СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ МЕСТНО-РАСПРОСТРАНЕННОГО ОРОФАРИНГЕАЛЬНОГО РАКА Российский патент 2010 года по МПК A61N5/10 A61K31/167 A61K31/711 A61K31/282 A61K31/573 A61K31/4196 A61P35/00 

Изобретение относится к медицине, точнее к онкологии, и может найти применение при лечении больных орофарингеальным раком III-IV стадий.

Орофарингеальный рак включает рак полости рта и ротоглотки, который, несмотря на небольшой процент в структуре онкологической заболеваемости, отличается высокой смертностью больных. Это вызвано в первую очередь тем, что пациенты поступают на лечение, как правило, с местно-распространенным процессом. А сложность анатомотопографического строения, позднее выявление заболевания (несмотря на доступность визуализации), высокая частота локо-регионарного метастазирования и функционально калечащий характер оперативного вмешательства ограничивают радикальное хирургическое лечение, которое является наиболее эффективным при лечении онкологических заболеваний. Кроме того, согласно рекомендациям Европейской ассоциации медицинских онкологов, сохранение органа при орофарингеальном раке - важная и желательная цель.

В связи с этим основным методом лечения местно-распространенных опухолей орофарингеальной зоны, неоперабельных анатомически и функционально, в настоящее время является метод химиолучевой терапии. Прогноз для этой группы больных, к сожалению, остается плохим - общая трехлетняя и пятилетняя выживаемость больных раком полости рта составляет 41% и 30%, ротоглотки - 24% и 14% соответственно. При III стадии заболевания медиана выживаемости больных в среднем составляет 19 мес, при IV стадии - 11 мес. Через 3 года после лечения только 40-45% пациентов живы без признаков рецидива, в остальных случаях наблюдается локо-регионарный рецидив (40-60%) и/или отдаленное метастазирование (20-30%).

Известные способы лечения, как уже сказано, включают химиолучевое лечение: проведение курсов полихимиотерапии (ПХТ) (как правило, одного-двух или трех) с последующим осуществлением химиолучевой или лучевой терапии (ЛТ) до суммарной очаговой дозы (СОД) в пределах до 70 Гр. Однако такое лечение связано с возникновением у больных лучевых реакций слизистых оболочек полости рта и глотки различной степени выраженности - это один из основных дозолимитирующих факторов лучевой и тем более химиолучевой терапии. При сочетании химиотерапии и облучения эпителииты различной степени выраженности развиваются у всех больных. Клинические проявления этого осложнения проявляются болевым синдромом, сухостью в полости рта, уменьшенным потреблением пищи и, как следствие, прогрессивной полинутриентной недостаточностью и потерей массы тела (МТ). Потеря МТ более 10% от исходного представляет реальную угрозу жизни пациентов. Радиационное поражение слизистых, в случаях нейтропении, является предрасполагающим фактором развития септических осложнений. В связи с отсутствием в настоящее время критериев индивидуальной радиочувствительности слизистых и вследствие этого невозможности индивидуального прогнозирования тяжести возникающего при облучении эпителиита клиницисты ориентируются только на предполагаемую интенсивность лечения. Следует отметить, что в последние годы наблюдается тенденция к усилению агрессивности химиолучевого лечения в онкологии, в том числе опухолей орофарингеальной зоны. Поэтому своевременная коррекция лечения с целью предупреждения или ослабления лучевых реакций - одна из приоритетных задач клинической онкологии.

Наиболее близким к предлагаемому является способ лечения местно-распространенного орофарингеального рака, описанный в патенте РФ №2347591, взятый нами в качестве прототипа. Способ заключается в проведении индукционной химиотерапии посредством цисплатины и 5-фторурацила с последующей химиолучевой терапией с введением 1 раз в неделю карбоплатина. При этом за 30-40 минут до проведения ЛТ больному в полость рта вводят «Колетекс-ДНК-Л», повторяя затем введения его каждые 3-4 часа во время и 2-3 раза в день в течение 1 месяца после окончания ЛТ. Облучение больного осуществляют ежедневно до СОД 72-74 Гр с использованием конформной ЛТ на основе объемного трехмерного планирования.

Данный способ разработан с участием авторов настоящего изобретения. В исследование были включены больные местно-распространенным орофарингеальным раком III-IV стадии заболевания, которым удалось предупредить тяжелые эпителииты за счет использования геля и конформной ЛТ. Однако больные самой тяжелой категории, а именно с T3-4N2-3, которым после осуществления индукционной химиотерапии (ввиду высокой токсичности химиопрепаратов) в дальнейшем по их общему состоянию невозможно было проводить «последующую химиолучевую терапию», из исследования были исключены. Эта группа больных потребовала от нас дополнительного поиска тактики их лечения. Это были больные с двусторонним поражением лимфатических узлов размером 3 см и более (N3), которым необходимо было проведение ЛТ и предупреждение ожидаемого у многих из них тяжелого эпителиита.

Задача настоящего изобретения состояла в индивидуализации лучевого лечения путем прогнозирования возможности развития у больного тяжелого эпителиита за счет определения в его крови лимфоцитов, ответственных за поддержание процессов регенерации и репарации поврежденных радиацией эпителиальных клеток.

Эта задача решена тем, что в известном способе лечения местно-распространенного орофарингеального рака, включающем проведение больному полихимиотерапии с последующей лучевой терапией на фоне фитополоскания полости рта и перорального введения Колегеля с деринатом и лидокаином не реже 3-х раз в день, согласно изобретению ПХТ проводят не более 2-х курсов, лучевую - не ранее чем через 10-15 дней после ПХТ, осуществляя ее до СОД 66-70 Гр, при облучении в периферической крови больного не реже 1 раза в 10 дней определяют содержание лимфоцитов и если их количество равно или менее 1,2×109/л, последующие сеансы лучевой терапии осуществляют на фоне дополнительной интенсивной местной и системной терапии или прерывают лечение для проведения гемостимулирующей терапии.

Целесообразно в качестве дополнительной интенсивной местной и системной терапии использовать антибактериальное, противогрибковое лечение, гормонотерапию, гемостимулирующее воздействие.

Научные исследования последних десятилетий свидетельствуют о том, что функция элементов крови и особенно лимфоцитов наряду с иммунным надзором включает в себя морфогенетические эффекты. Последние связаны с участием лимфоцитов, преимущественно их ранних форм, в реакциях естественного физиологического обновления тканей, а также в пролиферации и регенерации тканей после их повреждения различного генеза [Гранов A.M., Шутко А.Н. Парадоксы злокачественного роста и тканевой несовместимости // СПб., 2002. - с.223].

В свете этих данных частичное подавление кроветворения и, в частности, его наиболее радио- и химиочувствительного лимфоцитарного компонента может реализоваться в виде эффектов нарушения процессов заживления длительно незаживающих раневых поверхностей на фоне присоединенной вторичной микробной и грибковой инфекции и ее активного развития. Морфогенетическая функция лимфоцитов в данном случае состоит в поддержании ими процессов регенерации и репарации эпителиальных клеток, поврежденных излучением и сопутствующими факторами, в том числе при индуцированном радиацией поражении слизистых орофарингеальной зоны. Положив в основу нашего исследования этот известный факт, мы попробовали использовать его для прогнозирования степени тяжести радиационного эпителиита с целью коррекции на его основе лучевого лечения.

Для этого мы провели мониторинг состояния слизистой полости рта 54 пациентам с гистологически подтвержденным плоскоклеточным раком полости рта (14 больных) и ротоглотки (40 пациентов) II-IV стадии. Лечение их заключалось в применении индукционной химиотерапии и последующей ЛТ. Облучение проводили на линейном ускорителе электронов 75-5 МэВ, ежедневно, 5 раз в неделю, (разовая очаговая доза) РОД составляла 2 Гр до радикальных СОД 66-70 Гр.

У 26 больных с T2-4N2-3Mo на протяжении всего курса лучевого лечения определяли количество лимфоцитов периферической крови и рассчитывали его среднее значение до начала ЛТ и после. Затем группа была разделена по степени выраженности радиоэпителиита - II, III, IV стадии (Наиболее полной классификацией побочных эффектов лечения является шкала СТСАЕ (Common Terminology Criteria for Adverse Events, опубликованная в марте 2003 года [89 Cancer Therapy Evaluation Program, Common Terminology Criteria for Adverse Events, version 3.0, DCTD, NCI, NIH, DHHS. March 31, 2003. (htpp://ctep.cancer.gov).

У больных (13 человек) с тяжелыми эпителиитами IV степени, у которых наблюдались некроз слизистой, сливной эпителиит, им необходима была парентеральная или энтеральная поддержка, среднее значение уровня лимфоцитов на момент начала лучевого лечения у них составляло (1,65±0,28)×10⁹/л, по его окончании - (0,95±0,12)×10⁹/л. Снижение было достоверным (р=0,03). У 13 больных с эпителиитами II-III степени, у которых наблюдались болезненная эритема, отеки или язвы, эти показатели составили (1,86±0,24)×10⁹/л до начала лечения и (1,65±0,22)×10⁹/л по его окончании, без достоверного различия между показателями. На момент окончания всего курса были выявлены достоверные различия средних значений лимфоцитов в группах больных с различной выраженностью эпителиитов (0,95±0,12)×10⁹/л и (1,65±0,22)×10⁹/л (р=0,011).

Так как начальные значения лимфоцитов в обеих группах достоверно не отличались (1,86±0,24)×10⁹/л и (1,65±0,28)×10⁹/л, данные были интерпретированы как возможное указание на связь величины падения лимфоцитов со степенью тяжести эпителиита. Поэтому была сделана попытка использования показателей уровня лимфоцитов крови для прогноза тяжести эпителиита заблаговременно, до завершения курса ЛТ.

С этой целью на группе больных было проверено, можно ли наблюдать статистически значимое (или существенное) снижение лимфоцитарных показателей при уровне СОД, еще не достигающих радикального (СОД 66-70 Гр), т.е. попытаться уловить начало развития эпителиита. Из всей группы больных были выбраны те, у которых уже развились эпителииты IV степени. Оказалось, что максимальная тяжесть лучевых осложнений у них наблюдалась при СОД=52,3±0,9 Гр. При этом несмотря на различные лечебные мероприятия, направленные на устранение или хотя бы смягчение тяжелых проявлений поражения слизистых, у части больных пришлось прервать курс лечения для проведения им гемостимулирующей терапии. Известно, что лечение эпителиитов на высоте лучевых осложнений весьма затруднительно и менее эффективно, чем их профилактика. В связи с этим очень важным звеном предпринятого нами исследования было определение лимфоцитарного показателя на этапе лечения больных, позволяющего заблаговременно выявлять пациентов с высокой степенью риска развития тяжелых лучевых осложнений. Использование этого показателя могло бы способствовать их индивидуальному прогнозированию и последующей терапевтической коррекции.

Для определения граничных значений показателей, позволяющих отнести пациента в группу риска развития тяжелых осложнений со стороны слизистых ротоглотки и полости рта, были определены доверительные 90%-ные интервалы для начальной точки и точки, измеренной при достижении СОД=52,3±0,9 Гр, т.е. на момент ожидаемого пика лучевых осложнений. На основании значений доверительных интервалов рассчитана граница, позволяющая выявить больных с высокой степенью риска, которая составляла ≤1,2×10⁹/л.

Таким образом, контроль показателей лимфоцитов в процессе лечения больных может позволить, на наш взгляд, упреждать развитие тяжелых эпителиитов за счет своевременного интенсифицирования местной (адресной) и системной терапии, которая включает дополнительное антибактериальное, противогрибковое лечение, гормонотерапию и гемостимулирующее воздействие, а в наиболее тяжелых ситуациях решать вопрос о необходимости перерыва в лечении для проведения гемостимулирующей терапии.

Полученные результаты исследования позволили нам в дальнейшем использовать их для предупреждения нарастания тяжести радиационного поражения слизистых орофарингеальной зоны непосредственно во время лечения и проводить ЛТ в полном объеме даже самой тяжелой группе больных. Результаты этих исследований и легли в основу предлагаемого нами способа коррекции лучевого лечения.

Сущность способа поясняется примерами.

Пример 1

Больной К., 1959 г.р. (история болезни №346) поступил в ФГУ РНЦРХТ 11.09.2008 года с диагнозом - Рак ротоглотки с метастазами в лимфатические узлы шеи с обеих сторон (T2N3M0).

Из анамнеза известно, что в августе 2008 года у больного появились боли при глотании в области корня языка и он заметил увеличенные лимфатические узлы в верхней трети шеи слева. Больной не курит. Полость рта санирована.

При осмотре выявлена бугристая опухоль в области корня языка, выполнена биопсия опухоли. Гистологическое заключение №39931 - высокодифференцированный плоскоклеточный рак.

При поступлении в клинику состояние больного удовлетворительное, Индекс Карновского 90%, АД - 125/75, PS - 7 ударов в 1 минуту, ритмичный удовлетворительного наполнения и напряжения. Кожные покровы и слизистые чистые, влажные, нормальной окраски. Дефицита массы тела нет. Тоны сердца ясные, ритмичные. В легких дыхание везикулярное, хрипов нет. Живот мягкий, безболезненный. Печень не увеличена. Физиологические отправления в норме. Вес - 70 кг, рост - 182 см.

ЛОР-статус - в области корня языка располагалась бугристая опухоль размером 4,0×3,5 см. Плотный болезненный лимфатический конгломерат размером 3,5×2,0 см, ограниченно смещаемый.

При обследовании данных за отдаленное метастазирование не получено.

Больному назначено химиолучевое лечение, включающее 2 цикла индукционной химиотерапии с интервалом 21 день по схеме CBDCA-FU (карбоплатин и 5-фторурацил) (первый этап) и последующее лучевое лечение (второй этап).

1 этап лечения

До начала лечения в анализе крови от 11.09.08 - лимфоциты 2,41×10⁹/л.

1 цикл ПХТ проведен 15.09-19.09.08: 15.09 однократно карбоплатин 500 мг внутривенно капельно, с 16.09 по 19.09.08 - ежедневно инфузия 5-фторурацила по 1500 мг внутривенно капельно. II аналогичный цикл ПХТ проведен 03.10.-07.10. 2008 г.

В анализе крови от 08.10.2008 г. - лимфоциты 2,01×10⁹/л.

Отмечен регресс первичной опухоли и регионарных метастатических лимфатичесих узлов: размер первичной опухоли составил 2.5×2.0 см (менее 50% от исходного размера). Состояние больного удовлетворительное, потери массы тела нет.

2 этап лечения (лучевая терапия)

20.10.08 проведена предлучевая топометрическая подготовка и с 22.10.2008 приступили к реализации 2 этапа лечения. Облучение проводили в режиме стандартного фракционирования дозы, разовая очаговая доза составляла 2 Гр, 5 раз в неделю. Размеры противолежащих боковых полей под углами 90° и 270° 10×12 см, прямое поле на лимфоколлекторы шеи 17×7 см.

С первого дня облучения проводили стандартную профилактику эпителиита: фитополоскания полости рта с последующим местным применением Колегеля с деринатом и лидокаином (3-5 мл) до 3-х раз в день.

В анализе крови от 22.10.08 - лимфоциты 2,30×10⁹/л.

31.10.08 (СОД=14 Гр) - жалобы на першение в горле, без болей, диета - общий стол. При осмотре слизистых полости рта - гиперемия зева, язв, эрозий слизистых полости рта и ротоглотки не отмечено. Рекомендовано продолжать полоскание полости рта растворами ромашки и календулы и смазывание слизистой растительными маслами (эпителиит I степени).

В анализе крови от 31.10.08 - лимфоциты 2,21×10⁹/л.

10.11.08 (СОД=24 Гр) - першение в горле усилилось, появились боли в полости рта при приеме горячей пиши. Даны рекомендации по питанию.

Состояние слизистой полости рта - выраженная гиперемия и отечность слизистых, эрозий, язв нет, в обезболивании не нуждался (эпителиит I-II ст.).

В анализе крови от 10.11.08 - лимфоциты 2,12×10⁹/л.

20.11.08 (СОД=40 Гр) - сохранялись першение в горле и боли в полости рта, но не усиливались. Температура 36,6, вес стабилен, аппетит сохранен. Питание естественное. Дополнительно назначена нутритивная поддержка (Нутридринк 200 мл по 2 пакета в день). Объективная картина соответствовала радиационному повреждению слизистых полости рта II степени. Лучевое лечение продолжено.

В анализе крови от 20.11.08 - лимфоциты 1,48×10⁹/л.

28.11.08 (СОД=50 Гр) - боли в полости рта постоянные, купируемые дополнительным местным применением Колегеля. В обезболивающих препаратах больной не нуждался. ЛОР-статус - слизистые полости рта и ротоглотки гиперемированы, отечны, отпечатки зубов на боковых поверхности языка слева, там же эрозия диаметром 1,5 см, покрытая фибринозным налетом. Температура 36,8, потери массы тела нет (эпителиит П степени).

Завершено облучение регионарных лимфоколлекторов шеи через прямое переднее поле, достигнута СОД 50 Гр. Проведена повторная предлучевая подготовка, уменьшены боковые противолежащие поля (7×10 см), облучение первичного очага продолжено до запланированной СОД 68 Гр.

В анализе крови от 28.11.08 - лимфоциты 1,98×10⁹/л.

08.12.08 (СОД=68 Гр). Завершен радикальный курс лучевого лечения, СОД=68 Гр, СОД на лимфатические узлы=50 Гр. Осложнение лучевой терапии - эпителиит II-III степени.

В анализе крови от 08.12.08 - лимфоциты 1,87×10⁹/л.

Больной в удовлетворительном состоянии выписан 11.12.08.

Рекомендовано продолжать местное лечение слизистых полости рта Колегелем.

Контрольный осмотр №1 (20.01.09). Жалобы на сухость в полости рта, ограничений по питанию не имел, потери массы тела не было. Колегель применял до 02.12.08. Состояние слизистых полости рта и ротоглотки - слизистые несколько гиперемированы, сосуды инъецированы. Пальпаторно в области корня языка опухоль не определялась, увеличенных регионарных узлов не обнаружено.

В анализе крови от 20.01.09. - лимфоциты 2,87×10⁹/л.

Контрольный осмотр №2 (02.03.09). Жалоб практически не было, но сухость слизистых полости рта сохранялась, диета - без ограничений. Состояние слизистых полости рта и ротоглотки - без патологии. Пальпаторно и визуально опухолевые элементы в полости рта и ротоглотке не определялись. По данным МРТ - полный регресс патологического очага в области корня языка, патологических лимфатических узлов на исследуемом уровне не обнаружено.

В анализе крови от 02.03.09 - лимфоциты 2,67×10⁹/л.

Таким образом, у больного с местно-распространенным опухолевым процессом T2N3 под контролем уровня лимфоцитов удалось провести радикальный курс лучевой терапии с местной профилактикой тяжелого эпителиита и с хорошим положительным результатом.

Пример 2

Больной С., 1961 г.р. (история болезни №1175) поступил в ФГУ РНЦРХТ 02.04.2008 года с диагнозом - Рак ротоглотки с метастазами в лимфатические узлы шеи с обеих сторон (T4N3M0).

Из анамнеза известно, что в марте 2008 года у больного появились боли в ротоглотке, больше справа. Лечился в течение месяца от тонзиллита, но без эффекта. При осмотре ЛОР-онкологом заподозрена опухоль ротоглотки с первичной локализацией в области зевной миндалины. Выполнена биопсия образования, гистологическое заключение №4657 - высоко дифференцированный плоскоклеточный рак.

Больной не курит. Полость рта санирована.

При осмотре визуально и пальпаторно определялись опухоль в области левой зевной миндалины, распространяющаяся на корень языка размером 3.5×2.5 см, и конгломерат увеличенных лимфатических узлов в верхней трети шеи слева (более 4-х см в диаметре), а также увеличенные лимфатические узлы в надключичной области слева (до 2 см).

При поступлении в клинику состояние больного удовлетворительное, Индекс Карновского 90%, АД - 115/70, PS - 70 ударов в 1 минуту, ритмичный удовлетворительного наполнения и напряжения. Кожные покровы и слизистые чистые, влажные, нормальной окраски. Дефицита массы тела нет. Тоны сердца ясные ритмичные. В легких дыхание везикулярное, хрипов нет. Живот мягкий, безболезненный. Печень не увеличена. Физиологические отправления в норме. Вес - 71 кг, рост - 189 см.

При обследовании данных за отдаленное метастазирование не получено.

Полость рта санирована. Определена чувствительность микрофлоры полости рта к антибиотикам.

Больному назначено химиолучевое лечение, включающее 2 цикла индукционной химиотерапии с последующей ЛТ аналогично примеру 1.

1 этап лечения

До начала лечения в анализе крови от 07.04.08 - лимфоциты 1,83×10⁹/л.

1 цикл ПХТ проведен 07.04.-11.04.08, II цикл - 02.05.-06.05. 2008 г. аналогично примеру 1.

Отмечен регресс первичной опухоли и регионарных метастатических лимфатичесих узлов: размер опухоли составил 2.5×2.0 см (менее 50% от исходного размера). Состояние больного удовлетворительное, потери массы тела нет. В анализе крови от 06.05.2008 г. - лимфоциты 1,63×109/л.

2 этап лечения

19.05.08 проведена предлучевая топометрическая подготовка и с 22.05.2008 приступили к реализации 2 этапа лечения. Облучение проводили в режиме стандартного фракционирования дозы, разовая очаговая доза составляла 2 Гр, 5 раз в неделю. Размеры противолежащих боковых полей под углами 90° и 270° 9×11 см, прямого поля 0° - 16×7 см.

Профилактику эпителиита проводили посредством фитополоскания полости рта с последующим местным применением Колегеля с деринатом и лидокаином (3-5 мл) до 3-х раз в день.

30.05.08 (СОД=12Гр) - жалобы на боли в полости рта при приеме пищи, стол общий. ЛОР-статус - слизистая полости рта и ротоглотки отечная, несколько гиперемирована, эрозий и язв нет (эпителиит 0 ст). Рекомендовано продолжать регулярное полоскание полости рта растворами ромашки и календулы и смазывание слизистой растительными маслами и Колегелем до 4-5 раз в день. Лучевое лечение продолжено.

В анализе крови от 30.05.08 - лимфоциты 1,30×10⁹/л.

09.06.08 (СОД=24 Гр) - дополнительных жалоб нет. Прием пищи безболезненный, стол общий. Состояние слизистой полости рта: гиперемия и отечность слизистых орофарингеальной зоны, эрозий и язв не отмечено (эпителиит I степени). Потери массы тела нет, вес стабильный - 71 кг.

В анализе крови от 09.06.08 уровень лимфоцитов 1.12×10⁹/л.

Учитывая падение уровня лимфоцитов ниже 1.2×10⁹ л и, следовательно, высокий риск развития тяжелого эителиита, больному назначено интенсивное профилактическое лечение: антибактериальная терапия (с 10.06.08 по 17.06.08 гентамицин по 80 мг 2 раза в сутки внутримышечно в соответствии с определенной при поступлении больного чувствительностью микрофлоры полости рта к антибиотикам), дифлюкан по 50 мг перорально 1 раз в день с 10.06.08 по 17.06.08, колониестимулирующий препарат (нейпоген) 3 дозы 12.06, 14.06, 16.06.08 внутрикожно, гормонотерапия - дексаметазон по 4 мг внутримышечно утром в 10.00 с 11.06.08 по 21.06.08. Даны рекомендации по диете - с 09.06.08 больной переведен на диету №1 и дополнительно назначено нутритивное питание (нутридринк 200 мл 3 пакета в день).

19.06.08 (СОД=40 Гр) - ухудшения в самочувствии больного и объективного состояния слизистых полости рта и ротоглотки не выявлено. ЛОР-статус - на фоне гиперемии и отечности слизистых полости рта и ротоглотки появилась небольшая эрозия на боковой поверхности языка диаметром до 0,7 см, появление которой связано с травматизацией зубной коронкой (эпителиит II).

Лучевая терапия продолжена, больной переносил лечение удовлетворительно, боли в полости рта сохранялись, но купировались дополнительным приемом геля с деринатом и лидокаином (до 8 раз в сутки). Продолжена гормональная терапии дексаметазоном - с 01.07.08 доза уменьшена до 2 мг в сутки. Поскольку низкий уровень лимфоцитов сохранялся, 21.06 и 22.06 было введено 2 дозы нейпогена внутрикожно.

В анализе крови от 19.06.08. - лимфоциты 1,04×10%.

26.06.08 (СОД=50 Гр) завершено облучение регионарных лимфоколлекторов через прямое переднее поле, подведена запланированная СОД 50 Гр. Проведена повторная предлучевая подготовка, уменьшены боковые противолежащие поля до 7×9 см). Лучевое лечение продолжалось без перерыва.

01.07.08 (СОД=52 Гр) - объективная картина ротоглотки и полости рта ухудшилась: островковый эпителиит, хотя и без тенденции к слиянию (эпителиит II ст.), грибкового поражения слизистых нет. Гормонотерапия дексаметазоном (2 мг в сутки) продолжена. Прием геля рекомендован до 8 раз в день, а при не купирующихся гелем болях вводили кеторол 2 мл внутримышечно и на ночь. Диета прежняя (стол №1), дополнительно назначен нутридринк по 200 мл 2 раза в день. Потери веса нет (70,5 кг).

В анализе крови от 01.07.08 - лимфоциты 1,34×10⁹/л.

09.07.08 (СОД=66 Гр) лучевое лечении завершено, подведена полная запланированная радикальная доза. Состояние слизистых полости рта и ротоглотки характеризовалось выраженной гиперемией и отеком, задняя стенка глотки инъецирована сосудами, язык обложен белым налетом, слюна густая и вязкая, в области боковой поверхности языка 2 язвы, покрытые фибрином диаметром примерно 1-1,5 см (эпителиит III ст.).

Дексаметазон отменили, 09.07, 12.07 и 13.07.08 введена 1 доза нейпогена внутрикожно - отмечена реакция на введение препарата в виде подъема температуры тела до 37,4.

В анализе крови от 09.07.08 - лимфоциты 1,15×109/л.

Больной выписан из стационара в удовлетворительном состоянии с рекомендациями: питание жидкое и полужидкое, продолжать прием нутридринка по 200 мл 3 раза в день, полоскание полости рта фитоантисепическими растворами, смазывание слизистых растительным маслом, прием геля продолжать в течение месяца (до 10.08.08).

Контрольный осмотр №1 (08.09.08).

Жалобы на сухость в полости рта, отсутствие вкуса. Диету больной смог расширить, дефицита массы тела нет (вес 73 кг). С 20.08.08 болей при приеме пищи нет. Колегель постоянно применял. В объективном состоянии слизистых полости рта и ротоглотки отмечена позитивная динамика в виде уменьшения гиперемии и отечности, язва на боковой поверхности языка эпителизировалась полностью. Визуально в области зевной миндалины опухоль не определялась, но пальпаторно в месте ее первичной локализации сохранена плотность. Сохранены и остаточные лимфатические узлы на шее слева размером до 2 см.

В анализе крови лимфоциты составляли 1,46×10⁹/л.

Контрольный осмотр №2 (15.10.08).

Жалобы на сухость слизистых полости рта, вкуса пищи нет, диета значительно расширена, ограничений в питании нет. Болей нет. Прибавка в весе 3 кг. Состояние слизистых полости рта и ротоглотки: слизистая сухая, бледно-розовая, слюна густая и вязкая. Визуально в области зевной миндалины опухоли не определялось, но пальпаторно уплотнение по-прежнему сохранено. Остаточные лимфатические узла на шее до 2-х см, не увеличены в размерах.

В анализе крови лимфоциты - 1,52×10⁹/л.

Заключение: у больного с местно-распространенной опухолью ротоглотки T4N3M0 и, по данным лимфоцитарного анализа, высоким риском развития тяжелого эпителиита, удалось провести радикальную лучевую терапию при профилактическом интенсивном местном и системном лечении и получить в результате неплохой положительный эффект. Больной в настоящее время жив и продолжает наблюдаться. Качество его жизни удовлетворительное.

Для сравнения приводим пример традиционного лечения больного М., 49 лет (из его истории болезни) с опухолью мягкого неба и метастазами в лимфатические узлы шеи (T2N3M0) (до разработанного нами способа).

Больному было назначено химиолучевое лечение, аналогичное примеру 1. На этапе лучевой терапии при СОД 18 Гр в клиническом анализе крови было зарегистрировано количество лимфоцитов 0,84×10⁹/л без клинических проявлений эпителиита на тот момент и лучевое лечение продолжали на фоне общепринятой профилактики его. По достижении СОД 26 Гр на фоне подъема температуры тела до 37,8 клинические симптомы радиационного поражения слизистых резко проявились: в истории болезни отмечен выраженный островковый эпителиит с тенденцией к слиянию, кровоточащие язвы в области дна полости рта, присоедилась микробная и грибковая микрофлора. Была тотчас назначена интенсивная местная и системная терапия, однако на высоте радиационного поражения слизистых она должного эффекта не оказала. Прием пищи и жидкости был крайне болезненный, гель боли не купировал, в связи с этим внутримышечно 2 раза в день вводили кеторол по 92 мл и трамал по 1 мл. Назначенное энтеральное питание было дополнено нутритивной терапией и парентеральным введением жировых эмульсий и растворов аминокислот. В связи с нарастанием болей и невозможностью приема пищи вес больного прогрессивно снижался, снизился с 78 кг до 61 кг. Лучевую терапию вынуждены были прекратить, достигнув только СОД 38 Гр. Однако даже прекращение облучения не привело к одномоментному улучшению состояния слизистых полости рта и ротоглотки, что вполне объяснимо с патогенетической позиции развития эпителиита. Больному по жизненным показаниям была установлена гастростома, т.к. падение веса достигло критического уровня (более 10% от исходного). В дальнейшем больной был выписан из клиники с гастростомой. За время перерыва в специфическом лечении (4 недели) первичная опухоль увеличилась в размере, появились подключичные метастатические лимфатические узлы. Общее состояние больного значительно ухудшилось, что соответствовало индексу по Карновскому 70%, поэтому от проведения системной ПХТ решено было воздержаться, а продолжение лучевой терапии было невозможным - не позволяло состояние слизистых полости рта (глубокая некротическая язва в области дна полости рта сохранялась длительно). Больной умер через 6 недель на фоне интоксикации от опухолевого процесса и кахексии.

Предлагаемым способом к настоящему времени прошли лечение 17 человек с T2-4N2-3M0, из них у 6 в середине курса ЛТ и еще у 5 пациентов при СОД 50-58 Гр было отмечено снижение количества лимфоцитов до 1.2×10⁹/л и ниже, что грозило возможностью развития у них тяжелых эпителиитов. Профилактически назначенное интенсивное местное и системное лечение позволило провести полный курс ЛТ без перерыва и развития эпителиита IV степени, сохранив больным удовлетворительное качество жизни, и с достижением положительных результатов лечения.

Предлагаемый способ лечения местно-распространенного орофарингеального рака имеет ряд преимуществ по сравнению с известными способами лечения такой категории больных, основным из которых является индивидуализация лечения, прогнозирование возможности развития тяжелых эпителиитов и своевременное предупреждение их с обеспечением больным удовлетворительного качества жизни как во время курса лечения, так и в отдаленные периоды. Способ разработан в отделе клинической радиологии совместно с отделом радиобиологии и прошел клиническую апробацию у 17 больных с положительным результатом.

Что касается упомянутого в описании и в формуле изобретения Колегеля, зарегистрированного под названием «Колетекс-гель-ДНК-Л» Федеральной службой по надзору в сфере здравоохранения и социального развития (Рег. удостоверение №ФСР 2007/00894 от 15.10.2007 г.), используемого при лечении больных, то он выпускается ООО «Колетекс» и в настоящее время под торговым названием Колегель продается в аптеках.

Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использовано при лечении больных орофарингеальным раком. Способ включает проведение больному полихимиотерапии с последующей лучевой терапией (ЛТ) на фоне фитополоскания полости рта и перорального приема Колегеля с деринатом и лидокаином не реже 3-х раз в день. При этом полихимиотерапию проводят не более 2-х курсов, лучевую - не ранее чем через 10-15 дней после полихимиотерапии, до суммарной очаговой дозы 66-70 Гр, при облучении больного в периферической крови его не реже 1 раза в 10 дней определяют содержание лимфоцитов. При достижении их количества, равного или менее 1,2×10⁹/л, последующие сеансы ЛТ осуществляют на фоне дополнительной интенсивной местной и системной терапии или прерывают лечение для проведения гемостимулирующей терапии. Использование изобретения позволяет предупредить нарастание тяжести радиационного поражения слизистых орофарингеальной зоны за счет своевременного интенсифицирования местной и системной терапии, провести радикальный курс ЛТ и повысить эффективность лечения. 1 з.п. ф-лы.

1. Способ лечения местно-распространенного орофарингеального рака, включающий проведение больному полихимиотерапии с последующей лучевой терапией на фоне фитополоскания полости рта и перорального приема Колегеля с деринатом и лидокаином не реже 3-х раз в день, отличающийся тем, что полихимиотерапию проводят не более 2-х курсов, лучевую - не ранее, чем через 10-15 дней после полихимиотерапии, до суммарной очаговой дозы 66-70 Гр, при облучении больного в периферической крови его не реже 1 раза в 10 дней определяют содержание лимфоцитов и при достижении их количества, равного или менее 1,2·10⁹/л, последующие сеансы лучевой терапии осуществляют на фоне дополнительной интенсивной местной и системной терапии или прерывают лечение для проведения гемостимулирующей терапии.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве дополнительной интенсивной местной и системной терапии используют антибактериальное, противогрибковое лечение, гормонотерапию и гемостимулирующее воздействие.