ПОЛИМЕРНАЯ КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ ХИРУРГИЧЕСКОГО ЦЕМЕНТА Российский патент 1999 года по МПК A61L25/00 

Изобретение относится к области медицины, в частности к созданию хирургических цементов, которые используются в ортопедической хирургии для эндопротезированимя, контурной пластики при дефектах, аномалиях и деформациях костей скелета, хирургической и ортопедической стоматологии.

Одной из основных проблем ортопедии является фиксация протезов на кости при частичных и общих артропластических операциях бедра, колена и других суставов и покрытие черепных травм и дефектов.

Для выполнения этих операций используются хирургические цементы, обладающие совместимостью с тканями организма, быстрым отверждением, низкой температурой полимеризации, высокой адгезией и прочностью.

Полимерные композиции на основе различных производных акриловых и метакриловых кислот химического отверждения нашли для этих целей широкое применение.

Акриловые /со/полимеры заслужили ведущую роль благодаря незначительной токсичности, удобству переработки, то есть возможности превращать материалы из текущего состояния в твердое без нагревания и давления или при малом нагревании и невысокой температуре, высоким физико-механическим свойствам.

Обычно цементы известны как двухкомпонентная система, содержащая жидкофазный компонент, включающий смесь акриловых мономеров и ускоритель полимеризации, и твердофазный компонент, обычно в виде порошка, представляющий собой суспензионные сополимеры алкил/мет/акрилатов, и инициатор /со/полимеризации перекисного типа.

После смешения оба компонента образуют формующую массу, удобную для использования. Смесь затем полимеризуется in situ, что способствует схватыванию цемента в относительно короткое время.

По мере внедрения быстроотверждающихся композиций на основе чистых акриловых /со/полимеров и более детального изучения их свойств в клинических условиях кроме указанных выше положительных свойств выявили и серьезные недостатки.

Основным путем усовершенствования этих материалов явилось устранение этих недостатков: отрицательного влияния на организм выделяющихся из пластмассы химически активных веществ, повышение физико-механических свойств и сохранение их несмотря на влияние активных биологических сред.

Большинство из указанных выше недостатков было устранено введением различных целевых добавок, то есть созданием на основе акриловых /со/полимеров наполненных композиционных материалов.

Для полимеризации цемента используют окислительно-восстановительную каталитическую систему, содержащую органическое пероксисоединение типа перекиси бензола и p-толуидин.

Порошковый компонент на основе полиметилметакрилата используют обычно в сочетании с инициатором полимеризации и при необходимости с рентгеноконтрастным веществом типа сульфата бария или двуокиси циркония, антибиотиками, наполнителями, добавками, способствующими росту костей, например фосфатом кальция, и другими целевыми добавками.

Известен целый ряд хирургических цементов, производителями которых являются фирмы Великобритании, Германии, Швеции и имеющие фирменные названия соответственно CHW, Palakos R, Sulfike-6, Surgricul, Simplex P и представляющие собой полимер-мономерные акрилатные композиции. К преимуществам таких цементов относят хорошую совместимость с тканями организма, быстрое отверждение и прочность отвержденного цемента. Однако эти преимущества нейтрализуются недостатками, выражающимися в относительно высоких температурах, которые появляются во время полимеризации, в результате которой локальная температура может подняться до нежелательно высокого уровня, иногда до 100 ^oC, это приводит к повреждению окружающих тканей и кости и отсюда усиливает воздействие токсичного для клеток мономера. К недостаткам указанных композиций следует также отнести наличие остаточного мономера, содержание которого в различных цементах составляет 3 - 11%. Остаточный мономер, присутствующий в композиции, проникает в ткани и обуславливает возможность возникновения воспалительных изменений, вплоть до некроза.

Кроме того, из-за выделения мономера с поверхности затвердевшей композиции происходит разрыхление структуры полимера и ухудшение физико-механических свойств.

Этих недостатков пытаются избежать путем использования в костном цементе в качестве жидкофазного компонента эмульсии метилметакрилата, воды, эмульгатора и ускорителя (пат. ФРГ N 2552070) или использованием в костном цементе жидкой фазы в виде коллоидной системы на основе акрилового полимера или сополимера (заявка Великобритании N 2017732).

При использовании этих композиций действительно достигается снижение экзотермического эффекта и содержания остаточного мономера.

Но для обеих композиций характерна высокая вязкость жидкой фазы около 500 сП при 20^oC, что затрудняет эффективное смешение с твердой фазой и невозможность применения шприца для глубокого проникновения цемента в нужную полость.

Известен отечественный композиционный материал на основе акриловых /со/полимеров - акрилоксид - для получения хирургического цемента (Макаров К.А., Штейнгарт М.З. "Сополимеры в стоматологии", М., Медицина , 1982).

Акрилоксид представляет собой также систему типа порошок - жидкость. Основу жидкой фракции составляет, вес.ч.:
Метилметакрилат - 70-75
Эпоксиметакрилированный аддукт - 15 - 20
Гидрохинон - 0,01 -0,015
Диметил-p-толуидин - 0,3 - 0,5
Этиловый спирт - 10
Основу порошкообразной фракции составляет продукт суспензионной /со/полимеризации метилметакрилата и бутилакрилата, перекись бензоила, молотый кварц и бензолсульфиновокислый натрий, окрашенный в цвета и замутненный двуокисью титана.

Хирургический цемент получают путем совмещения жидкой и порошкообразной фракции при соотношении 0,5 : 1.

Использование в полимерной композиции для получения цемента эпокси/мет/-акрилового сополимера, сочетающего преимущества акриловых и эпоксидных полимеров, и обеспечивает ему ряд преимуществ.

Цемент обладает значительной адгезией, имеет повышенные физико-механические свойства, обладает меньшей экзотермией при отверждении, имеет малую усадку.

Область применения акрилоксида ограничена стоматологией, использовать его в качестве костного цемента сложно вследствие малого рабочего времени (2 - 6 мин), высокой вязкости жидкой фазы, значительной летучестью токсичных мономеров. Кроме того, акрилоксид имеет содержание остаточного относительно вязкого мономера.

В идеальном варианте полимерная композиция для получения хирургического цемента должна иметь низкую и постоянную вязкость в течение рабочего времени, так как за это время хирург должен успеть подать цемент к соответствующему месту и применить его, а затем цемент должен затвердеть в течение короткого промежутка времени.

Рабочее время - это желательно промежуток времени в 5-8 мин после смешения порошка и жидкости.

Поэтому большое внимание при разработке полимерных композиций для получения хирургических цементов уделяется одновременному снижению температуры полимеризации, уменьшению количества остаточного мономера, повышению физико-механических свойств и сохранению их после воздействия активной биологической среды, достижению консистенции, удобной для применения, и сохранение ее во все время проведения операции.

С этой целью предлагается полимерная композиция для получения хирургического цемента, которая в качестве жидкофазного компонента содержит, мас.ч:
Эпоксиакриловый олигомер - 35 - 45
Диметакрилат триэтиленгликоля - 35 - 40
Монометакриловый эфир этиленгликоля или его смесь с метилметакрилатом - 20 - 30
Ускоритель полимеризации - 0,15 - 0,25
Этиловый спирт - 5 - 10
В качестве порошкообразного компонента полимерная композиция содержит полиметилметакрилат с включениями привитого сополимера бутилакрилата, аллилметакрилата, метилметакрилата и перекись бензоила, взятых в соотношении 0,08 - 0,12. Соотношение между жидкофазным и твердофазным компонентами составляет 0,7 - 0,8 : 1.

При необходимости полимерная композиция для получения хирургического цемента может содержать рентгеноконтрастное вещество типа сульфата бария или двуокиси циркония в количестве 3 - 6 м/ч; антибиотики, например гентамицин, эритромицин, в количестве 0,5 - 0,7; аппретированные наполнители, например кварцевая фарфоровая мука, двуокись титана, гидроксилаппатит, в количестве 10 мл и другие целевые добавки.

В композиции используют в качестве эпоксиакрилового олигомера 2,2 бис/3 метакрилоилокси-2-оксипропокси-4- фенил/пропан /БИС-ГМА/, получаемый взаимодействием диглицидилового эфира дифенилопропана с метакриловой кислотой в присутствии основного катализатора.

БИС-ГМА - высокая прозрачная жидкость, бесцветная или желтоватого цвета.

Эмпирическая формула: C₂₉H₃₆O₈.

Структурная формула

М. М. - 512,6 используется в качестве основного связующего в рецептуре композитного пломбировочного материала, сшивающего агента базисных материалов и искусственных зубов /ТУ 6-02-92-91/.

Диметакрилат триэтиленгликоля /ТТМ-3/ по ТУ 6-02-109-91- продукт этерификации триэтиленгликоля метакриловой кислоты в среде циклогексана.

Эмпирическая формула: C₁₄H₂₂O₆
Структурная формула

М. М. - 286 используется как компонент в реакциях сополимеризации с различными мономерами, а также в качестве связующего при изготовлении пластмасс, в том числе стоматологических материалов.

Монометакриловый эфир этиленгликоля (ТУ 6-01-1240-90) - продукт взаимодействия метакриловой кислоты с окисью этилена в присутствии катализатора.

Эмпирическая формула: C₆H₁₀O₃
Структурная формула

Монометакриловый эфир этиленгликоля применяется в производстве акриловых сополимеров, лаков, герметиков как исходное сырье для синтеза мономеров.

В качестве ускорителя полимеризации используют - диметил-p-толуидин, N, N-бис/2-оксиэтил/-p-толуидин, N,N-бис/2-гидрокси /p-толуидин.

Порошкообразный модифицированный полиметилметакрилат (ТУ 6-01-2-837-88), представляющий собой полиметилакрилат с включениями привитого /со/полимера бутилакрилата, аллилметакрилата, метилметакрилата, получают методом эмульсионно-суспензионной полимеризации. Наличие бутилметакрилатных звеньев придает /со/полимеру повышенную эластичность и адгезию.

Он представляет собой порошок белого цвета в виде бисера с размером частиц не более 180 мм, не растворим в воде, частично растворим в бензоле, толуоле, хлорофроме, метилметакрилате, время набухания порошка в метилметакрилате при массовом соотношении порошок : метилметакрилат 2:1 составляет 5-25 мин, гель-фракция сополимера/массовая доля нерастворимой части /со/полимера не менее 2 • 10¹%, массовая доля перекиси бензоила в сополимере 0,3 - 0,5%.

Полимерную композицию для получения хирургического цемента получают путем смешения компонентов при комнатной температуре.

Таким образом получают жидкофазный компонент, который представляет собой жидкость прозрачную, слегка желтоватую, однородную, без посторонних включений и которая не должна загустевать при 60^oC и отсутствии света в течение 24 ч, и твердофазный компонент, который представляет собой белый, рыхлый порошок без комков и посторонних включений.

Порошок и жидкость упаковывают в двухсекционные полиэтиленовые пакеты. Для получения цемента срезают уголок пакета и освобождают содержимое в стерильную фарфоровую чашку, с помощью шпателя смешивают порошок и жидкость в течение 4-5 мин до получения консистенции, удобной для применения. Затем массу с помощью шпателя или шприца наносят, например, на эндопротез, после чего его фиксируют. Через 10 - 12 мин после начала смешения цемент затвердевает.

Изобретение иллюстрируется примерами I-VI.

Композиции по примерам получали, как описано выше.

I. Механические свойства цемента определяли по ГОСТам:
твердость по Бринелю ГОСТ 4670-77, прочность при сжатии ГОСТ 4651-78, прочность при изгибе ГОСТ 4648-71, прочность при сдвиге ГОСТ 14759-69, ударная вязкость ГОСТ 4647-80.

II. Проверку рабочего времени, времени отверждения формовочной массы и экзотермической температуры определяли следующим образом: в полиэтиленовых стаканчиках взвешивают порошок и жидкость, навески помещают в один стаканчик и тщательно перемешивают в течение 4-5 мин до момента готовности (до получения однородной пластичной массы). В середину полученной формовочной массы помещают термометр, конец которого обернут фольгой, включают секундомер и помещают стаканчик между ладонями рук. Выдерживают формовочную массу до отверждения, отметив момент начала и конца самопроизвольного подъема температура.

За рабочее время формовочной массы принимают время от момента включения секундомера до начала самопроизвольного подъема температуры.

За время отверждения формовочной массы принимают время от момента включения секундомера до конца самопроизвольного подъема температуры.

За экзотермическую температуру принимают максимальную наблюдаемую температуру.

III. Для определения водопоглощения отвержденного цемента готовые образцы помещают в эксикатор, наполненный хлористым кальцием, и выдерживают в термостате при 40^oC 24 ч. Эксикатор с образцами достают из термостата и выдерживают при комнатной температуре в течение часа. Взвешивают образцы, затем образцы опускают в стакан с дистиллированной водой и выдерживают в термостате при 40^oC в течение 24 ч.

Водопоглощение в % вычисляют по формуле:

где m₀ - масса образца, высушенного до погружения его в воду, г;
m₁ - масса образца после пребывания его в воде, г.

В результате принимают среднее арифметическое трех определений.

IV. Клинические испытания хирургического цемента проводились на кроликах породы Шиншилла.

Сущность эксперимента заключалась в том, что у животных под тиопенталовым наркозом и местной анестезией (раствор новокаина) экспонировали крыло подвздошной кости и осуществляли резекцию участка ее протяженностью 0,6 - 0,7 см. Дефект заполняли цементом, аналогичное вмешательство без цемента проводили с противоположной стороны. Операционную рану зашивали наглухо.

В послеоперационный период каких-либо особенностей в поведении животных не было. Операционные раны справа и слева заживали без осложнений, без ярко выраженных признаков воспаления.

Составы и свойства полимерных композиций для получения хирургических цементов приведены в таблице.

Из таблицы видно, что хирургический цемент, полученный из предлагаемой композиции, отвечает всем жестким требованиям, предъявляемым к таким материалам, изготавливают его с использованием материалов, выпускаемых отечественной промышленностью, и может заменить закупаемый за валюту костный цемент.

Использование: в хирургической и стоматологической практике. Сущность изобретения: полимерная комозиция для хирургического цемента представляет собой двухфазную систему из жидкой и твердой фаз. Жидкая фаза включает в себя эпоксиакриловый олигомер, акриловый мономер - диметакрилат триэтиленгликоля, монометакриловый эфир этилен-гликоля или его смесь с метилметакрилатом, ускоритель полимеризации и этиловый спирт в соответствующих количествах. Твердая фаза включает в себя полиметилметакрилат с включением привитого сополимера бутилакрилата, аллилметакрилата, метилметакрилата при соотношении жидкая фаза:твердая фаза 0,7-0,8:1,0. Полимерная композиция может также дополнительно содержать гентамицин в количестве 0,5-0,7 мас.ч. 1 з. п. ф-лы, 1 табл.

1. Полимерная композиция для хирургического цемента, содержащая жидкую фазу из эпоксиакрилового олигомера, акрилового мономера, ускорителя полимеризации и этилового спирта, и твердую фазу из порошкообразного модифицированного полиметилметакрилата и перекиси бензоила, отличающаяся тем, что жидкая фаза содержит, мас.ч.:
Эпоксиакриловый олигомер - 35 - 45
Диметакрилат триэтиленгликоля - 35 - 40
Монометакриловый эфир этиленгликоля или его смесь с метилметакрилатом - 20 - 30
Ускоритель полимеризации - 0,15 - 0,25
Этиловый спирт - 5 - 10
а твердая фаза содержит полиметилметакрилат с включениями привитого сополимера бутилакрилата, аллилметакрилата, метилметакрилата при соотношении жидкая фаза : твердая фаза 0,7 - 0,8 : 1,0. 2. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит гентамицин в количестве 0,5 - 0,7 мас.ч.