферол описывается в Journal of Investigative Dermatology 92, (1989) 475 как средство, понижающее действие сальных желез в ушах самцов сирийских хомяков. Полезное действие соединений формулы I как средствa лечения от заболеваний сальных желез, таких как угри или себорейная экзема, может быть продемонстрировано по оценке их действия на сальные железы ушей хомяков после орального ввода данных соединений. 200 мкл соединения, отвечающего данному изобретению, растворяли в пропиленгликоле, вводили ежедневно (5 дней в неделю) в организм самцов сирийских хомяков. Животных умерщвляли через 4 недели и осуществляли препарирование ушей для гистологической оценки. На гистологически препарированных срезах ушей замеряли область сальных желез методом анализа изображений. Полученные в результате исследования данные представлены в табл. 1.

Приведенные данные показывают, что соединения, отвечающие настоящему изобретению, находят полезное применение как средства для лечения от заболеваний сальных желез, таких как угри или себорейная экзема.

Вводимые орально дозированные формы, включающие соединения формулы I, могут быть заключены в капсулы, таблетки и т.д. вместе с фармацевтически пригодными материалами, служащими в качестве носителя. Примерами материалов носителя могут быть связующие, такие как смола трагакант, смола акации, кукурузный крахмал или желатин; эксципиенты, такие как дикальцийфосфат; дезинтегрирующие средства, такие как кукурузный крахмал, картофельный крахмал и альгеновая кислота; смазочные материалы, такие как стеарат магния; подслащивающие агенты, такие как сахароза, лактоза или сахарин; ароматизирующие агенты, такие как мята перечная, масло грушанки или вишни. Могут использоваться и другие материалы как покрытие или для модификации физической формы дозированного препарата. Так, например, таблетки могут быть покрыты шеллаком, сахаром, или и тем, и другим одновременно. Сироп или эликсир могут содержать активное соединение, сахарозу в качестве подслащивающего средства, метил- и пропилпарабены в качестве предохраняющих средств, краситель и ароматизирующие вещества, такие как придающие аромат вишни или апельсина вещества.

Предназначенные для локального нанесения дозированные формы, содержащие соединения формулы I, включают мази и кремы, заключающие в себя рецептуры, имеющие маслянистые, адсорбируемые, водорастворимые и эмульсионного типа основания, такие как петролатум, ланолин и полиэтиленгликоли. Лосьоны являются жидкими препаратами и могут иметь форму от простых растворов до водных или водно-спиртовых препаратов, содержащих тонкоизмельченные вещества. Лосьоны могут содержать суспензирующие или диспергирующие агенты, например целлюлозные производные, такие как ацетилцеллюлоза и метилцеллюлоза; желатин или смолы, которые включают активный ингредиент в носителе, представляющем собой воду, спирт или глицерин. Гели представляют собой полутвердые препараты, приготовленные путем желатинизации раствора или суспензии активного ингредиента в носителе. Носители, которые могут быть водными или неводными, желатинизируются с использованием, например, карбоксиполиметилена, и нейтрализуются до соответствующей консистенции геля с использованием щелочей, таких как гидрат окиси натрия, и аминов, таких как полиэтиленамин какао. Под термином "локальный" имеется в виду использование активного ингредиента, введенного в подходящий фармацевтический носитель и нанесенного в место воспаления для продления локального действия препарата. Таким образом, композиции для локального ввода включают такие фармацевтические формы, в которых данное соединение наносится снаружи путем прямого контакта с кожей. Наносимые локально дозированные формы включают гели, кремы, лосьоны, мази, порошки, аэрозоли и другие общепринятые формы, служащие для нанесения на кожу, получаемые путем перемешивания соединений формулы I с известными фармацевтическими носителями для локального ввода. Кроме нанесения на поверхность кожи композиции локального ввода, отвечающие данному изобретению, могут использоваться для лечения от воспалений слизистых оболочек, когда эти оболочки доступны для локального нанесения препарата. Так, например, композиция локального ввода может быть нанесена на слизистую выстилку рта или слизистую оболочку толстой кишки.

Ниже описываются примеры, иллюстрирующие настоящее изобретение.

Пример 1.

После охлаждения до 3^oC смеси 149,9 г (3β)-3-оксиандроста-5,7-диен-17-она и 56,9 г имидазола в 500 мл дихлорметана в смесь добавляют по каплям 144 мл диметилгексилсилилхлорида при поддержании температуры ниже 6^oC. После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи смесь промывается водой, и водный слой экстрагируется дихлорметаном. Органический слой промывается насыщенным водным раствором NaHCO₃, высушивается и концентрируется. Полученный твердый продукт суспензируется в 700 мл метанола, содержащего 14 мл триэтиламина, и суспензия нагревается с обратным холодильником в течение 20 мин. После охлаждения осадок фильтруется, промывается смесью метанол/вода (9: 1) и высушивается, и в результате получается 185,1 г (3β)-3[[1,1,2-триметилпропил)диметилсилил] окси] андроста-5,7-диен-17-она с температурой плавления 119-125^oC.

Пример 2.

Смесь 240,2 г (этил)трифенилфосфонийбромида, 72,5 г трет-бутилата калия и 1 л толуола перемешивается в течение 1 ч. Затем в смесь добавляется 185 г продукта из примера 1 вместе с 50 мл толуола. Температура поддерживается ниже 25^oC. После перемешивания в течение ночи реакция гасится вводом 24,5 мл уксусной кислоты. После перемешивания твердый продукт удаляется путем фильтрации и промывается толуолом. Фильтрат и промывные жидкости концентрируются, добавляется 200 мл метанола и смесь снова концентрируется. Остаточный продукт растворяется в смеси 650 мл метанола, 65 мл воды и 650 мл гексана. Смесь метанол/вода экстрагируется 325 мл гексана. Соединенные гексановые слои концентрируются. Затем вводится 200 мл метанола и смесь снова концентрируется. Полученный твердый продукт суспензируется в 800 мл метанола, содержащего 8 мл триэтиламина, и суспензия нагревается с обратным холодильником. После охлаждения в течение ночи осадок фильтруется, промывается метанолом и высушивается, и в результате получается 178,1 г (3β,17Z)-(1,1,2-триметил-пропил)(прегна-5,7,17(20)-триен-3-илокси)-диметилсилана с температурой плавления 94-97^oC, [α]_D-62.8^o(с 0,94, этанол).

Пример 3.

а) В раствор 50,0 г (1,1-диметилэтил)[(1,1-диметил-2-пропинил)-окси]диметилсилана в 200 мл тетрагидрофурана при -70^oC вводят по каплям 112 мл 2,5М бутиллития в гексане, поддерживая температуру ниже -55^oC. Смесь перемешивается, затем вводится по каплям 50 мл диметилформамида. Реакция гасится добавлением 32 мл уксусной кислоты. После нагревания смеси до -20^oC добавляется 200 мл гексана и 200 мл воды. Водный слой экстрагируется гексаном. Смешанные органические слои промываются насыщенным водным раствором NH₄Cl, затем солевым раствором. После сушки раствор концентрируется досуха. Затем остаточный продукт отгоняется, в результате чего получается 48,8 г 4-[[(1,1-диметилэтил)-диметилсилил] окси] -4-метил-2-пентинала с температурой кипения 50^oC (0,5 мм рт.ст.).

б) Смесь 57,65 г (3β, 17Z)-(1,1,2-триметилпропил)(прегна-5,7,17(20)-триен-3-илокси)диметилсилана, 34,11 г продукта из примера 3а и 800 мл гексана охлаждается примерно до -40^oC. Затем в нее вводится по каплям 185 мл 1М диметилалюминийхлорида в гексане. После перемешивания при -40^oC вводится по каплям 400 мл 5%-ного водного раствора вторичного кислого фосфата натрия (вес/об), и смесь нагревается до 5^oC. Затем вводится по каплям 300 мл 3N HCl при температуре 0-5^oC, после чего вводится 40 г кизельгура. Твердый продукт отфильтровывается и промывается гексаном. Водный слой экстрагируется гексаном. Соединенные гексановые растворы промываются последовательно водой, 10%-ным водным раствором NaHCO₃ и солевым раствором. Гексановый слой высушивается и концентрируется, в результате чего получается 90 г сырого (3β)-25-[[(1,1-ди-метилэтил)диметилсилил] оксо] -3-[[диметил(1,1,2-триметилпропил)силил] окси]холеста-5,7,16-триен-23-ин-22-ола (смесь эпимеров 5:1, при С-22), который используется для последующего этапа.

Пример 4.

Гидрид натрия (60% дисперсия, 6,55 г) суспензируется в 200 мл тетрагидрофурана с последующим вводом 446 мг имидазола при температуре 5^oC. В эту суспензию вводят по каплям при температуре 8-10^oC раствор 93 г сырого (3β)-25-[[1,1-диметилэтил)диметилсилил] окси] -3-[[диметил(1,1,2-триметилпропил)силил] окси] холеста-5,7,16-триен-23-ин-22-ола в 700 мл тетрагидрофурана. Полученная суспензия перемешивается, затем вводится раствор 17,3 мл фенилизотиоцианата в тетрагидрофуране, и смесь перемешивается при 10^oC. Реакция гасится путем ввода по каплям 500 мл 10%-ного NaHCO₃ с последующим вводом 70 г кизельгура. После перемешивания твердый продукт отфильтровывается и промывается этилацетатом. Водный слой экстрагируется этилацетатом. Соединенные органические слои промываются последовательно 10%-ным NaHCO₃ и солевым раствором, высушиваются и концентрируются досуха. Некоторые примеси удаляются путем растворения 132 г остаточного продукта в 3%-ном растворе этилацетата в гексане и фильтрации их через силикагель. Последний промывается 3%-ным раствором этилацетата в гексaне. Элюат собирается и концентрируется досуха, и в результате получается 117 г сырого сложного эфира фенилкарбамотиокислоты и O[(3β)-25-[[(1,1-диметилэтил)диметилсилил]окси]-3-[[диметил(1,1,2-триметилпропил)силил]окси]холеста-5,7,16-триен-23-ин-22-ила] ], который используется для последующего этапа.

Пример 5.

В смесь 70,5 мл гидрида трибутилолова и 1,08 г 2,2'-азобис(2-метилпропионитрила)AIBN) в 50 мл гексана при температуре 80^oC вводят раствор 117 г продукта из примера 4 в 1,5 л гексана. После нагревания с обратным холодильником вводят 35 мл гидрида трибутилолова и AIBN (1,07 г). После нагревания с обратным холодильником смесь охлаждается до комнатной температуры и перемешивается. Осадок отфильтровывается и фильтрат концентрируется. Остаточный продукт растворяется в гексане и фильтруется через силикагель. Колонка элюируется гексаном, а затем 20%-ным раствором толуола в гексане. Фракции, содержащие продукт, соединяются и концентрируются, в результате чего получается 114 г сырого [[(3β)-25-[[(1,1-диметилэтил)диметил-силил] окси] холеста-5,7,16-триен-23-ин-3-ил] окси]диметил-(1,1,2-триметилпропил)-силана, который используется в последующем этапе. Аналитический образец получается путем хроматографической очистки с последующей кристаллизацией из этилацетата/метанола (1:1); температура плавления продукта 62-66^oC.

Пример 6.

В раствор 114 г продукта из примера 5 в 500 мл тетрагидрофурана вводят 200 г гидрата тетрабутиламмонийфторида с 500 мл тетрагидрофурана. После перемешивания смесь разбавляется 500 мл этилацетата и 500 мл 10%-ного водного раствора хлорида аммония. Водный слой экстрагируется этилацетатом. Органические слои промываются 10%-ным водным раствором хлорида аммония, водой и солевым раствором. Органический слой высушивается и концентрируется. Полученная суспензия перемешивается и замораживается в течение ночи. Твердый продукт отфильтровывается, промывается этилацетатом и высушивается. Этот продукт суспензируется в метаноле, и смесь нагревается с обратным холодильником. Затем добавляется по каплям вода. Суспензия перемешивается при 60^oC и замораживается в течение ночи. Осадок фильтруется, промывается 50%-ным водным раствором метанола и высушивается при 45^oC, и в результате получается 25,4 г (3β)-холеста-5,7,16-триен-23-ин-3,25-диола с температурой плавления 185-192^oC.

Пример 7.

В холодную суспензию 75,3 г (3β)-холеста-5,7,16-триен-23-ин-3,25-диола в 450 мл дихлорметана добавляют 107 мл уксусного ангидрида и 160 мл триэтиламина. После охлаждения суспензии до 2^oC в нее вводится 4,4 г 4-диметиламинопиридина. Охлаждающая баня удаляется, и смесь перемешивается при комнатной температуре в течение ночи. После повторного охлаждения с помощью водно-ледяной бани вводится 30,7 мл метанола, и смесь перемешивается при комнатной температуре. Эта смесь промывается водой, и водный слой экстрагируется дихлорметаном. Соединенные органические слои промываются насыщенным водным раствором NaHCO₃, высушиваются и концентрируются досуха. Остаточный продукт растворяется в 95%-ном метаноле. После ввода затравочного кристалла суспензия замораживается в холодильнике. Осадок фильтруется и промывается 90%-ным метанолом. После сушки получается 82,05 г (3β)-холеста-5,7,16-триен-23-ин-3,25-диолдиацетата с температурой плавления 98-101^oC.

Пример 8.

Раствор 16,4 г (3β)-холеста-5,7,16-триен-23-ин-3,25-диол-диацетата и 1,64 г этил-4-диметиламинобензоата в 1,7 л трет-бутилметилового простого эфира облучается при -20^oC от лампы умеренного давления на 450 Вт через кварцевую погружную ячейку. В ходе фотолиза дуговая камера постоянно продувается медленным потоком азота. После облучения в течение 8 ч при температуре от 0 до -20^oC в дуговую камеру вставляется урановый фильтр, и затем в раствор вводится 66 мг 9-ацетилантрацена. После облучения в течение 1 ч 45 мин через фильтр при температуре от 0 до -20^oC раствор нагревается до комнатной температуре в течение ночи и затем промывается 3N HCl. Органический слой промывается насыщенным водным раствором NaHCO₃ и высушивается. Этот раствор концентрируется досуха. Остаточное масло очищается методом хроматографии на силикагеле, элюирование осуществляется 3 л 7%-ного этилацетата в гексане. Желаемая фракция комбинируется, концентрируется и в результате получается 13 г прозрачного масла. В результате пяти таких экспериментов в общей сложности получается 65 г сырого фотопродукта из 84 г (3β)-холеста-5,7,16-триен-23-ин-3,25-диолдиацетата. Раствор данных сырых фото-продуктов в этилацетате нагревается с обратным холодильником в течение 4 ч и затем охлаждается до комнатной температуры. Раствор концентрируется. Остаточное полутвердое вещество растворяется в метаноле. Этот раствор охлаждается до комнатной температуры и затем выдерживается в холодильнике в течение ночи. Кристаллический продукт фильтруется и промывается 95%-ным метанолом. Этот кристаллический твердый продукт высушивается, и в результате получается 33,0 г (3β,5Z,7E)-9,10-секохолеста-5,7,10(19),16-тетраен-23-ин-3,25-диолдиацетата с температурой плавления 94-95^oC.

Пример 9.

Раствор 18,0 г (3β)-холеста-5,7,16-триен-23-ин-3,25-диола, 3,6 г этилдиметиламинобензоата и 1,7 л этанола облучается при -20^oC от лампы умеренного давления на 450 Вт через кварцевую погружную ячейку в течение 7 ч. В дуговую камеру вставляется фильтр, и затем в раствор вводится 180 мг 9-ацетилантрацена. После облучения в течение двух часов через данный фильтр при температуре от 0 до -20^oC раствор нагревается до комнатной температуры в течение ночи. Растворитель удаляется при пониженном давлении. Остаточный этанол удаляется путем совместного выпаривания с толуолом. Затем остаточный продукт суспензируется в толуоле. После разбавления гексаном суспензия выдерживается в холодильнике. Осадок отфильтровывается и промывается смесью толуол/гексан (1: 1) и затем толуолом. Соединенный фильтрат и промывки концентрируются. Полученный раствор перемешивается при 90 - 100^oC и затем охлаждается до комнатной температуры. Раствор концентрируется досуха и затем очищается методом хроматографии на силикагеле при элюировании 5-10% CH₃CN в CHCl₂, в результате чего получается 8,35 г (3β,5Z,7E)-1,10-секохолеста-5,7,10(19),16-тетраен-23-ин-3,25-диола, который используется в последующем этапе без дополнительной очистки.

Пример 10.

В охлажденный льдом раствор 8,35 г (3β,5Z, 7E)-9,10-секохолеста-5,7,10(19)-тетраен-23-ин-3,25-диола, 513 мг 4-диметиламинопиридина и 5,3 мл триэтиламина в дихлорметане вводят 5,99 г(4-фенил)бензоилхлорида. После перемешивания при комнатной температуре смесь разбавляется дихлорметаном и промывается водой. Водный слой экстрагируется дихлорметaном. Соединенные дихлорметановые растворы промываются насыщенным водным раствором NaHCO₃. Каждый водный слой экстрагируется дихлорметаном. Соединенные органические слои высушиваются и концентрируются. Остаточный продукт очищается методом хроматографии на силикагеле. Продукт растворяется в метаноле, и раствор охлаждается до комнатной температуре с перемешиванием. Затем суспензия выдерживается в холодильнике. Осадок фильтруется и промывается 95%-ным метанолом. Твердый продукт высушивается и в результате получается 5,73 г (3β,5Z, 7E)-9,10-секохолеста-5,7,10(19), 16-тетраен-23-ин-3,25-диол-3-(4-фенил)бензоата с температурой плавления 105 - 110^oC.

Пример 11.

В перемешанную смесь 25 г 3-окси-3-метилбутина, 50 мл безводного диметилформамида и 44,5 г имидазола, охлажденного в ледяной бане, вводят 50 г трет-бутилдиметилсилилхлорида. Перемешивание в ледяной бане продолжается и далее при комнатной температуре. После ввода 250 мг диметиламинопиридина реакционная смесь нагревается при 70^oC и затем вливается в холодную воду. Затем она экстрагируется простым эфиром. Органический экстракт промывается солевым раствором, высушивается и выпаривается досуха. Данный продукт очищается путем отгонки и в результате получается 3-(трет-бутилдиметилсилил)окси-3-метилбутин. В раствор 10 г 3-(трет-бутилметилсилил)окси-3-метилбутина в 25 мл тетрагидрофурана, охлажденный при -78^oC в атмосфере аргона, вводят по каплям 40 мл 1,6М раствора N-бутиллития в гексане, после чего вводят 31 мл диметилформамида. Реакционная смесь перемешивается при -78^oC и затем реакция гасится путем ввода льда и вливания в солевой раствор. Затем осуществляется экстракция пентаном. Пентановый экстракт промывается насыщенным водным раствором хлорида аммония, водой и солевым раствором, высушивается и выпаривается досуха. Этот продукт очищается путем отгонки, в результате чего получается 8,88 г 4-(трет-бутилдиметилсилил)окси-4-метил-пентинала.

Указанные в табл. 2 - 5 (примеры А - Г) галеновые препараты получаются уже известным образом.

Аналоги витамина D₃ общей формулы I, где R¹ и R² - водород или группа ацила, при условии, что одна из этих групп R¹ или R² представляет водород, получают фотолизом соединения формулы II, с использованием 4-диалкиламинобензоата, в частности 4-диметиламинобензоата как фильтра, который блокирует свет примерно 290 - 320 нм. Фармацевтическая композиция на основе соединений формулы I может использоваться для лечения гиперпролиферативных заболеваний кожи, таких как псориаз, и для лечения заболеваний сальных желез, таких как угри и себорейная экзема. 3 c. и 3 з.п. ф-лы, 5 табл.

1. Аналоги витамина D₃ общей формулы I

где R¹ и R² представляют собой водород или группу ацила, при условии, что лишь одна из этих групп R¹ или R² представляет собой водород. 2. Соединение по п. 1, в котором R¹ представляет собой R³CO, а R³ представляет собой низший алкил или арил, а R² представляет собой водород или ацетил. 3. Соединение по п.1, выбранное из группы соединений, включающей (3 β, 5Z, 7Е)-9, 10-секохолеста-5, 7, 10 (19), 16 - тетраен - 23 - ин-3, 25 - диолдиацетат и (3β, 5Z, 7E)-9, 10-секохолеста-5, 7, 10 (19), 16 - тетраен - 23 - ин - 3, 25 - диол - 3 -(4 - фенил)бензоат. 4. Соединения по пп.1,2 или 3, стимулирующие дифференциацию и снижающие пролиферацию кератиноцита у человека. 5. Способ получения аналогов витамина D₃ общей формулы I

где R¹ или R² представляют собой водород или ацил,
отличающийся тем, что соединение общей формулы XI

где R¹ и R² определены выше,
подвергают фотолизу предпочтительно путем облучения ртутной лампой умеренного давления с использованием 4-диалкиламинобензоата, в частности 4-диметиламинобензоата как фильтра, который блокирует свет примерно 290 - 320 нм. 6. Фармацевтическая композиция для лечения гиперпролиферативных заболеваний кожи, таких, как псориаз, и для лечения заболеваний сальных желез, таких, как угри и себорейная экзема, включающая эффективное количество соединения формулы I по п.1 и фармацевтически пригодный носитель.