СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ СЕМИНОМНЫХ ОПУХОЛЕЙ ЯИЧКА Российский патент 2002 года по МПК A61B8/13 A61N5/10 

Изобретение относится к медицине, точнее к онкологии, и может найти применение при лечении злокачественных новообразований яичка.

Опухоли яичка встречаются сравнительно редко, составляя 0,5-3,% всех онкологических заболеваний, однако они занимают 4-е место среди причин смерти от рака молодых мужчин. Как правило, раком яичка болеют мужчины работоспособного возраста, преимущественный возраст больных от 20 до 40 лет. Наиболее частыми признаками первичной опухоли яичка являются боль, изменение размеров или отек органа с появлением в нем опухолевого образования. Эти симптомы встречаются у 80-90% пациентов. И хотя все признаки опухоли яичка бывают налицо, задержка в диагностике ее происходит по вине пациента, который откладывает визит к врачу. В связи с этим у 30-50% больных с опухолью яичка, поступающих в стационар, уже имеются метастазы. Симптомы, связанные с наличием метастазов, преобладают над симптомами поражения яичка - это сильные боли в спине, нередки желудочно-кишечные расстройства, потеря в весе, иногда в брюшной полости пальпаторно обнаруживается опухолевое образование.

Опухоли яичка бывают семиномные и несеминомные.

Наиболее часто (более 50% из всех герминогенных опухолей) встречаются семиномные опухоли яичка. В I и II стадиях заболевания они поражают преимущественно забрюшинные лимфатические узлы, и при адекватном лечении таких больных положительный лечебный эффект наблюдается в 75-90% случаев. Отдаленные метастазы при семиномных опухолях встречаются значительно реже. Эти опухоли чувствительны как к химиотерапии, так и к лучевой терапии (ЛТ).

Несеминомные опухоли отличаются большей агрессивностью, они рано метастазируют, причем не только в лимфоузлы, но и в легкие, головной мозг, печень, кости, костный мозг. Несеминомные опухоли нечувствительны к лучевой терапии, для их лечения используется только химиотерапия.

Настоящее изобретение касается лечения семиномных опухолей.

Они, как выше сказано, чувствительны и к химио-, и к лучевой терапии. По эффективности эти методы практически равноценны, но лучевая терапия менее токсична и потому при лечении семиномных опухолей в I и II стадиях заболевания находит в настоящее время более широкое применение.

Выявление опухоли яичка возможно уже при осмотре пациента, поскольку яичко становится более плотным и увеличивается в размерах. Гораздо сложнее определить состояние зон регионарного метастазирования. Ближайшими лимфатическим узлами, согласно классификации ВОЗ, являются забрюшинные, паховые и внутритазовые. Если паховые лимфоузлы доступны пальпации, то для выявления забрюшинных и внутритазовых лимфатических узлов необходимо использовать томографическое исследование, причем в зависимости от оснащения клиники используют компьютерную или магниторезонансную томографию. Это позволяет выявить увеличение лимфоузлов и предположить злокачественность их поражения, но подтверждает характер опухоли только гистологическое исследование ее.

Лечение опухоли яичка начинают с операции орхофуникулэктомии, а дальнейшая терапия зависит от лабораторного (исследование крови с помощью опухолевых маркеров) и гистологического исследования опухоли. При обнаружении метастазов или с целью их профилактики при I и II стадиях заболевания проводят курсы химиотерапии или облучение области забрюшинных лимфоузлов, которые при семиномных опухолях яичка, как выше сказано, являются преимущественными зонами регионарного метастазирования. В III стадии заболевания (наличие отдаленных метастазов) чаще всего осуществляют комбинированное химиолучевое лечение /Руководство "Комбинированное и комплексное лечение больных со злокачественными опухолями" под редакцией В.И.Чиссова, М., Медицина, 1989, с. 448-449/.

Наиболее близким к предлагаемому является способ лечения больных с семиномой яичка, описанный в Руководстве "Лучевая терапия злокачественных опухолей" под редакцией проф. Е.С.Киселевой, М., Медицина, 1996, с.315-319.

Способ заключается в том, что после орхифуникулэктомии проводят ЛT либо как адъювантное (профилактическое) воздействие, либо как средство, вызывающее разрушение макроскопических метастазов.

При облучении больных с заболеваниями I стадии в зону лучевого воздействия включают парааортальные лимфоузлы и подвздошные на стороне расположения опухоли. Обычно используют 4 встречных поля (передние и задние) или два L-образных поля. Верхняя граница полей находится между ТХП и L1, ширина полей в пределах 8-9 см.

При семиноме II стадии объем лучевого воздействия увеличивают за счет включения в зону лечения противоположных подвздошных лимфатических узлов, а через 2-4 недели после окончания облучения брюшной полости начинают адъювантную ЛТ на лимфоузлы средостения и надключичной области.

По данным авторов способа-прототипа, а также по сведениям других авторов, в результате проведенного лечения в течение 5 лет живут 93-100% больных с I стадией заболевания и 87-93% - со II стадией.

Однако в работе (с.316) отмечено, что при используемом объеме лучевого воздействия возможны ошибки при выборе полей облучения. Так, с помощью стимулятора установлено, что у 8% больных не все группы лимфоузлов, находящихся в области наиболее вероятного метастазирования, попадали в зону лучевого воздействия. Кроме того, включение в зону адъювантного облучения при II стадии заболевания лимфоузлов средостения и надключичной области ряд авторов считает неоправданным, основываясь на данных, полученных при проведении большого количества клинических наблюдений, которые показали, что дополнительное лучевое воздействие не улучшает результатов лечения, но значительно повышает токсическое действие на организм.

Таким образом, ЛТ по способу-прототипу оказывается в 10-15% неэффективной, а при необоснованном расширении зоны облучения достаточно токсичной.

Техническая задача настоящего изобретения состояла в повышении результативности лечения и снижении токсичности за счет проведения адекватной ЛТ.

Эта задача решена тем, что в известном способе лечения семиномных опухолей яичка, включающем хирургическое удаление первичного опухолевого очага, томографическое исследование брюшной полости и малого таза и последующую лучевую терапию зон регионарного метастазирования, согласно изобретению дополнительно под белочную оболочку пораженного опухолью яичка перед хирургическим удалением опухолевого очага или в культю семенного канатика после хирургического вмешательства вводят 37-74 МБК 99Тс-коллоида, отмечают пути его распространения и лучевое воздействие осуществляют на эти зоны.

Занимаясь в течение многих лет ЛТ опухолей яичка, мы обратили внимание на то, что отсутствие у больных положительного лечебного эффекта от ЛТ, как правило, было связано с аномалиями развития у них мочеполовой системы или в случаях перенесенных ранее операций на мошонке, органах малого таза и в забрюшинных областях. Это послужило основанием к тому, чтобы при сборе анамнеза и обследовании больного обращать особое внимание на эти факты. Известно, например, что у 8% мужчин вследствие индивидуальных особенностей лимфоотток из правого яичка направлен в забрюшинные лимфоузлы слева. Известно также, что в детстве у мальчиков нередко (до 2%) наблюдается крипторхизм - неспустившееся в мошонку яичко. По данным различных авторов этот факт приблизительно в 5 раз по сравнению с популяцией увеличивает риск возникновения рака яичка. Этот риск становится значительно выше (больше чем в 10 раз) у мужчин с двухсторонним крипторхизмом. Выполнение орхипексии (низведение яичка) в 5-10-летнем возрасте значительно снижает этот риск [Тезисы конференции "Герминогенные опухоли яичка: биология, клиника, диагностика и лечение", М., 2-3 марта 2000г., с.10-11].

Вместе с тем, по нашим наблюдениям, орхипексия, а также операции на органах мошонки, пахового канала и малого таза непредсказуемо меняют направление лимфооттока из яичек. Этим, на наш взгляд, и объясняется снижение эффективности лучевой терапии по общепринятой методике, в т.ч. по способу-прототипу.

Это побудило нас исследовать пути лимфооттока из пораженного яичка у каждого больного. Для этой цели мы использовали радиофармпрепараты, в частности, 99Тс, хотя из литературы известно, что радионуклидные методы для диагностики пораженных лимфатических узлов неэффективны и практического значения не имеют [Руководство "Комбинированное и комплексное лечение больных со злокачественными опухолями" под редакцией В.И.Чиссова, М., Медицина, 1989, с.448].

Исследования Ширяева С.В. [Тезисы конференции "Возможности современной лучевой диагностики в медицине", М., 1985, с.142-143], посвященные сцинтиграфии с 67Gа-цитратом в дифференциальной диагностике метастазирования опухолей яичка в забрюшинные лимфоузлы, и Матвеева Б.П. [Автореферат кандидатской диссертации "Лимфография при уроонкологических заболеваниях", 1968] о выполнении нижней лимфосцинтиграфии с 99Тс нельзя назвать специфическими методами, поскольку ни 67Ga, ни 99Тс не являются туморотропными препаратами. Причем внутривенное введение 67Ga - цитрата обеспечивает визуализацию забрюшинных лимфоузлов размером более 5 см, а при нижней непрямой лимфосцинтиграфии с 99Тс-коллоидом возможна визуализация лишь наружных лимфатических коллекторов (паховых, наружных подвздошных, парааортальных) выше почечной ножки. Остальные забрюшинные лимфоузлы не видны.

Мы впервые предприняли попытку введения 99Тс-коллоида под белочную оболочку пораженного опухолью яичка перед его хирургическим удалением или в культю семенного канатика, если больному ранее была проведена орхиэктомия. Поскольку известно, что опухолевые клетки разносятся по лимфатическим сосудам, мы решили посмотреть, как будут визуализироваться пути распространения 99Тс-коллоида по ним, что, на наш взгляд, соответствовало бы пути лимфооттока из яичка и, следовательно, попаданию опухолевых клеток с ним в соответствующие лимфоузлы. Паши предположения подтвердились - визуализировались те лимфоузлы, которым соответствовали лимфатические сосуды, идущие от яичка, в соответствии с их анатомической направленностью. Это, в свою очередь, обеспечивало нам возможность формирования поля лучевого воздействия в зависимости от накопления 99Тс-коллоида, т.е. проведения адресной ЛТ на те лимфатические узлы, которые могли быть или оказывались вовлеченными в метастатический процесс.

Использование орхифуникулосцинтиграфии с 99Тс-коллоидом оказывается особенно важным потому, что томографическое исследование выявляет лишь увеличение лимфоузлов, что является неспецифическим косвенным признаком их злокачественного поражения. Если же оно не обнаруживает их увеличения, то это тем не менее достоверно не означает невовлечения их в злокачественный процесс. Определение же путей лимфооттока с помощью 99Тс-коллоида, как показано нами, увеличивает достоверность выявления метастазирования.

Наши наблюдения за больными с семиномными опухолями яичка, в т.ч. с аномальным лимфооттоком (7 человек) свидетельствуют о том, что предлагаемая нами тактика ЛТ обеспечивает всем без исключения безрецидивную выживаемость уже в течение 3-х лет, причем больные продолжают наблюдаться.

Сущность способа поясняется примерами.

ПРИМЕР 1. Б-й М. , 1967г. р. , И/б 1976, поступил в клинику ЦНИРРИ 9.09.98г. с диагнозом: семинома яичка.

Из анамнеза: за 2 месяца до поступления в клинику больной отметил увеличение размеров правого яичка. Обратился в поликлинику по месту жительства через месяц. При ультразвуковом исследовании (УЗИ) было выявлено изменение структуры ткани яичка и обнаружено новообразование справа. 20.08.98г. больной был прооперирован в НИИ онкологии им. Петрова по поводу новообразования брюшной полости - обнаружен конгломерат лимфоузлов, гистологическое исследование которого показало наличие сперматоцитарной семиномы. Больной был направлен в ЦНИРРИ для дообследования и лечения.

При поступлении: жалобы на боли в области поясницы и в правом яичке.

По данным МРТ (магнитно-резонансная томография) брюшной полости и малого таза от 10.09.98г. - конгломерат забрюшенных лимфоузлов размером 8•12 см со сдавленнием мочеточника правой почки, гидронефротическая деформация правой почки, увеличение внутритазовых лимфоузлов до 2 см. Изменение структуры правого яичка - подозрение на опухоль.

11.09.98г. выполнена орхифуникулсцинтиграфия (введение 37 МБК 99Тс-коллоида под белочную оболочку правого яичка) - отмечено накопление 99Тс в яичке и в области внутритазовых лимфоузлов, блок в области парааортальных лимфоузлов. Изменение лимфооттока расценено как следствие операции, выполненной 20.08.98г.

Исследование с помощью опухолевых маркеров: ЛДГ (лактатдегидрогеназа) - 736 (норма 170-480), АФП (альфа-фетопротеин) - 2 (норма до 5), ХЧГ (хорионический гонадотропин человека) - 76 (норма до 10).

КТ (компьютерная томография) легких - без патологии.

На основании проведенного обследования установлен диагноз: рак правого яичка, ур T•N3Mo (2-я стадия).

Больному предложена операция - орхифуникулэктомия справа. 15.09.98г. проведена операция - удалено правое яичко с семенным канатиком. При гистологическом исследовании обнаружена семинома-дисгерминома (биоптат О-122981-86), исследование конгломерата лимфоузлов выявило метастаз семиномы-дисгерминомы (К-123022).

Окончательный диагноз: рак правого яичка - семинома T2N3Mo.

27.09.98г. начата ЛТ на область забрюшинных и внутритазовых лимфоузлов справа по 2 Гр в день ежедневно 5 раз в неделю до суммарной дозы 46 Гр. Каждую неделю проводили клинический и биохимический анализы крови - отмеченное снижение показателей (гемоглобин, эритроциты, лейкоциты, тромбоциты) не потребовало дополнительной коррекции. В течение всего курса ЛТ больной получал витамины, актовегин, препараты железа, хилак-форте.

16.11.98г. больной выписан из клиники в удовлетворительном состоянии под наблюдение онколога по месту жительства с явкой для контрольного обследования через 2 месяца.

12.01.99г. на контрольном осмотре состояние больного удовлетворительное, жалоб не предъявляет, болей нет.

По результатам УЗИ отмечено увеличение лимфоузла в области правой почечной ножки до 2,5 см.

По данным МРТ - единичный увеличенный паракавальный лимфоузел справа размером 2,2 см, внутритазовые лимфоузлы до 1 см. Фиброзно измененная ткань в виде тяжа в забрюшинной области справа. Заключение МРТ: динамика процесса по сравнению с данными от 10.09.98г. положительная.

Данные опухолевых маркеров: АФП - 2 (норма), ЛДГ - 420 (норма), ХЧГ 6 (норма).

В дальнейшем каждые 3 месяца больной наблюдался в поликлинике ЦНИРРИ, проходя амбулаторные исследования, включающие УЗИ, МРТ и опухолевые маркеры - через 6 месяцев после проведенного лечения отмечена полная ремиссия (все лимфатические узлы до 1 см). Безрецидивная ремиссия к настоящему времени составляет более 2,5 лег, больной продолжает наблюдаться.

ПРИМЕР 2. Б-й Щ., 1954 г.р. И/б 434, поступил в клинику ЦНИРРИ 17.02.98г. с диагнозом: семинома правого яичка.

Из анамнеза: считает себя больным с января 1997г., когда впервые начал отмечать увеличение правого яичка. Длительно проводилось лечение по поводу воспалительных заболеваний яичка, но состояние постоянно ухудшалось. Появились и стали усиливаться боли, нарастала слабость. Больной обратился в Медсанчасть N 70, где ему была проведена нижняя непрямая лимфосцинтиграфия с 99Тс и, хотя патологии она не выявила, 15.01.98г. больному была произведена орхиэктомия справа. При гистологическом исследовании обнаружена семинома. Больной для долечивания был направлен в ЦНИРРИ.

При поступлении: жалобы на слабость.

19.02.98г. выполнено УЗИ патологии - не выявлено.

По результатам КТ признаков патологических изменений в органах брюшной полости не обнаружено, в полости малого таза ретровезикально определялся лимфатический узел размером 1,2 см. Легкие- без патологии.

12.03.98г. произведена лимфофуникулсцинтиграфия - в культю семенного канатика введено 74 МБК 99Тс-коллоида. Накопление радиофармпрепарата отмечено в полости малого таза, т.е. лимфоотток в лимфоузлы малого таза.

Опухолевые маркеры: ХГЧ - 5,9 (норма до 15), АФП - 2,8 (норма до 10), ЛДГ - 520 (норма до 450).

При пересмотре гистологического материала подтверждена семинома-дисгерминома (К-118676-691 от 18.02.98г.).

На основании проведенного обследования установлен диагноз: рак правого яичка (семинома), ур T1NoMo (1-я стадия).

С 21.04.98г. начата ЛТ в режимах, аналогичных примеру 1, до СОД 36 Гр на область внутритазовых лимфоузлов справа и культю семенного канатика.

8.06.98г. больной выписан из клиники с контрольной явкой в институт через 3 месяца.

10.09.98г. при контрольном обследовании - состояние удовлетворительное, жалоб нет. По данным объективного осмотра - без особенностей.

По данным УЗИ, МРТ и опухолевых маркеров - полная ремиссия.

В дальнейшем больной проходил обследования каждые 3 месяца - по настоящее время он находится в ремиссии, которая составляет около 3 лет.

Предлагаемым способом к настоящему времени проведено лечение 16 человек, из них с аномальным лимфооттоком было 7 больных, все с семиномой I или II стадий. Безрецидивная выживаемость у всех составляет от 3 месяцев (больные продолжают наблюдаться) до 3 лет.

Способ по сравнению с известными имеет ряд преимуществ.

1. Эффективен у 100% больных с семиномой I и II стадий заболевания за счет адресной ЛТ, в то время как известные способы лечения семиномы яичка оказываются у 10-15% больных неэффективными.

2. Способ менее токсичен для организма больного, поскольку лучевое воздействие направлено лишь на лимфатические узлы, вовлеченные в метастатический процесс.

Способ разработан в отделении оперативной и эндоваскулярной урологии ЦНИРРИ и прошел клиническую апробацию у 16 человек с положительным результатом.

Способ может быть использован в медицине, а именно в онкологии. Под белочную оболочку пораженного опухолью яичка или в культю семенного канатика вводят 37-74 МБК 99Тс-коллоид. Отмечают пути его распространения. На эти зоны осуществляют лучевое воздействие. Способ позволяет повысить эффективность и понизить токсичность лечения.

Способ лечения семиномных опухолей яичка, включающий хирургическое удаление первичного опухолевого очага, томографическое исследование брюшной полости и малого таза и последующую лучевую терапию зон регионарного метастазирования, отличающийся тем, что дополнительно под белочную оболочку пораженного опухолью яичка перед хирургическим удалением опухолевого очага или в культю семенного канатика после хирургического вмешательства вводят 37-74 МБК 99Тс-коллоида, отмечают пути его распространения и лучевое воздействие осуществляют на эти зоны.