СПОСОБ ЗАМЕДЛЕНИЯ РОСТА ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ ОПУХОЛЕЙ Российский патент 2000 года по МПК A61N5/10 A61B17/00 

Изобретение относится к медицине, точнее к онкологии, и может найти применение в лечении распространенных злокачественных опухолей.

Насколько сложна проблема лечения опухолевых заболеваний, общеизвестно. В настоящее время для этой цели широко используются хирургические методы, а также комбинация их с химио- и/или лучевой терапией. Такое лечение эффективно, как правило, при I - II стадиях заболевания, в случаях же распространенных форм рака эффективность его низка.

Настоящее изобретение касается именно таких форм злокачественных новообразований. В качестве прототипа нами взят метод, заключающийся в проведении специфического лечения с использованием лучевой и/или химиотерапии с паллиативной целью, а в ряде случаев - в применении лишь симптоматического лечения [1]. Это несколько улучшает качество жизни больных без изменения клинических показателей и продолжительности их жизни, которая в среднем составляет от 2-х месяцев до 2-х лет.

Технический результат настоящего изобретения состоит в увеличении продолжительности жизни больных с распространенными опухолевыми заболеваниями за счет деструктивного воздействия на здоровые ткани.

Этот результат достигается тем, что больному проводят адъювантную химиотерапию и дополнительно осуществляют деструкцию здоровых тканей, пролонгируя ее до наступления ремиссии.

В последнее время официально признано такое явление, как спонтанная ремиссия злокачественного процесса [2] . Это явление заключается в получении хорошего клинического результата у больных с распространенным процессом в виде исчезновения либо ослабления признаков заболевания, удлинения продолжительности жизни и т.д. при полном отсутствии противоопухолевой терапии или применении ее в редуцированном объеме с паллиативной или симптоматической целью. Спонтанная ремиссия в целом при различных локализациях оценивается как один случай на 60 тысяч больных, достигая для отдельных локализаций 4%. Следует отметить, что указанные статистические ориентиры, по всей вероятности, существенно занижены, поскольку базируются на пассивной статистике.

Учитывая отсутствие в последние годы существенного прогресса в результативности лечения традиционными методами, мы сделали попытку проанализировать сущность явления спонтанной ремиссии и по возможности использовать результаты этого анализа для создания нового подхода к лечению распространенных форм онкологических заболеваний.

Занимаясь профессионально в течение многих лет лечением онкологических больных с распространенными формами заболеваний различных локализаций, мы проанализировали наиболее документированные истории болезни пациентов, проходящих лечение в ЦНИРРИ, часть из которых нижеследующие.

История болезни N 1194.

Б-я Ш. , 51 год, поступила в клинику ЦНИРРИ 1.07.97 г. с диагнозом: рак шейки матки.

Из анамнеза: в апреле 1997 г. больная находилась на лечении в ВМА по поводу гипертонии на фоне почечной недостаточности I ст. При обследовании у нее диагностирован двусторонний гидронефроз в результате сдавления мочеточников обнаруженным в малом тазу опухолевым конгломератом (в биопсийном материале из шейки матки - плоскоклеточный рак).

При обследовании в ЦНИРРИ:
По данным гинекологического осмотра матка увеличена, шейка ее резко гипертрофирована, цианотична, имеются кровянистые выделения. В малом тазу пальпируется опухолевый конгломерат с верхней границей над лоном, доходящий до стенок таза.

По данным эхографии и ядерно-магнитной томографии (ЯМР) - опухоль в малом тазу, метастатическое поражение тазовых лимфатических узлов, мягких тканей малого таза и влагалища с прорастанием опухоли в задненижнюю стенку мочевого пузыря, двусторонний гидронефроз.

При цистоскопии в области мочепузырного треугольника обнаружены опухолевидные разрастания.

Биопсийный материал из шейки матки (Б-115106-107) - "плоскоклеточный неорогевающий рак (низкодифференцированный)".

По результатам внутривенной урографии - снижение концентрационной и выделительной функции почек.

В биохимических анализах крови установлен высокий уровень мочевины (15,7 ммоль/л) и креатинина (536 мкмоль/л).

В результате проведенного обследования установлен диагноз: рак шейки матки IV стадии с метастазами в тазовые и поясничные лимфоузлы и прорастанием в стенку мочевого пузыря. Двусторонний гидронефроз. Почечная недостаточность. Вторичная гипертония.

Специфическая противоопухолевая терапия была невозможна в связи с генерализацией опухолевого процесса.

14.07.97 и 17.07.97 г. больной по жизненным показаниям последовательно выполнена чрескожная нефростомия справа и слева с установкой и выведением на кожу поясничных областей постоянных катетеров.

1.08.97 г. больная выписана из клиники под наблюдение онколога по месту жительства.

30.08.97 г. больная заметила прекращение оттока мочи справа. 31.08.97 г. появились сильные боли в поясничной области справа, поднялась температура до 38^o, тошнота, рвота. Больная была срочно госпитализирована в больницу N 18 г. С. -Пб., где было установлено попадание мочи в забрюшинную клетчатку и в связи с этим у нее был удален нефростомический дренаж справа, а 2.09.97 она была переведена в ЦНИРРИ для повторного наложения нефростомы.

При обследовании больной в клинике ЦНИРРИ по сравнению с данными при ее первичном поступлении отмечено некоторое уменьшение опухолевого конгломерата в малом тазу, снижение креатинина крови (235 мкмоль/л против 536 мкмоль/л) при мочевине 16,4 ммоль/л, появление в моче белка (99 мг/л) и большого количества лейкоцитов.

4.09.97 г. больной повторно выполнена чрескожная нефростомия справа. Общее состояние ее нормализовалось. Отмечена некоторая стабилизация опухолевого процесса.

26.09.97 г. она выписана из клиники под наблюдение онколога.

13.11.97 г. больная вновь поступила в клинику ЦНИРРИ (и/б N 2447) в связи со значительным улучшением общего состояния и восстановлением оттока мочи естественным путем для решения вопроса о возможности проведения ей лучевой терапии.

При обследовании: матка и шейка матки слегка увеличены, слизистая шейки не изменена, выделений нет. Матка с мелкими фиброматозными узелками, пузырно-маточное и дугласово пространства свободны. Тазовые лимфатические узлы отчетливо не пальпируются.

По данным эхографии конгломерат в малом тазу не выявляется, тазовые лимфоузлы не увеличены. Почки обычных размеров, полостная система не расширена.

В биоптате из матки и цервикального канала (Б-117324) "железисто-фиброзный полип эндометрия", опухолевых клеток не обнаружено.

Цитологически в мазках с поверхности шейки матки (Б-50025) "клетки плоского эпителия обычного вида, эндометрий - без атипии".

При цистоскопии: слизистая мочевого пузыря без патологических изменений.

Мочевина и креатинин крови - в пределах нормы.

По результатам обследования данные за наличие у больной опухолевого процесса не обнаружены, в связи с чем показания для проведения лучевой терапии отсутствовали. Состояние больной было расценено как спонтанная ремиссия, наступление которой мы связываем с наличием конкурирующих с опухолью деструктивно-регенераторных процессов, связанных с оперативным вмешательством по поводу наложения нефростомы.

28.11.97 г. у больной произошло самопроизвольное выпадение нефростомического дренажа слева, а 3.12.97 г. дренаж был удален и справа.

Больная выписана 12.01.98 г. под наблюдение нефролога.

6.04.98 г. больная вновь поступила в клинику ЦНИРРИ в связи с нарушением мочеиспускания и правосторонним гидронефрозом.

По данным гинекологического осмотра и эхографии отмечено увеличение размеров шейки матки, инфильтрация задней стенки мочевого пузыря без прорастания, инфильтрация верхних отделов влагалища и увеличение тазовых лимфоузлов в виде конгломерата до 4,5 см в диаметре.

При гистологическом исследовании биоптата из матки и цервикального канала (Б-120523) - "опухолевых клеток не обнаружено".

Биохимия крови: креатинин колеблется в пределах от 197 до 176 мкмоль/л, мочевина - от 7,5 до 5,4 ммоль/л.

Диагноз: активизация опухолевого процесса (несмотря на неполучение морфологической верификации).

Учитывая возможность конкуренции деструктивного процесса с ростом опухоли, было решено выполнить больной повторную нефростомию.

28.04.98 г. выполнено правостороннее дренирование правой почки.

14.05.98 г. больная выписана из клиники на амбулаторное наблюдение в поликлинике ЦНИРРИ.

С 14.05.98 г. по 16.09.98 г. (4 месяца) у больной вновь наблюдалось улучшение состояния: не отмечалось роста опухоли, метастазов, не было прорастания в стенку мочевого пузыря, т.е. вновь отмечена ремиссия в виде стабилизации опухолевого процесса.

16.09.98 г. больная госпитализирована в связи с ухудшением состояния. На основании гинекологического осмотра, данных эхографии и ЯМР установлен рецидив заболевания в виде появления опухолевого конгломерата, увеличения тазовых и правых паховых лимфоузлов, прорастания метастазов в стенку мочевого пузыря.

Заключение: больная с раком шейки матки IV стадии, инкурабельная, не получавшая специфического противоопухолевого лечения, находилась в состоянии ремиссии в течение года (с сентября 1997 г. по сентябрь 1998 г.) и продолжает жить в настоящее время, тогда как по статистическим данным продолжительность жизни инкурабельных больных составляет от 2 до 5 мес.

История болезни N 2241.

Больной К. , 1909 г.р., поступил в клинику ЦНИРРИ 30.11.87 г. с диагнозом: рак предстательной железы IV стадии с инвазией в прямую кишку.

Из анамнеза: 4.03.87 г. по поводу острой задержки мочи в урологическом отделении городской больницы больному была выполнена эпицистостомия (наложение надлобкового мочепузырного свища).

По результатам обследования в ЦНИРРИ установлен диагноз: аденокарцинома предстательной железы (Б-48006 от 17.12.87 г.) с метастазами в прямую кишку.

Было решено провести больному трансуретальную электрорезекцию опухоли предстательной железы. Ввиду произошедшей перфорации опухоли при попытке проведения резектоскопа в мочевой пузырь 23.12.87 г. был наложен противоестественный задний проход и выполнено дренирование брюшной полости, после чего больной выписан из клиники.

Состояние больного после операции улучшилось, появилось самостоятельное мочеиспускание и 2.02.88 г. ему проведена операция по закрытию противоестественного заднего прохода и мочепузырного свища.

4.03.88 г. больной выписан из клиники в удовлетворительном состоянии: кишечник функционирует, надлобковый мочепузырный свищ закрыт, мочится самостоятельно. Отмечен регресс опухоли.

Учитывая преклонный возраст больного, трудно что-либо сказать о его дальнейшем состоянии - сам больной за помощью больше не обращался.

Вывод: состояние больного к моменту выписки без специфического противоопухолевого лечения по поводу рака IV стадии можно расценивать как спонтанную ремиссию.

История болезни N 1143.

Б-й Б. , 1936 г.р., поступил в клинику ЦНИРРИ 17.06.85 г. с диагнозом: рак левой почки.

По результатам обследования в ЦНИРРИ уточненный диагноз: рак левой почки T₄N_xM₁(OS) - IV стадия.

1.07.85 г. больному была проведена химиожировая эмболизация левой почки со 100 мг диоксадэта.

4.07.85 г. выполнена нефрэктомия слева, после чего по жизненным показаниям (угроза патологического перелома шейки бедра) 25.08.85 г. в Институте протезирования проведена резекция и эндопротезирование головки левого тазобедренного сустава.

14.01.86 г. больной поступил на дообследование в ЦНИРРИ. Уточнена локализация метастазов - в корнях легких с обеих сторон. С паллиативной целью больному назначено 5 в/в инъекций по 10 мг винбластина.

27.02.87 г. выполнена компьютерная томография средостения - размеры лимфоузлов не изменились.

В январе 1988 г. - поддерживающая терапия в виде 5 инъекций винбластина.

По результатам рентгеновских исследований органов грудной клетки, выполненных
12.09.89 г. - без динамики,
23.04.90 г. - картина прежняя.

При обращении больного в клинику 4.01.91 г. выявлен экссудативный плеврит справа. Пункция и цитологическое исследование подтвердили метастатическое поражение, 9.01.91 г. ультразвуковое исследование обнаружило гиперплазию оставшейся почки размером 16,3 х 4,9 см. Проведена эвакуация плеврита, введено внутриплеврально 85 мг диоксадэта и в качестве поддерживающей терапии 5 инъекций по 10 мг винбластина (1 раз в неделю) и 45 инъекций по 3 мл 12,5% раствора капроната 17-оксипрогестерона.

10.04.91 г. наблюдалось нарастание количества плеврального экссудата справа. Повторная эвакуация плевральной жидкости.

6.06.91 г. больной выписан из клиники.

Заключение: продолжительность жизни больного составила 6 лет, тогда как средняя выживаемость больных раком почки IV стадии составляет 1,5-2 года. Известно, что традиционные схемы химиогормонального лечения, применяемые для лечения рака почки IV стадии, в том числе и у данного больного, используются с паллиативной целью, не увеличивая продолжительности жизни.

Данный результат мы классифицируем как стабилизацию опухолевого процесса (спонтанная ремиссия) и связываем его с наличием у больного эндопротеза тазобедренного сустава, постоянно травмирующего шейку бедра и ввиду этого отвлекающего на себя силы организма, конкурируя с ростом опухоли.

Другие клинические ситуации, наблюдаемые нами в клинике ЦНИРРИ.

I. Группа больных раком почки из 28 человек, которым в соответствии с большой степенью распространенности злокачественного процесса произвели химиожировую эмболизацию пораженного раком органа, была разделена на две подгруппы по критерию результативности проведенного лечения. В первую вошли 15 больных, у которых средняя продолжительность жизни была достоверно увеличена в среднем до 13 месяцев, во вторую больные, у которых лечение оказалось малоэффективным, со средней продолжительностью жизни около 7 месяцев.

Изучение в указанных подгруппах больных состояния фракции розеткообразующих лимфоцитов, отвечающей за обеспечение процесса компенсаторной гиперплазии в непораженной раком контрлатеральной почке, показало, что в первой подгруппе положительный результат лечения сопровождался компенсаторной гиперплазией в здоровом парном органе. Данная закономерность послужила прогностической основой для создания нами способа определения показаний и противопоказаний к проведению эмболизации при раке почки.

Эти результаты иллюстрируют механизм отвлечения пролиферативного потенциала организма на компенсаторную регенерацию контрлатеральной почки после выполнения тотальной окклюзии пораженного раком парного органа. Мы считаем, что связь продолжительности жизни пациентов с количеством циркулирующих недифференцированных лимфоцитов указывает на определяющую роль регенерации паренхимы здоровой почки в получении положительного клинического результата, так как именно данная субпопуляция отвечает за этот процесс [3].

II. Группе больных из 30 человек с мелкоклеточным местнораспространенным раком легкого II-III стадии было проведено лучевое лечение в 2-х вариантах. Общим для них был курс локальной лучевой терапии фракциями по 2 Гр до суммарной дозы 45 Гр. Отличительной особенностью одной из двух групп было дополнительное облучение всего тела (СТОТ) в нетуморицидной суммарной дозе 1 Гр фракциями по 0,1 Гр, которые применялись между фракциями локального облучения с целью неглубокого лучевого повреждения не только опухоли, но и больших объемов нормальных тканей. Отличительной особенностью второй группы было проведение одного курса химиотерапии CMF (циклофосфан, метотрексат, 5-фторурацил) после окончания курса локальной лучевой терапии. Результаты лечения в обеих группах больных оказались сопоставимыми, что указывает на самостоятельную терапевтическую значимость курса тотального облучения в I группе больных.

Эти данные свидетельствуют о том, что облучение пациентов, проведенное в заведомо нетуморицидных дозах, создает, как нами установлено, в течение длительного срока обширные, но неглубокие повреждения нормальных тканей, деструкция которых требует регенерации и тем самым отвлекает существенную часть пролиферативного потенциала организма, конкурируя за него с опухолью.

Таким образом, как следует из вышеприведенных, далеко не единичных наблюдений и литературных данных [2], выявленным спонтанным ремиссиям в виде исчезновения или стабилизации опухолевого процесса, как правило, сопутствовали определенные хирургические ситуации (длительно заживающие постоперационные раны, свищи в области постоянных катетеров, места анастомозов) или лучевые поражения нормальных тканей, которые вызывали длительно текущий регенераторный процесс.

Совокупность этих данных позволила нам сделать вывод о возможности использования деструктивного воздействия на нормальные ткани с пролонгированным последующим заживлением их в качестве элемента лечения распространенных злокачественных опухолей с целью стабилизации опухолевого процесса на конкурентной основе.

Приводим примеры осуществления предлагаемого способа в экспериментах и в клинике.

Пример 1. В эксперименте у 20 мышей (С 57 Bl₆•CBA) • F₁ с привитой аденокарциномой бронха RL-67 в мягкие ткани стопы задней лапы на 7 и 9 сутки проводили операцию частичной сепарации кожного лоскута на спине. У контрольных (без сепарации кожного лоскута) и у опытных мышей производили измерение размеров опухоли с помощью специального микрометрического устройства на всем протяжении эксперимента. Полученные данные показали приостановление роста опухоли в период приживления лоскута (на 4 дня) и возобновление роста по окончании периода интенсивной регенерации.

Пример 2. 20 мышей-опухоленосителей с привитой RL-67 подвергли радиационному воздействию в дозе 5,5 Гр однократно за исключением самой опухоли путем ее экранирования свинцом. Затем в течение всего периода жизни животных проводили измерение размеров опухоли как в примере 1. В постлучевом периоде отмечено замедление роста опухоли на 8 дней по сравнению с контрольными животными, у которых радиационному воздействию подвергли только опухоль.

Пример 3. В эксперименте на 100 крысах инициировали рост очагов саркомы Уокера в печени путем введения опухолевых клеток в венозную систему органа. Животных затем разделили на 2 группы - контрольную и опытную. В печени животных опытной группы дополнительно вызывали микронекрозы паренхимы путем 4-кратного с интервалом в 4 дня введения в портальную систему масляного раствора майодила. Микронекрозы вызывали последующую регенерацию паренхиматозных клеток печени. Режим введения майодила обеспечивал у животных повторяющиеся циклы микронекротизации-регенерации практически на протяжении всего срока жизни опухоленосителей. У контрольных животных развитие опухолевого процесса происходило естественным путем.

Сравнение гибели животных в опытной и контрольной группах показало, что в опытной группе животных с увеличенной продолжительностью жизни оказалось в 3 раза больше, чем в контроле. Это объясняется тем, что замедление гибели животных в опытной группе происходило на фоне усиления майодилом регенераторного процесса в ткани печени, которое по оценкам, произведенным с помощью учета митотической активности в нормальных гепатоцитах, достигала в максимуме 100-кратного (до значения митотического индекса 7,088±1,155 на вторые сутки после введения майодила по сравнению с нормой 0,0475±0,0320). Усиление регенерации сопровождалось и увеличением инфильтрации печеночной ткани лимфоцитами. Таким образом, увеличение регенерационного процесса в печеночной ткани опытных животных находилось в прямой связи с увеличением продолжительности их жизни за счет стабилизации опухолевого процесса.

Вышеописанные эксперименты еще раз убедительно показали, что создание очага регенерации в нормальных тканях приводит к ослаблению пролиферативной активности в опухоли на конкурентной основе за механизмы обеспечения регенерации в организме хозяина. Считаем, что при условии обеспечения длительного характера конкурентных взаимоотношений между опухолью и искусственно созданным очагом повреждения здоровых тканей можно обеспечить контроль опухолевого роста на принципиально новой основе.

К настоящему времени медицина располагает практически единственным методом контролируемого повреждения и заживления нормальных тканей в виде аппарата и методологии профессора Илизарова. Однако ввиду достаточно высокой травматичности этого метода реализация такого варианта деструкции здоровых тканей с последующей длительной их регенерацией по социально-этическим соображениям в клинической практике неприемлема.

В связи с этим приводим осуществленные нами следующие клинические примеры.

Пример 4. Больная X., 1959 г.р., и/б N 1794/93, впервые поступила в гинекологическое отделение ЦНИРРИ 13.10.93 г. с диагнозом: рак яичников III ст. T₃N_xM₀.

28.10.93 г. больной была выполнена операция в объеме: удаление придатков матки с оставлением опухолевых площадок на правобоковой и задней стенках малого таза 7 x 4 см и 5 x 4 см, с резекцией большого сальника. При ревизии во время операции помимо опухолей яичников и метастазов в дугласовом пространстве были обнаружены мелкие опухоли на париетальной и висцеральной брюшине брюшной полости, на поверхности печени и диафрагмы, в большом сальнике. По данным гистологического исследования N 0-91103-08 "серозная цистаденокарцинома яичников".

С 12.11 по 14.12.93 г. больной было проведено субтотальное облучение нижней половины тела на гамма-аппарате Рокус-М в режиме по 0,1 Гр 2 раза в неделю до суммарной дозы 1 Гр с целью создания в течение достаточно длительного времени (1 месяц) обширных, но неглубоких повреждений нормальных тканей для отвлечения на их регенерацию пролиферативного потенциала организма.

В процессе субтотального облучения резидуальная опухоль на правой стенке таза практически исчезла, а в дугласовом пространстве осталась лишь в виде тяжа без четких контуров. Полученный результат отмечен как наступление ремиссии.

Далее в январе, марте и мае 1994 г. больной было проведено 3 курса адъювантной химиотерапии по схеме CMF на фоне ремиссии с пальпируемыми опухолевыми остатками в дугласовом пространстве.

В дальнейшем больная от химиотерапии воздерживалась.

До настоящего времени, т.е. 5 лет с момента начала лечения, находится в ремиссии, активно работает.

Следует отметить, что при традиционном химиохирургическом лечении, по данным клиник ЦНИРРИ и НИИ онкологии им. проф. Н.Н. Петрова, средняя продолжительность жизни больных при III-IV стадиях заболевания составляет 14,6 мес. (±0,5), а пятилетняя выживаемость 6,8% (±1,3).

К настоящему времени таким способом проведено лечение 71 больной с распространенным раком яичников после нерадикального, циторедуктивного хирургического вмешательства. Субтотальное облучение тела проводилось в нетуморицидных дозах по 0,1 Гр 2 раза в неделю до суммарной дозы 1 Гр (с последующей адъювантной химиотерапией). Введение СТОТ в схему лечения этого тяжелого контингента больных позволило нам повысить частоту ремиссий у первичных больных с III-IV стадиями по сравнению с результатами традиционного химиохирургического лечения более чем на 16%, у больных с рецидивами - на 22,6%, увеличив при этом среднюю продолжительность ремиссий в 3 раза. Показатели 3- и 5-летней выживаемости при III-IV стадиях возросли в 4 раза (5 лет прожили 28,5% против 6,8%), а при лечении рецидивов 3-летняя выживаемость с нулевых значений возросла до 13 месяцев.

Предлагаемый способ по сравнению с известными имеет следующие преимущества:
1. Способ основан на конкурентных взаимоотношениях между пролиферацией в опухоли и пролиферацией в нормальных тканях, вызванной их предварительным повреждением, что является принципиально новым подходом к замедлению роста опухоли и достижению ремиссии.

2. Способ не связан с агрессивным воздействием химио- и лучевой терапии, которые проводятся лишь в щадящих режимах.

3. Способ расширяет возможности лечения больных с распространенными формами злокачественных новообразований.

Способ разработан в ЦНИРРИ МЗ России на основе длительных наблюдений за результатами лечения и прошел апробацию на экспериментальных животных и к настоящему времени в клинике у больных раком яичников III-IV стадии.

Используемая литература
1. Гершанович М. Л., Пайкин М.Д. Симптоматическое лечение больных злокачественными новообразованиями в далеко зашедших стадиях. - М.: Медицина, 1980.

2. Kappauf Н. at al. Annals of Oncology. 1997, 8, 1031-39.

3. Бабаева А.Г. и др. Архив патологии. 1993, N 1, 63-65.

Изобретение относится к медицине, в частности к онкологии, и может найти применение в лечении распространенных злокачественных опухолей. Способ включает проведение адъювантной химиотерапии и дополнительное осуществление деструкции здоровых тканей. Деструкцию пролонгируют до наступления ремиссии опухолевого процесса. Способ расширяет возможность лечения больных за счет создания конкурентных отношений между пролиферацией опухолевых клеток и клеток нормальных тканей.

Способ замедления роста злокачественных опухолей, включающий адъювантную химиотерапию, отличающийся тем, что дополнительно осуществляют деструкцию здоровых тканей, пролонгируя ее до наступления ремиссии.