ПРИМЕНЕНИЕ АГОНИСТА РЕЦЕПТОРА, СОЕДИНЕННОГО С ХЛОРНЫМ КАНАЛОМ, В КОСМЕТИЧЕСКОЙ ИЛИ ДЕРМАТОЛОГИЧЕСКОЙ КОМПОЗИЦИИ И СПОСОБ КОСМЕТИЧЕСКОЙ ОБРАБОТКИ МОРЩИН Российский патент 1999 года по МПК A61K7/00 A61K7/48 

Изобретение относится к применению агониста рецептора, соединенного с хлорным каналом, в косметической и/или дерматологической композиции, в частности для обработки морщин и морщинок кожи, а также к косметической и/или дерматологической композиции на его основе.

В настоящее время женщины и даже мужчины стремятся казаться молодыми как можно дольше и, следовательно, стараются затушевывать признаки старения кожи, которые выражаются особенно в появлении морщин и морщинок. По этому поводу реклама и мода предлагают продукты, предназначенные для продолжительного сохранения гладкости кожи без морщин, что является признаком молодой кожи, тем более, что физический внешний вид оказывает влияние на психику и/или моральное самочувствие. Итак, важно чувствовать себя физически и морально молодым.

До настоящего времени морщины и морщинки обрабатывали с помощью косметических продуктов, содержащих воздействующие на кожу активные вещества, например гидратирующие агенты или агенты, улучшающие ее клеточное обновление или благоприятствующие синтезу коллагена, который составляет кожную ткань. Но на сегодняшний момент неизвестно воздействие на морщины путем вмешательства в мышечные элементы, присутствующие в коже.

Известно, что кожные мышцы лица находятся под контролем нервных подвижных афферентаций лицевого нерва и, кроме того, что интерлобулярные перегородки гиподермы содержат в себе волокна, которые образуют полосатую мышечную ткань (panniculus camosus). С другой стороны, также известно, что субпопуляция фибробластов дермы, которые называют миофибробластами, имеет общие с мышечной тканью характеристики.

В некоторых патологических и терапевтических ситуациях заявитель в частности наблюдал роль, которую играют нервы, контролирующие совокупность этой мышечной ткани, на морщины лица. Так, при нарушениях функций лицевого нерва, при которых передача нервного импульса прерывается и/или ухудшается, наблюдается паралич мышц в области иннервации. Этот лицевой паралич выражается, среди других клинических симптомов, в сглаживании, даже исчезновении морщин.

И наоборот, в состояниях гиперсокращений мышц лица заявитель констатировал, что морщины лица более резко обозначаются. Более того, заявитель наблюдал такое усиление морщин лица в состояниях мышечной гипертонии при болезни Паркинсона и при вторичных эффектах, вызываемых нейролептическими средствами.

Кроме того, показано, что ботулический токсин, используемый первоначально для лечения спазм, может воздействовать на состояния мышечной спастичности (см. A. Blitzer и др., Arch. Otolaryngol. Head Neck Surg., 1993 , 119, с. 1018 - 1022) и на морщины надбровья, которые представляют собой морщины между бровями (см. J.D. Carruters и др. Dermatol.Surg. Oncol., 1992 , 18, с. 17 - 21). Следовательно, можно оказывать влияние на нервную компоненту морщин путем фармакологического воздействия. Стыковка между нервом и мышцей происходит с помощью нервно-мышечной пластинки, выше которой находится афферентный нервный канал, называемый мотоневроном. Кроме того, клеточные мембраны каждого нервного волокна включают многочисленные ионные каналы, в частности хлорные каналы, позволяющие проникать соответствующему элементу в ионной форме, и в случаях хлорных каналов - в форме хлорида. С этими каналами ассоциированы невроновые рецепторы. Невроновые рецепторы, ассоциированные с хлорными каналами, представляют собой, в частности, рецепторы для глицина (чувствительные глицин-стрихниновые рецепторы) и рецепторы для GABA (рецепторы GABA_A). Однако известно, что в центральной нервной системе можно уменьшать возбудимость неврона с помощью различных фармакологических агентов, воздействующих на чувствительные глицин-стрихниновые рецепторы или на рецепторы GABA_A центральной нервной системы (см. W.Sieghart, Trends in Pharmacological Science, декабрь 1992, т. 131, с. 446 - 450).

Активирование этих рецепторов открывает хлорные каналы и приводит к вводу ионов хлора, что, в свою очередь, приводит к повышению концентрации ионов хлорида в клетках нервного волокна и, следовательно, к гиперполяризации невронов, которые становятся вследствие этого менее возбудимыми. C другой стороны, на уровне нервно-мышечной связи это уменьшение возбудимости мотоневрона приводит к меньшению стимуляции мышечного волокна, вызывая также его дряблость.

После многочисленных клинических тестов заявитель смог определить, что контрактильные мышечные волокна, которые находятся под прямым контролем нервно-двигательного импульса, играют существенную роль в патогенезе морщин и что задержка нервно-двигательного импульса сглаживает не только морщины, но и также морщинки и таким образом оказывает действие " разглаживания" на микрорельеф кожи. Заявитель также нашел, что кожная ткань включает рецепторы, соединенные с хлорными каналами, что до настоящего времени не принималось во внимание. Следовательно, заявитель нашел, что можно воздействовать на эти каналы для ослабления или релаксации этих тканей и, таким образом, уменьшить морщины и морщинки.

До настоящего времени не была установлена связь между хлорными каналами нервных волокон периферической нервной системы и морщинами и никем не было обнаружено, что можно оказывать влияние на морщины путем воздействия на хлорные каналы за счет активации рецепторов, находящихся внутри или вблизи этих каналов. Вещества, которые могут активировать рецепторы хлорных каналов и, следовательно, вызывать введение хлорида в клетки, называют агонистами.

Так, настоящее изобретение относится к применению по крайней мере одного агониста по крайней мере одного рецептора, ассоциированного по крайней мере с одним хлорным каналом, имеющимся в кожной ткани, за исключением глицина и гамма аминомасляной кислоты, или для расслабления и/или релаксации кожной ткани, в косметической или дерматологической композиции.

Предметом изобретения также является применение по крайней мере одного агониста по крайней мере одного рецептора, ассоциированного по крайней мере с одним хлорным каналом, имеющимся в кожной ткани, для расслабления и/или релаксации кожной ткани в косметической или дерматологической композиции, которая может вводиться инъекцией или наноситься топическим путем.

Изобретение еще относится к применению по крайней мере одного агониста по крайней мере одного рецептора, ассоциированного по крайней мере с одним хлорным каналом по крайней мере одной нервной кожной афферентации, для расслабления и/или релаксации кожной ткани для изготовления косметической или дерматологической подкожной композиции, вводимой путем инъекции или топическими путем.

Композицию, содержащую агонист согласно изобретению, можно наносить топическим путем или путем подкожной и/или внутрикожной инъекции.

Предметом изобретения также является способ косметической обработки морщин и/или морщинок, состоящий во впрыскивании композиции, содержащей по крайней мере один агонист по крайней мере одного рецептора, ассоциированного по крайней мере с одним хлорным каналом, имеющимся в кожной ткани.

Существует несколько рецепторов, ассоциированных с хлорным каналом. Речь идет, в частности, о чувствительных глицин-стрихниновых рецепторах и GABA_A - рецепторах, причем эти последние сами включают несколько субъединиц, образованных сайтом GABA, бензодиазепиновым сайтом, сайтом стероидного типа и барбитуронсодержащим сайтом. Любые вещества, действующие как агонисты этих рецепторов или сайтов, могут быть использованы для расслабления или релаксации кожной ткани согласно изобретению.

Для того, чтобы вещество признавалось как агонист рецепторов хлорных каналов, оно должно отвечать следующим двум характеристикам:
- способностью селективно фиксироваться по крайней мере на одном из различных рецепторов, ассоциированных с хлорным каналом;
- областьрелаксирующим воздействием на сократившуюся мышечную ткань.

Первая характеристика, которая состоит в возможности фиксироваться на рецепторе, ассоциированном с хлорным каналом, не позволяет отличать агонистическую активность от антагонистической активности, но она позволяет определять потенциальное сродство к рецептору.

Вторая характеристика позволяет селекционировать агонисты. Агонистическая активность изучаемого вещества может быть выявлена по релаксирущему эффекту, который оно производит в мышечной ткани, предварительно сократившейся за счет антагониста хлорных каналов. В качестве антагониста хлорного канала можно выбирать известные вещества, в частности следующие вещества : бикукуллин, стрихнин, трет.- бутил-бицикло-фосфоротионат и пикротоксин.

В качестве агонистов, используемых в изобретении для активирования чувствительных к глицин-стрихнину рецепторов, можно назвать глицин, серии, таурин, бета-аланин, а также N- (бензилоксикарбонил) - глицин (Z - глицин).

В качестве агонистов, используемых в изобретении для активирования рецепторов к GABA_A, можно назвать гамма-амино-масляную кислоту (GABA), изогувацин, изонипекотовую кислоту, 4,5,6,7-тетрагидроизоксазоло- (5,4-с)пиридин-3(2Н)-он-(THIP); бензодиазепины, такие как нитразепам (1,3-дигидро-7-нитро-5-фенил-2Н-1,4- бензодиазепин-2-он), диазепам (7-хлор-1,3-дигидро-1-метил- 5-фенил-2H-1,4-бензодиазепин-2-он), флунитразепам (5-(2- фторфенил)-1,3-дигидро-1-метил-7-нитро-2H-1,4- бензодиазепин-2-он), оксазепам (7-хлор-1,3-дигидро-3- гидрокси-5-фенил-2H-1,4-бензодиазепин-2-он); некоторые стероиды, такие как алфаксалон (3-гидроксипрегнан-11,20-дион); барбитуровые вещества, такие как барбитал (5,5 -диэтил- барбитуровая кислота), пентобарбитал (5-этил-5-(1- метилбутил)-барбитуровая кислота), фенобарбитал (5-этил-5- фенил-барбитуровая кислота) и их соли. Разумеется, известно использование аминокислот, таких как GABA и глицин, вместе с другими активными веществами для борьбы против старения кожи, но до настоящего момента никто не обнаружил их релаксирующего и расслабляющего действия на кожную ткань при борьбе с морщинами. Обычно известными воздействиями являются ингибирование эластазы, воздействие на коллаген и обновление клеток. В самом деле, в уровне техники известно использование аминокислот в качестве гидратантов для улучшения состояния кожи. В частности, группу аминокислот, таких как глицин, таурин или бета-аланин, в форме пептидных смесей используют в косметических композициях, предназначенных для омоложения кожи. Так, в патенте Франции A-2546164 раскрываются свойства ингибиторов эластазы липопептидов, благодаря которым предотвращается разрушение эластиновых волокон в коже, что делает их эффективными против морщин.

Из патента США A-5198465 известно, что аминокислоты устраняют дефицит этих кислот при синтезе коллагена, что позволяет избегать старения кожи.

Кроме того, из патента Японии A-05043448 известно, что смесь GABA с диизопропиламином благоприятствует обновлению кожи и таким образом позволяет избегать старения кожи.

В композициях согласно изобретению агонист рецептора, ассоциированного с хлорным каналом, используют предпочтительно в количестве, доходящем до 0,00001 - 20 мас.%, в расчете на общую массу композиции, в частности в количестве от 0,001 - 10 мас.% в расчете на общую массу композиции.

Композиции согласно изобретению могут находиться в любых галеновых формах, обычно используемых для топического нанесения или для введения путем инъекции.

Количества различных добавок в композициях согласно изобретению обычно такие, которые классически используются в данной области и которые соответствуют их галеновой форме.

Для топического нанесения композиции согласно изобретению содержат носитель, совместимый с кожей. Эти композиции могут, в частности, находиться в виде водных, спиртовых или водно-спиртовых растворов, гелей, эмульсий вода-в- масле или масло-в-воде, которые имеют вид крема или геля, микроэмульсий, аэрозолей, или в форме везикулярных дисперсий, содержащих ионные и/или неионные липиды. Эти галеновые формы приготовляют известным для данной области способам.

Композиции для топического нанесения могут представлять собой косметическую или дерматологическую композицию для защиты, лечения (обработки) или для ухода за кожей лица, шеи, рук или тела (например, дневные кремы, ночные кремы, кремы или масла для защиты от солнечного излучения, молочко для тела), композиции для макияжа (например, тональная пудра) или композицию, способствующую появлению искусственного загара.

Когда композиция согласно изобретению представляет собой эмульсию, в которой жирные вещества могут составлять 5-80 мас.% и предпочтительно 5-50 мас. % в расчете на общую массу композиции. Жирные вещества и эмульгаторы, используемые в композиции в форме эмульсии, выбирают среди классически используемых в косметической или дерматологической области.

В качестве используемых в изобретении жирных веществ можно назвать минеральные масла (вазелин), растительные масла (жидкая фракция масла сального дерева) и их гидрированные производные, животные масла, синтетические масла (пергидросквален), силиконовые масла (диметилполисилоксан) и фторированные масла. В качестве других жирных веществ можно назвать алифатические спирты (цетиловый спирт, стеариловый спирт), алифатические (жирные) кислоты (стеариновая кислота) и воски.

Эмульгаторы могут присутствовать в композиции в количестве 0,3 - 30 мас. % и предпочтительно 0,5 - 30 мас.% в расчете на общую массу композиции.

Известным образом косметические или дерматологические композиции согласно изобретению могут содержать также обычные в соответствующих областях добавки, такие, как гидрофильные или липофильные агенты гелеобразования, консерванты, антиоксиданты, растворители, душистые вещества, наполнители, фильтры и красители. Кроме того, эти композиции могут содержать гидрофильные или липофильные активные вещества. Количества этих добавок или активных веществ представляют собой классически используемые в косметической или дерматологической области и, например, составляют 0,01 - 20 мас.% от общей массы композиции. Эти добавки или активные вещества в зависимости от их природы могут вводиться в жировую фазу, водную фазу и/или в липидные везикулы.

Из активных веществ, содержащихся в композиции согласно изобретению, можно назвать активные вещества, оказывающие определенный эффект при обработке морщин и морщинок, в частности кератолитные активные вещества. Под кератолитным веществом понимают активное вещество, обладающее десквамирующими отшелушивающим или гуммирующими свойствами, или активное вещество, способное размягчать ороговелый слой.

Из активных веществ, обладающих эффектом при обработке морщин или морщинок, можно назвать гидроксикислоты и ретиноиды.

Гидроксикислотами могут быть, например, альфа- или бета-гидроксикислоты, которые могут быть линейными, разветвленными или циклическими, насыщенными или ненасыщенными. Атомы водорода углеродной цепи, кроме того, могут быть замещены галогенами, галоидсодержащими, алкильными, ацильными, ацилокси-, алкоксикарбонильными или алкоксильными радикалами с 2 - 18 атомами углерода.

Гидроксикислоты, которые могут быть использованы, - это особенно гликолевая, молочная, яблочная, винная, лимонная, 2-гидроксиалкановая, миндальная, салициловая кислоты, также как их алкилированные производные, как 5-н-октаноил- салициловая кислота, 5-н-додеканоилсалициловая кислота, 5-н- деканоил-салициловая кислота, 5-н-октилсалициловая кислота. 5 -или 4-н-гептилокси-салициловая кислота, 2-гидрокси-3-метил- бензойная кислота, или их алкоксилированные производные, как 2- гидрокси-3-метокси-бензойная кислота.

Ретиноидами могут быть ретинойная кислота (целиком транс или 13-цис) и ее производные, ретинол (витамин A) и его сложные эфиры, такие как пальмитат ретинола, ацетат ретинола и пропионат ретинола, также как их соли. Эти активные вещества могут быть использованы, в частности, в концентрациях 0,0001 - 5 мас.% в расчете на общую массу композиции.

Когда композиции согласно изобретению предназначены для инъекции, они могут находиться в форме растворов, содержащих обычно используемые для инъекций эксципиенты, или, например, в виде изотонического раствора хлорида натрия.

Нижеследующие примеры даны в качестве иллюстрации, чтобы было лучше понятным изобретение. Указанные количества выражены в мас.%.

Пример 1
Лосьон для ухода за кожей лица
Z-глицин - 8%
антиоксидант - 0,05%
консервант - 0,3%
этанол (растворитель) - 8%
вода - до общего количества 100%
Полученный лосьон воздействует на морщины при регулярном нанесении (два раза в день в течение месяца)
Пример 2
Гель для ухода за кожей лица
Z-глицин - 5%
гидроксипропилцеллюлоза (Klucel H, выпускаемый в продажу фирмой Hercules) (агент гелеобразования) - 1%
консервант - 0,3%
этанол (растворитель) - 15%
антиоксидант - 0,05%
вода - до общего количества 100%
Полученный гель воздействует на морщины. Его можно наносить ежедневно утром и вечером в течение месяца.

Пример 3
Крем для ухода за кожей лица (эмульсия масло-в-воде)
флунитразепам - 0,1%
глицеролстеарат (эмульгатор) - 2 %
полисорбат 60 (Твин 60, выпускаемый в продажу фирмой ICI) (эмульгатор) - 1%
стеариновая кислота - 1,4%
триэтаноламин (нейтрализующий агент) - 0,7%
карбомер (Carbopol 940, выпускаемый в продажу фирмой Goodrich) - 0,4%
жидкая фракция масла сального дерева - 12%
пергидросквален - 12%
консервант - 0,3%
духи - 0,5%
антиоксидант - 0,05%
вода - до общего количества 100%
Получают жирный крем белого цвета, который воздействует на морщины и морщинки и который можно наносить ежедневно.

Пример 4
Крем для ухода за кожей лица (эмульсия масло - в - воде )
флунитразепам - 0,2%
моно-, дистеарат глицерола - 2%
цетиловый спирт - 1,5%
смесь цетилстеарилового спирта с оксиэтиленированным 33 молями этиленоксида цетилстеариловым спиртом - 7%
диметилполисилоксан - 1,5%
вазелиновое масло - 17,5%
консервант - 0,3%
духи - 0,5%
глицерин - 12,5%
вода - до общего количества 100%а

Изобретение относится к области косметологии и касается применения одного или нескольких агонистов одного или нескольких рецепторов, соединенный с хлорным каналом, в косметической и/или дерматологической композиции в качестве агента для релаксации и/или расслабления кожной ткани, в частности для обработки морщин и морщинок кожи. Агонист рецептора, соединенного с хлорным каналом, выбирают в группе, состоящей из серина, таурина, бета-аланина, N-(бензилоксикарбонил) глицина (Z-глицин), изогувацина, изонипекотовой кислоты, 4, 5, 6, 7-тетрагидро-изоксазоло-(5,4 - с)пиридин-3(2Н)-она, бензодиазепинов, стероидов и барбитуровых веществ. Предложенный агент более эффективен, способствует разглаживанию не только морщин, но и морщинок. 2 с. и 9 з. п. ф-лы.

1. Применение по крайней мере одного агониста по крайней мере одного рецептора, соединенного по крайней мере с одним хлорным каналом, имеющимся в кожной ткани, за исключением глицина и гамма-аминомасляной кислоты, в качестве агента для релаксации и/или расслабления кожной ткани, в косметической или дерматологической композиции. 2. Применение по п.1, отличающееся тем, что агонист выбирают из группы, включающей серин, таурин, бета-аланин, N-(бензилоксикарбонил)-глицин, изогувацин, изонипекотиновую кислоту, 4,5,6,7-тетрагидроизоксазол-(5,4-с)-пиридин-3Н(2Н)-он, бензодиазепины, стероиды и барбитуровые вещества. 3. Применение по п.1, отличающееся тем, что косметическая или дерматологическая композиция представляет собой инъекционный продукт для уменьшения морщин и/или морщинок. 4. Применение по п.1 агониста по крайней мере одного рецептора, соединенного по крайней мере с одним хлорным каналом по крайней мере одной нервной кожной и/или подкожной афферентации. 5. Применение по любому из пп.2 - 4, отличающееся тем, что агонист выбирают в группе, состоящей из серина, таурина, бета-аланина, N-(бензил-оксикарбонил)-глицина, изогувацина, изонипекотиновой кислоты, 4,5,6,7-тетрагидроизоксазол-(5,4-с)-пиридин-3(2Н)-она, бензодиазепинов, стероидов и барбитуровых веществ. 6. Применение по любому из пп.1 - 5, отличающееся тем, что агонист присутствует в косметической или дерматологической композиции в количестве, доходящем до 0,00001 - 20 мас.%, в расчете на общую массу композиции. 7. Применение по любому из пп.1 - 6, отличающееся тем, что агонист присутствует в косметической или дерматологической композиции в количестве, доходящем до 0,01 - 10 мас.%, в расчете на общую массу композиции. 8. Применение по любому из пп.1 - 7, отличающееся тем, что композиция содержит гидроксикислоту и/или ретиноид. 9. Применение по п. 8, отличающееся тем, что гидроксикислоту выбирают среди альфа- или бета-гидроксикислот, которые могут быть линейными, разветвленными или циклическими, насыщенными или ненасыщенными. 10. Применение по п.8, отличающееся тем, что ретиноид выбирают в группе, состоящей из ретиноевой кислоты и ее производных, ретинола и его сложных эфиров. 11. Способ косметической обработки морщин и/или морщинок, отличающийся тем, что инъецируют композицию, содержащую по крайней мере один агонист по крайней мере одного рецептора, соединенного по крайней мере с одним хлорным каналом, имеющимся в кожной ткани.