ПОЛИМЕРНАЯ КОМПОЗИЦИЯ АНТИБАКТЕРИАЛЬНОГО ХИРУРГИЧЕСКОГО КОСТНОГО ЦЕМЕНТА Российский патент 2024 года по МПК A61L24/04 A61L24/06 C08L33/06 C08K3/20 

Изобретение относится к медицине, преимущественно к травматологии, ортопедии и может быть использовано для получения полимерного цемента, обладающего антибактериальными свойствами, применяемого при пластической реконструкции поврежденных костных тканей, эндопротези-ровании, фиксации отломков кости, замещении отсутствующей костной ткани, а также в челюстно-лицевой хирургии, пластической хирургии и стоматологии.

Важное место среди хирургических методов лечения занимает использование связующего материала фиксации в системе "имплантат - материал фиксации - костная ткань", а также использование материала фиксации при лечении остеосинтеза и в пластической хирургии. Этим материалом может служить полимерная композиция на основе производных акриловых и метакриловых мономеров, известная как костный цемент.

Основой всех видов известных полимерных композиций, предназначенных для использования в качестве костных цементов, являются порошкообразный полимер и жидкий мономер.

Порошкообразный полимер представляет собой предварительно полимеризованный полиметилметакрилат, полученный методом суспензионной полимеризации. Порошкообразная фракция может также содержать минеральные наполнители: сульфат бария в качестве рентгеноконтрастного вещества, модифицированный кварц и т.д.

Жидкая фракция состоит из смеси мономера: метилметакрилата (ММА), ингибитора (гидрохинона), активатора полимеризации, обычно третичного амина (например, N,N-диметил-пара-толуидина).

Порошкообразную фракцию смешивают с мономерной жидкостью в соотношении примерно 2:1 по массе.

При смешивании компонентов цемента происходит набухание и растворение порошка в мономере, а также частичная полимеризация мономера. Этот процесс протекает в течение 2-6 мин и соответствует клейкообразному состоянию цементной массы. Началом рабочей стадии, определяемым хирургом органолептически (когда цементная масса перестает липнуть к пальцу в перчатке), считается образование пластичного теста, удобного для использования, как с помощью шприца, так и вручную. Рабочая стадия цемента продолжается от 3 до 7 минут и сопровождается увеличением скорости полимеризации, при этом вязкость цементной массы возрастает, а ее пластичность и адгезия к имплантату и костной ткани постепенно уменьшаются.

Однако полимерная композиция должна иметь постоянную пластичность, хорошую адгезию к имплантату и костной ткани в течение рабочей фазы (5-8 мин). В течение этого времени хирург должен успеть подвести цемент (часто несколькими порциями) к соответствующему месту, ввести и зафиксировать элементы эндопротеза, прежде чем начнется заметное уменьшение пластичности первых порций введенной цементной массы. Далее отверждение цемента должно произойти в течение 2-3 мин.

Известен композиционный материал (патент US 4910259), представляющий собой двухфазную систему из порошка и жидкости. Основу жидкой фракции составляют, мас. ч.:

Метилметакрилат - 100

Ускоритель полимеризации N,N-диметил-п-толуидин - 0,83

Гидрохинон - 22 ppm

Основу порошкообразного компонента составляют, мас. ч.:

Полиметилметакрилат - 90,6

Сульфат бария - 9,4

Перекись бензоила - 2,8

Соотношение между жидкофазными твердофазным компонентами составляет 0,5:1.

К недостаткам данного материала следует отнести сокращенные сроки схватывания. Данный цемент не обладает достаточной пластичностью на период рабочего времени, в течение которого цементное тесто теряет свою подвижность и в течение которого с твердеющей массой можно работать и придавать ей форму. Заметное уменьшение пластичности данной композиции происходит за 2,5-3 минуты. После имплантации реакция полимеризации протекает по радикальному механизму.

Удлинение рабочей фазы и снижение вязкости цементной массы возможно различными способами: за счет увеличения процентного содержания в композиции мономерного компонента (патент GB 2156824) или использования специальных добавок (патент US 4758612), например гликолевой или лимонной кислот, соединений, содержащих не менее одной фосфорно-углеродной или фосфорно-борной ковалентной связи.

Известно, что при полимеризации метилметакрилата происходит значительный разогрев цементной массы и окружающих костных тканей. Максимальная температура в цементном слое зависит от соотношения "порошок: жидкость" в цементной массе, состава мономерной жидкости, соотношения между инициатором и активатором.

Известно, что уменьшение концентрации активатора полимеризации может уменьшить скорость полимеризации, что в свою очередь уменьшит внутреннюю энергию системы за счет увеличения тепла, отдаваемого окружающей среде.

Кроме того стандартные композиции костного цемента в основном имеют белый цвет, что в дальнейшем при замене изношенных протезов не позволяет хирургам визуально оценить степень полноты удаления старого слоя цемента с поверхности кости пациента.

Полимерная композиция хирургического костного цемента, изготовленная из отечественных материалов и описанная в заявке на изобретение №2023106020 от 13.03.2023 (решение о выдаче патента 05.09.2023), позволяет получить материал, имеющий удлиненную рабочую фазу (до 5 минут) и комфортную температуру полимеризации, при сохранении в течение всей рабочей фазы пластичности цементной массы, а также имеет цвет необходимый для визуализации проводимых манипуляций.

Однако к недостаткам данного материала следует отнести риск возникновения послеоперационных инфекций, зачастую операции с установкой имплантатов сопровождаются повышенным риском развития инфекционных осложнений.

Введение в костный цемент антибиотиков является традиционным способом снижения риска послеоперационных инфекций. Результаты исследований показали, что костные цементы с антибиотиками имеют преимущества в профилактике послеоперационной инфекции по сравнению с обычным костным цементом. Костные цементы, содержащие в своем составе антибиотики, предназначены для обеспечения высокой локальной концентрации препарата в месте операции, при этом общая концентрация антибиотика в организме остается на низком уровне.

Известен способ получения полимерного цемента, включающий смешивание рецептурного количества порошкообразного полимера, жидкого мономера с добавлением антибиотика гентамицин гидрохлорида, либо гентамицин сульфата. Получаемый полимерный цемент предназначен для формирования костноподобных структур искусственного происхождения и одновременной профилактики развития инфекционного процесса в зоне контакта за счет присутствия антибиотика в составе композиции изделия (патент US 4059684).

Известен способ получения полимерного цемента, включающий смешивание порошкообразного полимера и жидкого мономера с добавлением антибиотика гентамицин гидрохлорида в количестве 0,5-1,0 мас. % от общего количества компонентов композиции (патент RU 2195320).

К недостаткам данных способов следует отнести низкие антибактериальные свойства, связанные с наличием в составе полимерного цемента антибиотика гентамицин гидрохлорида либо гентамицин сульфата, которые в современных условиях может оказаться неэффективным ввиду целого ряда факторов, включающих эмиссию антибиотика в окружающие ткани, устойчивость микроорганизмов к конкретному антибиотику, возможность токсических побочных явлений.

Задачей настоящего изобретения является уменьшение риска возникновения послеоперационных инфекций и обеспечение пролонгированного противомикробного действия в месте имплантации, увеличения спектра применяемых антибактериальных агентов за счет создания полимерной композиции антибактериального хирургического костного цемента с повышенными антибактериальными свойствами и достаточной продолжительностью рабочей стадии, имеющего высокую адгезию и приемлемую температуру полимеризации.

Указанный результат достигается предложенным составом полимерной композиции хирургического костного цемента, содержащей жидкий компонент из метилметакрилата, ускорителя полимеризации N,N-диметил-п-толуидина, гидрохинона и порошкообразный компонент из полиметилметакрилата, сульфата бария, перекиси бензоила, и оксид хрома (III) при следующем соотношении компонентов, мас. ч.:

Жидкий компонент содержит:

Метилметакрилат - 100;

Ускоритель полимеризации N,N-циметил-п-толуидин - (0,31-0,41);

Гидрохинон - 22 ppm;

В составе порошкообразного компонента содержит:

Полиметилметакрилат - 100;

Сульфат бария - 11,4;

Перекись бензоила - 2,7;

Оксид хрома (III) - (0,57-1,14),

Цефазолин - 11,4

при соотношении между порошкообразным компонентом и жидким компонентом 2: 1.

Новизна и суть изобретения заключается в том, что для решения поставленных задач предлагается ввести в состав костного цемента антибиотик Цефазолин, обладающий широким спектром противомикробного действия.

Цефазолин это цефалоспориновый полусинтетический антибиотик I поколения, действует бактерицидно, нарушая синтез клеточной стенки микроорганизмов, применяется при инфекционно-воспалительных заболеваниях: кожи и мягких тканей; костей и суставов; ожоговых и послеоперационных инфекций; а также в качестве профилактики хирургических инфекций в пред- и послеоперационном периоде.

Техническим результатом решения поставленной задачи является разработка состава полимерной композиции антибактериального хирургического костного цемента, обладающего повышенной антибактериальной активностью и обеспечивающего местное применение антибиотиков с пролонгированным высвобождением, без существенного изменения физикомеханических свойств, что подтверждено результатами экспериментов.

Предлагаемая полимерная композиция хирургического костного цемента обеспечивает пролонгированное противомикробное действие - устойчивое высвобождение антибиотиков в течение 6 недель и позволяет исключить развитие инфекции и рост новых мультирезистентных штаммов бактерий. При этом предлагаемый материал имеет удлиненную рабочую фазу (до 5 минут) и комфортную температуру полимеризации (39-40°С), при сохранении в течение всей рабочей фазы пластичности цементной массы, а также материал имеет необходимый цвет для эффективного удаления остатков костного цемента с поверхности кости пациента. Кроме того, предлагаемая полимерная композиция изготавливается из отечественных материалов и может быть использована в медицинской практике.

Ниже представлены конкретные примеры, подтверждающие возможность осуществления изобретения с получением вышеуказанного технического результата.

Пример 1

Предлагаемая композиция в составе жидкого компонента содержит, мас. ч.:

Метилметакрилат - 100;

Ускоритель полимеризации N,N-диметил-п-толуидин - 0,41;

Гидрохинон - 22 ppm;

В составе порошкообразного компонента содержит, мас. ч.:

Полиметилметакрилат - 100;

Сульфат бария - 11,4;

Перекись бензоила - 2,7;

Цефазолин - 2,85.

Соотношение между твердофазным и жидкофазным компонентами составляет 2:1.

Пример 2.

Предлагаемая композиция в составе жидкого компонента содержит, мас. ч.:

Метилметакрилат - 100;

Ускоритель полимеризации N,N-диметил-п-толуидин - 0,41;

Гидрохинон - 22 ppm;

В составе порошкообразного компонента содержит, мас. ч.:

Полиметилметакрилат - 100;

Сульфат бария - 11,4;

Перекись бензоила - 2,7;

Цефазолин - 5,7.

Соотношение между твердофазным и жидкофазным компонентами составляет 2:1.

Пример 3

Предлагаемая композиция в составе жидкого компонента содержит, мас. ч.:

Метилметакрилат - 100;

Ускоритель полимеризации N,N-диметил-п-толуидин - 0,41;

Гидрохинон - 22 ppm;

В составе порошкообразного компонента содержит, мас.ч.:

Полиметилметакрилат - 100;

Сульфат бария - 11,4;

Перекись бензоила - 2,7;

Цефазолин - 11,4.

Соотношение между твердофазным и жидкофазным компонентами составляет 2:1.

Пример 4

Предлагаемая композиция в составе жидкого компонента содержит, мас.ч.:

Метилметакрилат - 100;

Ускоритель полимеризации N,N-диметил-п-толуидин - 0,41;

Гидрохинон - 22 ppm;

В составе порошкообразного компонента содержит, мас. ч.:

Полиметилметакрилат - 100;

Сульфат бария - 11,4;

Перекись бензоила - 2,7;

Цефазолин - 17,1.

Соотношение между твердофазным и жидкофазным компонентами составляет 2:1.

Пример 5

Предлагаемая композиция в составе жидкого компонента содержит, мас. ч.:

Метилметакрилат - 100;

Ускоритель полимеризации N,N-диметил-п-толуидин - 0,41;

Гидрохинон - 22 ppm;

В составе порошкообразного компонента содержит, мас. ч.:

Полиметилметакрилат - 100;

Сульфат бария - 11,4;

Перекись бензоила - 2,7;

Оксид хрома (III) - 0,85;

Цефазолин - 2,85.

Соотношение между твердофазным и жидкофазным компонентами составляет 2:1.

Пример 6

Предлагаемая композицияв составе жидкого компонента содержит, мас. ч.:

Метилметакрилат - 100;

Ускоритель полимеризации N,N-диметил-п-толуидин - 0,41;

Гидрохинон - 22 ppm;

В составе порошкообразного компонента содержит, мас. ч.:

Полиметилметакрилат - 100;

Сульфат бария - 11,4;

Перекись бензоила - 2,7;

Оксид хрома (III) - 0,85;

Цефазолин - 5,7.

Соотношение между твердофазным и жидкофазным компонентами составляет 2:1.

Пример 7

Предлагаемая композиция в составе жидкого компонента содержит, мас. ч.:

Метилметакрилат - 100;

Ускоритель полимеризации N,N-диметил-п-толуидин - 0,41;

Гидрохинон - 22 ppm;

В составе порошкообразного компонента содержит, мас. ч.:

Полиметилметакрилат - 100;

Сульфат бария - 11,4;

Перекись бензоила - 2,7;

Оксид хрома (III) - 0,85;

Цефазолин - 11,4.

Соотношение между твердофазным и жидкофазным компонентами составляет 2:1.

Пример 8

Предлагаемая композиция в составе жидкого компонента содержит, мас. ч.:

Метилметакрилат - 100;

Ускоритель полимеризации N,N-диметил-п-толуидин - 0,41;

Гидрохинон - 22 ppm;

В составе порошкообразного компонента содержит, мас. ч.:

Полиметилметакрилат - 100;

Сульфат бария - 11,4;

Перекись бензоила - 2,7;

Оксид хрома (III) - 0,85;

Цефазолин - 17,1

Соотношение между твердофазным и жидкофазным компонентами составляет 2:1.

Полученные характеристики по рецептуре представленных композиций (Примеры 1-8) представлены в Табл. 1, 2.

В Табл. 1 представлены данные о зоне ингибирования и времени высвобождение антибиотиков в соответствии с рецептурой рассматриваемых Примеров 1-8.

В Табл. 2 представлены полученные технические характеристики в соответствии с рецептурой композиций Примеров 1-8, подтверждающие, что полимерная композиция, предлагаемая для получения хирургического костного цемента, обладает антибактериальными свойствами при сохранении рабочих характеристик композиции.

Таким образом, приведенные Примеры наглядно иллюстрируют преимущество заявляемого состава полимерной композиции хирургического костного цемента, который можно использовать в медицинской практике.

Технические характеристики исследуемых композиций цемента определялись следующим образом.

Для определения продолжительности рабочей фазы цементной массы вскрывали флакон с жидкостью и выливали содержимое флакона в полиэтиленовую чашку. Срезали угол полиэтиленового пакета и высыпали порошок из пакета в жидкость. Включали таймер и шпателем перемешивали в течение 30-40 с порошок и жидкость до получения однородной массы.

Готовность цемента для работы (начало рабочей фазы) определяли в соответствии с ISO (МОС) 5833.1992(E) (приложение В) следующим образом: пальцем в мокрой хирургической перчатке дотрагивались до поверхности цемента. Цемент готов к работе, если он не липнет к перчатке. Данное время фиксировали таймером. Окончание рабочей фазы цемента определяли органолептически следующим образом: порцию цемента из чашки в количестве 10-15 г растягивали пальцами в перчатке. Цемент не годен к работе, если он не тянется, а рвется без образования нитей. Окончание рабочей фазы фиксировали таймером. Рабочая фаза определялась при температуре воздуха 23 градуса Цельсия.

Для подтверждения пролонгированного действия антибиотика, полученные образцы в форме стержней длиной 3 см и диаметром 4 мм вносили каждый в 20 мл физиологического раствора и выдерживали в этом растворе при температуре 37°С в течении 6 дней. Взятие проб осуществляли ежедневно. Каждый раз после взятия проб объем среды восстанавливали добавлением свежего физиологического раствора.

Подтверждали высвобождение антибиотика посредством диффузионного метода через агар с использованием в качестве тестируемого микроорганизма Bacillussubtilis АТСС 6633. Диаметр зоны ингибирования измеряли обычным сканером.

Изобретение относится к полимерной композиции антибактериального хирургического костного цемента и может быть использовано в области медицины, преимущественно в травматологии, ортопедии при пластической реконструкции поврежденных костных тканей, эндопротезировании, фиксации отломков кости, замещении отсутствующей костной ткани, а также в челюстно-лицевой хирургии, пластической хирургии и стоматологии. Полимерная композиция антибактериального хирургического костного цемента содержит жидкий компонент и порошкообразный компонент при следующем соотношении компонентов, мас.ч.: жидкий компонент: метилметакрилат - 100, ускоритель полимеризации N,N-диметил-n-толуидин - 0,31-0,41, гидрохинон - 22 ppm, порошкообразный компонент: полиметилметакрилат - 100, сульфат бария - 11,4, перекись бензоила - 2,7, оксид хрома III - 0,57-1,14, цефазолин - 11,4, при соотношении между порошкообразным компонентом и жидким компонентом 2:1. Технический результат изобретения заключается в разработке состава полимерной композиции антибактериального хирургического костного цемента, обладающего повышенной антибактериальной активностью и обеспечивающего местное применение антибиотиков с пролонгированным высвобождением без существенного изменения физико-механических свойств. 2 табл., 8 пр.

Полимерная композиция антибактериального хирургического костного цемента, содержащая жидкий компонент из метилметакрилата, ускорителя полимеризации N,N-диметил-n-толуидина, гидрохинона и порошкообразный компонент из полиметилметакрилата, сульфата бария, перекиси бензоила, отличающаяся тем, что порошкообразный компонент дополнительно содержит оксид хрома III и цефазолин при следующем соотношении компонентов, мас.ч.:

жидкий компонент:

Метилметакрилат 100 Ускоритель полимеризации N,N-диметил-n-толуидин 0,31-0,41 Гидрохинон 22 ppm,

порошкообразный компонент:

Полиметилметакрилат 100 Сульфат бария 11,4 Перекись бензоила 2,7 Оксид хрома III 0,57-1,14 Цефазолин 11,4,

при соотношении между порошкообразным компонентом и жидким компонентом 2:1.