СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ ОПУХОЛЕЙ ПОЛОСТИ РТА Российский патент 1999 года по МПК A61N5/00 

Изобретение относится к медицине, точнее к онкологии, и может найти применение в лечении злокачественных опухолей различной локализации.

Среди онкологических заболеваний злокачественные опухоли полости рта занимают большое место с тенденцией к повышению. Сложность анатомо-топографического характера, соседство жизненно-важных органов, разнообразие локализаций новообразований делает лечение этих заболеваний нелегкой задачей.

Основные неудачи в лечении этого контингента больных связаны в первую очередь с трудностью излечения больных с местнораспространенными формами опухолевых процессов, соответствующих III-IV стадиям, которые однако встречаются у более 3/4 из впервые обратившихся по поводу заболевания [1].

Основными методами лечения злокачественных опухолей полости рта в настоящее время являются хирургический, химиотерапевтический, лучевой и комбинированный.

Использование хирургических способов, заключающихся в оперативном удалении опухоли и/или регионарных метастазов, возможно далеко не при всех локализациях опухоли из-за недоступности ряда зон, требующих больших по объему и исключительно трудоемких оперативных вмешательств. Но даже при успешном осуществлении хирургического лечения и положительном его результате подобные операции часто влекут за собой косметические и физиологические повреждения, что связано в дальнейшем с серьезными пластическими операциями. Это делает хирургическое лечение очень длительным, а нередко и проблематичным.

Лекарственная противоопухолевая терапия как самостоятельное лечение до настоящего времени также не нашла широкого применения ввиду низкой ее эффективности и высокой общей токсичности.

Известен способ регионарной внутриартериальной химиотерапии при раке языка и слизистой полости рта посредством 5-фторурацила или метатрексата. Однако результаты такого лечения оказались нестойки и рост опухоли возобновлялся через 4-6 недель [1].

Ввиду этого при лечении больных с опухолями полости рта ведущим, а в подавляющем числе случаев единственным, методом лечения является лучевая терапия, не имеющая по существу противопоказаний.

Лучевая терапия проводится на линейных ускорителях, гамма-аппаратах либо в сочетании с контактной лучевой терапией (внутриполостной или внутритканевой).

Известен способ лечения злокачественных опухолей полости рта [3] путем применения наружного облучения как самостоятельного вида лечения, сочетания телегамма-терапии с наружным облучением электронами или нейтронами, а также мегавольтного облучения, дающих непосредственный лечебный эффект. Однако при этом практически невозможно избежать так называемых "горячих зон" в глубине тканей, велика поверхностная доза, а также доза в окружающих органах и тканях, что приводит к большому числу лучевых реакций и осложнений.

Наиболее близким к предлагаемому является способ химиолучевого лечения больных с местнораспространенными формами рака орофарингеальной зоны (включая рак полости рта) [4]. Способ заключается во внутривенном введении 5-фторурацила ежедневно в течение 5 дней в разовой дозе 500-700 мг (на курс 2,5-3,75 г). После двухдневного перерыва начинают дистанционную гамма-терапию по схеме динамического мультифракционирования дозы расщепленным курсом, т.е. в первые 3 дня облучение осуществляют фракциями по 1,8 Гр дважды в день с интервалом в 4-6 часов, а далее в течение 8 дней по 1,2 Гр дважды в день с тем же интервалом до суммарной очаговой дозы (СОД) 30 Гр. Через 10-14 дней после стихания реактивных изменений на слизистых оболочках облучение повторяют по той же схеме до СОД 60 Гр, при этом в первые 3 дня фракции по 3,6 Гр сочетают с внутривенным введением 30 мг платидиама, далее фракции по 2,5 Гр подводят в обычных условиях. У всех больных в прогностическом отношении были неблагоприятные инфильтративно-язвенные формы опухолевого роста, причем у большей половины - IV стадии. Лечение они переносили удовлетворительно. Примерно у 1/3 из них отмечена положительная динамика в виде уменьшения болевого синдрома и признаков начала регрессии опухоли. У ряда больных имела место общая токсическая реакция в виде тошноты, рвоты, что требовало проведения общей дезинтоксикационной терапии, но без перерыва в лечении. У одного больного развилась аллергическая реакция, в результате чего было на время прервано лучевое лечение для проведения десенсибилизирующей терапии. Почти у всех больных наблюдались лучевые реакции со стороны слизистых оболочек с развитием эпителиита, который, однако, купировался в течение 7-10 дней. Больные с раком полости рта IV стадии составляли группу из 17 человек. Лечение их начиналось как паллиативное, а после проведения радиохимиотерапии создались условия для продолжения его в радикальном плане: у 6 человек оно завершилось внутритканевым облучением, а 10 человек переведены в операбельное состояние. Полученные результаты, как отмечают авторы, являются предварительными, и все же, несмотря на наблюдаемые у больных общие токсические и лучевые реакции, вселяют надежду на получение высоких показателей выживаемости больных по сравнению с другими известными методами. Об отдаленных результатах лечения в работе не сообщается.

Технический результат настоящего изобретения состоит в снижении числа и тяжести общетоксических и лучевых реакций.

Этот результат достигается тем, что в известном способе лечения злокачественных опухолей полости рта, включающем проведение химиотерапии посредством 5-фторурацила и лучевой терапии, согласно изобретению непосредственно перед первым сеансом лучевой терапии выполняют селективную катетеризацию артерий, питающих опухоль и регионарные метастазы, вводят в них 5-фторурацил в количестве 1-2 г и/или метатрексат в количестве 30-50 мг, после чего производят эмболизацию этих артерий, а лучевую терапию осуществляют через 30-40 мин в дозе 2-3 Гр методом подвижного секторного облучения, в последующие 9 дней проводят только лучевую терапию, и такое комбинированное химио- и лучевое воздействие в тех же режимах осуществляют 2-3 раза за курс лечения до суммарной очаговой дозы 60 Гр.

Целесообразно эмболизацию выполнять посредством металлических спиралей.

Выполнение селективной катетеризации артерий обеспечивает возможность введения химиопрепаратов непосредственно в опухоль, что очень быстро и эффективно действует на опухолевые клетки при минимальном токсическом действии на организм в целом.

Внутриартериальное введение 5-фторурацила и/или метатрексата в предельно допустимых дозах обеспечивает создание в опухоли высокой концентрации химиопрепарата для мощного удара по опухолевому процессу, а последующая эмболизация сосудов, препятствуя выходу опухолевых клеток в общее кровяное русло, поддерживает концентрацию достаточно длительное время. Одновременное осуществление лучевой терапии (30-40 минут необходимо для выполнения ангиографии) усиливает губительное воздействие на опухоль и регионарные метастазы, причем использование подвижного секторного облучения способствует концентрации лучевого воздействия непосредственно в опухолевых очагах с минимальной дозовой нагрузкой в окружающих тканях.

Все это вместе значительно снижает как общее токсическое действие, так и местное воздействие на окружающие опухоль ткани, уменьшая лучевые реакции и осложнения.

Проведение только лучевой терапии в последующие 9 дней продолжает комбинированное химио- и лучевое воздействие, поскольку химиопрепараты, накапливаясь в опухоли при внутриорганном введении, сохраняются в ней достаточно длительное время.

Проведение повторной внутриорганной химиотерапии через сосуды, питающие опухоль и регионарные метастазы, обеспечивает поддержание в ней высокой концентрации химиопрепаратов.

Режимы проведения химио- и лучевой терапии разработаны нами опытным путем. Выбор дозы облучения - 2 или 3 Гр - на каждом этапе лечебного курса зависит от локализации и размера опухоли. Важно, чтобы за курс лечения была обеспечена суммарная очаговая доза (СОД) 60 Гр.

Сущность способа заключается в следующем. В ангиографическом кабинете больному под местным обезболиванием чрезбедренным доступом под рентгеноскопическим контролем вводят катетер до общей сонной артерии, затем проводят его в наружную сонную артерию и артерии, питающие опухоль и регионарные метастазы челюстно-лицевой области. Через катетер в 2-3 артерии пораженного органа вводят 1-2 г 5-фторурацила и/или 30-50 мг метатрексата и перекрывают их металлическими спиралями. Катетер удаляют. Через 30-40 минут опухоль и метастазы подвергают лучевому воздействию методом подвижного секторного облучения, в дозе 2-3 Гр на аппарате РОКУС с углом вращения 130-180'. В последующие 9 дней проводят только лучевое воздействие в дозе 2-3 Гр. На 11-й день вновь производят селективную катетеризацию артерий, питающих опухоль и регионарные метастазы, и вводят химиопрепараты в 2-3 другие артерии, также перекрывая их металлическими спиралями, и вновь через 30-40 минут проводят облучение в дозе 2-3 Гр. В последующие 9 дней осуществляют только лучевую терапию в тех же режимах. Такую процедуру при необходимости повторяют еще раз до СОД 60 Гр.

Сущность способа поясняется примерами.

Пример 1.

Больной В, 1953 г. р., поступил в клинику ЦНИРРИ 29.1.1996 с опухолью языка в полости рта. Жалобы на боли в области языка с иррадиацией в шею, затрудненные речь и прием пищи, общую слабость, потерю веса на 5-6 кг, периодические кровотечения из языка. Болен 7 месяцев, нигде не лечился. Состояние при поступлении средней тяжести, доставлен на отделение на сидячей каталке. Объективно: АД 100/70 мм рт.ст., тоны сердца приглушены, в легких ослабленное дыхание, живот безболезненный, печень не увеличена. Локальный статус: рот открывает на 3 поперечных пальца. Всю левую половину языка занимает бугристая опухоль с единичными пустулами, слизистая оболочка полости рта гиперемирована. При бимануальном исследовании опухолевая инфильтрация с задней трети языка переходит на корень, на передние 2/3 и за среднюю линию, а также на дно полости рта слева, на всем протяжении язык фиксирован, поэтому дно полости рта слева осмотреть не удалось. Зачелюстные лимфатические узлы увеличены и неподвижны с обеих сторон.

Биопсия из опухоли языка: плоскоклеточный рак. На МРТ признаки объемного образования языка с вторичными изменениями в лимфатических узлах шеи. Энцефалопатия. При рентгенологическом исследовании выявлены следующие изменения: шейный отдел пищевода смещен влево и сдавлен извне округлым образованием сзади справа. Рентгенограммы и томограммы легких без особенностей, эхокардиография выявила перегрузку правых камер сердца. Анализ крови при поступлении: анемия (Hb 87 г/л), лейкоцитоз (8,55•10⁹ /л), ускоренная СОЭ (52 мм/ч), сдвиг формулы влево. Диагноз: Рак языка с его фиксацией, с двусторонними неподвижными метастазами в лимфатические узлы шеи, плоскоклеточный рак T₄ N₃ M_x. Интоксикация. Анемия. Энцефалопатия. Вторичная нейропатия шейного сплетения слева. Миокардиодистрофия.

5.02.1996 больному под местной анестезией лидокаином чрезбедренным доступом выполнена селективная ангиография левой и правой наружных сонных артерий с внутриартериальным введением 50 мг метатрексата в левую язычную артерию и 1 г 5-фторурацила в правую лицевую и эмболизацией последних металлическими спиралями. Через 30 мин начата лучевая терапия подвижным секторным облучением на аппарате РОКУС: РИО (расстояние источник-опухоль) = 75 см, поле 7х12 см, n (число качаний) = 2, дуга качания 150' (от угла 280' до угла 70'), угловая скорость 1,9'/с, d (разовая очаговая доза) = 2 Гр, СОД 20 Гр.

15.02.1996 выполнена повторная селективная ангиография наружных сонных артерий с введением 30 мг метатрексата в правую язычную артерию и 1 г 5-фторурацила в левую лицевую артерию с их эмболизацией металлическими спиралями. Через 40 мин начата лучевая терапия на опухоль языка и метастазированные лимфатические узлы на аппарате РОКУС в тех же условиях до СОД = 40 Гр.

25.02.1996 вновь выполнена селективная ангиография наружных сонных артерий с введением 30 мг метатрексата в левую наружную сонную артерию и 2 г 5-фторурацила в правую наружную сонную артерию с эмболизацией стволов указанных артерий металлическими спиралями. Лучевая терапия выполнялась на аппарате РОКУС в тех же режимах до СОД = 20 Гр.

Таким образом, СОД за курс лечения составила 60 Гр.

В результате проведенного лечения общетоксических реакций не наблюдалось. Отмечена слабая лучевая реакция в полости рта в виде эпителиита-I, не требующая перерыва в лечении.

Получено первичное клиническое излечение. Состояние больного улучшилось, явления интоксикации, анемии, нейро- и энцефалопатии уменьшились.

Для повторного осмотра и реабилитации больной поступил в ЦНИРРИ 13.V. 1996. По данным клинико-рентгенологического, МРТ и ангиографического исследований (15.05 выполнена селективная ангиография левой и правой наружных сонных артерий) состояние больного удовлетворительное, сохранялась окклюзия обеих наружных сонных артерий после ранее проведенной эмболизации. Рецидива заболевания не выявлено.

При амбулаторном контрольном обследовании в июне 1997 года - без признаков рецидива. Ремиссия составляет 1 год и 3 месяца.

Пример 2.

Больной X. 1946 г.р., поступил в клинику ЦНИРРИ 7.VII.1996 с жалобами на боли в правой половине лица и альвеолярного края верхней челюсти, шаткость зубов, слабость, быструю утомляемость, потерю 5 кг веса. Болен 5 месяцев, не лечился. Состояние при поступлении относительно удовлетворительное. Рот открывает свободно. В области твердого неба справа опухолевая инфильтрация с участком деструкции. Справа на шее пальпируется конгломерат увеличенных лимфатических узлов до 6 см в диаметре. Биопсия с последующим гистологическим исследованием выявила низкодифференцированный рак. Анализ крови: анемия (Hb 102 г/л), ускоренная СОЭ (56 мм/ч). По данным МРТ - опухоль твердого неба справа с деструкцией кости с прорастанием в верхнюю челюсть в области альвеолярного края. Диагноз: рак твердого неба с переходом на верхнюю челюсть с метастазами в лимфатические узлы шеи - T₄ N₃ M_x.

16. VII. 1996 выполнена селективная ангиография левой и правой общих сонных артерий, далее правой наружной сонной артерии с введением в правую верхнечелюстную артерию 30 мг метатрексата, в правую язычную артерию 2 г 5-фторурацила, с их эмболизацией. Через 30 мин начата лучевая терапия на аппарате РОКУС на опухоль твердого неба и шейные лимфатические узлы отдельными полями подвижным секторным облучением (поля 8х8 см и 8х12 см, дуга качания 130' и 180' от угла 295' до угла 65' и от угла 180' до угла 0', d = 3 Гр), СОД на каждый из очагов по 30 Гр (эквивалентно СОД 40 Гр).

26. VII.1996 выполнена повторная селективная ангиография правой наружной сонной артерии с введением 50 мг метатрексата и последующей ее эмболизацией. На ангиограммах указанной артерии по сравнению с данными от 16.VII.1996 отмечена положительная динамика: опухолевых сосудов меньше, опухолевое пятно уменьшилось в размере и по интенсивности. Лучевое лечение продолжали с d= 2 Гр. За курс лечения физическая СОД составила 50 Гр, что эквивалентно СОД 60 Гр.

Получено первичное клиническое излечение. Общих токсических и лучевых реакций не обнаружено, местно отмечалась лучевая реакция в виде эпителиита-I, не требующая перерыва в лечении.

Больной выписан в удовлетворительном состоянии. Для повторного лечения больной не обращался. По переписке - состояние его удовлетворительное. Ремиссия составляет 1 год.

Предлагаемым способом к настоящему времени прошли лечение 7 человек с опухолями полости рта III-IV стадий различной локализации. У 5 человек после проведенного лечения получено первичное клиническое излечение, у 2-х человек первичная опухоль исчезла полностью, регионарные метастазы уменьшились более чем на 75%. Ни у одного из них не было отмечено общих токсических лучевых реакций и только у двоих в процессе лечения наблюдались слабые лучевые реакции в виде эпителиита-I и локального эпителиита-II, не требующие специального лечения и перерыва в облучении. К настоящему времени все живы, ремиссия составляет от 4-х месяцев до 1,5 лет.

Предлагаемый способ по сравнению с известными имеет ряд преимуществ.

1. Ввиду проведения регионарной химиотерапии способ обеспечивает снижение общего токсического действия на организм, что не требует перерывов лечения, а также проведения дополнительной специфической дезинтоксикационной терапии.

2. За счет применения подвижного секторного облучения, обеспечивающего концентрацию лучевого воздействия в опухолевых очагах с минимальной дозовой нагрузкой в окружающих органах и тканях, способ не имеет общих и местных лучевых реакций и осложнений, требующих дополнительной терапии.

3. Способ обеспечивает высокие результаты первичного клинического излечения больных с III-IV стадиями заболевания с достижением ремиссии от 4-х месяцев до 1,5 лет.

Способ разработан в отделении лучевого лечения онкологических заболеваний клиники ЦНИРРИ МЗ РФ и прошел опробацию у 7 человек с положительным результатом.

Источники информации
1. Пачес А. И. Монография. Злокачественные опухоли головы и шеи. - М., 1974.

2. Рыспаева Г. С. Комплексное лечение местнораспространенного плоскоклеточного рака слизистой оболочки полости рта с использованием длительной инфузионной химиотерапии, канд. дисс. - М., 1992.

3. Хазова Т.В. Исследование эффективности лучевой терапии рака полости рта. Автореферат канд. дисс. - Л., 1983.

4. Мед.радиология и радиационная безопасность, N 1, 1994, с. 47-49.

Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии. Способ заключается в том, что одновременно проводят химио- и лучевую терапию, причем химиопрепараты вводят непосредственно в опухоль и регионарные метастазы через питающие их артерии после селективной их катетеризации, лучевую терапию осуществляют методом подвижного секторного облучения в дозе 2-3 Гр до СОД 60 Гр. Способ снижает токсическое действие и лучевые осложнения. 1 з.п.ф-лы.

1. Способ лечения злокачественных опухолей полости рта, включающий химио- посредством 5-фторурацила и лучевую терапию, отличающийся тем, что непосредственно перед первым сеансом лучевой терапии выполняют селективную катетеризацию артерий, питающих опухоль и регионарные метастазы, вводят в них 5-фторурацил в количестве 1 - 2 г и/или метатрексат в количестве 30 - 50 мг, после чего производят эмболизацию этих артерий, а лучевую терапию проводят через 30 - 40 мин в дозе 2 - 3 Гр методом подвижного секторного облучения, в последующие 9 дней осуществляют только лучевую терапию и такое комбинированное химио- и лучевое воздействие в тех же режимах проводят 2 - 3 раза за курс лечения до суммарной очаговой дозы 60 Гр. 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что эмболизацию выполняют посредством металлических спиралей.