СПОСОБ ВЫДЕЛЕНИЯ R - /+/ - И S - /-/ - ИЗОМЕРОВ АМЛОДИПИНА ИЗ ИХ СМЕСЕЙ, СОЛЬВАТЫ И МОНОГИДРАТЫ R - /+/ - И S - /-/ - АМЛОДИПИН - ГЕМИ-L- ИЛИ D -ТАРТРАТА Российский патент 1999 года по МПК C07D211/90 C07M7/00 

Изобретение относится к эффективному способу разделения оптических изомеров амлодипина посредством образования соли с винной кислотой в присутствии диметилсульфоксида.

Амлодипин 1a и его соли являются блокаторами кальциевых каналов длительного действия и поэтому применяются для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, таких как стенокардия, гипертония и застойная сердечная недостаточность. Два энантиомера амлодипина и их соли имеют различные фармакологические свойства. S-(-)-изомер является более сильным блокатором кальциевых каналов, а R-(+)-изомер, кроме того, проявляет активность в лечении или предупреждении атеросклероза.

Из публикации J.E.Arrowsmith et al. в J.Med.Chem (1986), 29, 1696 известно получение двух энантиомеров амлодипина путем разделения диастереотропных азидоэфиров 1b и J.B.Arrowsmith в Европейском патенте N 331315 описал использование цинхонидиновых солей кислоты 1c для разделения промежуточных продуктов, чтобы в конечном итоге получить энантиомерно чистые изомеры амлодипина. S. Goldman et al. в J.Med. Chem (1992), 35, 3341 описали хроматографическое разделение диастереоизомеров амида 1d

(a) R=CH₂CH₃, X=NH₂;
(b) R=CH₂CH(OCH₃)Ph, X=N₃;
(c) R=H, X=N₃;
(d) R=CH₂CH₃, X=(1S)-камфаноиламино
Ни один из описанных способов разделения промежуточных продуктов синтеза или производных амлодипина не дает эффективного и экономичного метода, пригодного для промышленного применения. Поэтому необходимы другие способы, позволяющие получить изомеры амлодипина, обогащенные одним из энантиомеров.

В недавнем обзоре S. Goldman et al. в журнале Angew. Chem. Int. Edn. (Engl), (1991), 30, 1559, описаны различные способы получения хиральных 1,4-дигидропиридинов с большим избытком одного из энантиомеров. В этом обзоре, в разделе 2.2 ("Разделение рацемических смесей основных производных дигидропиридина") говорится, что хиральные кислоты, такие как камфорсульфокислота и замещенные винные кислоты использовались для разделение энантиомеров основных производных дигидропиридина с выходами до 30%. Использование этих методов для разделения амлодипина на его энантиомеры дало неудовлетворительные результаты как по выходу, так и по оптической чистоте. "Замещенная винная кислота", используемая чаще всего в описанных способах, представляла собой 0,0'-дибензилвинную кислоту и вместе с этим реагентом использовались различные растворители, чаще всего спирты.

Далее заявляется новый простой, экономичный и эффективный способ получения обоих энантиомеров амлодипина 1a и его солей с неожиданно хорошим выходом и оптической чистотой. Изобретение относиться к способу выделения R-(+)- и S-(-)-изомеров из их смесей, который включает в себя взаимодействие смеси изомеров с L- или D-винной кислотой в органическом растворителе, содержащем достаточное количество диметилсульфоксида (ДМСО) для осаждения соответственно ДМСО-сольвата соли L-винной кислоты и R-(+)-амлодипина или ДМСО-сольвата соли D-винной кислоты и S-(-)-амлодипина. Использование одновременно и винной кислоты, и ДМСО является существенной особенностью этого специфического способа разделения.

Предпочтительно используется около 0,5 моля или около 0,25 моля L- или D- винной кислоты на моль амлодипина.

Предпочтительно осадок представляет собой моносольват гемитартрата амлодипина. Эти сольваты также являются объектами изобретения.

После отделения осадка, которое можно проводить хорошо известными методами, например фильтрованием, центрифугированием или декантацией, либо осадок, либо фильтрат, либо жидкость над осадком, обогащенные желаемым изомером, можно подвергать дальнейшей обработке. Как хорошо известно в технике, метод дальнейшей обработки, применимый к одному из диастереомеров, можно в равной мере применять к его антиподу.

Осажденный ДМСО-сольват можно далее обрабатывать несколькими различными способами. Путем перекристаллизации из органического растворителя можно получить тартрат амлодипина, не содержащий ДМСО. Далее он может быть обработан основанием, что даст свободный оптически чистый изомер амлодипина. Осажденный ДМСО-сольват можно также обработать основанием, чтобы получить оптически чистый амлодипин в виде свободного основания непосредственно, без выделения тартрата амлодипина.

Фильтрат или оставшуюся надосадочную жидкость после выделения осадка ДМСО-сольвата тартрата амлодипина также можно подвергнуть дальнейшей обработке. Путем удаления части оставшегося растворителя можно получить дополнительное количество исходного осадка ДМСО-сольвата тартрата амлодипина, который можно выделить аналогично тому, как упомянуто выше. Альтернативно фильтрат или надосадочную жидкость можно обработать антиподом винной кислоты, использованной первоначально, что приведет к осаждению сольвата тартрата оптического изомера амлодипина противоположного знака. Эта операция проходит особенно хорошо, когда используют около 0,25 моля винной кислоты на моль амлодипина (см. пример 9). Добавление другого растворителя к фильтрату или надосадочной жидкости также способствует осаждению. Альтернативно первоначальный оставшийся фильтрат или надосадочную жидкость можно обработать основанием, либо с предварительным удалением растворителя, либо без него и затем можно обработать хорошо известными методами, чтобы получить изомер амлодипина или его соли, причем будет получен энантиомер того изомера амлодипина, который осаждается первоначально. Следует понимать, что можно осуществлять различные сочетания и повторения описанных выше операций, чтобы получить оптимальные выходы и оптическую чистоту. Таким образом, возможно эффективно выделить оба энантиомера из их смеси.

Предпочтительными растворителями для проведения разделения являются ДМСО и ДМСО в смеси с сорастворителем или сорастворителями, выбранными из хорошо известных растворителей, таких как кетоны, спирты, простые эфиры, амиды, сложные эфиры, хлорированные углеводороды, вода, нитрилы и углеводороды. Предпочтительные кетоны - ацетон и метилэтилкетон (МЭК). Предпочтительные спирты - насыщенные спирты C₁-C₇, такие как пропан-2-ол. Предпочтительные амиды - N, N-диметилформамид (ДМФ), N,N-диметилацетамид (ДМА) и N,N'-диметилпропиленмочевина (ДМПМ). Предпочтительные сложные эфиры - ацетаты, такие как этилацетат. Предпочтительные хлорированные углеводороды - хлороформ, дихлорметан, 1,2-дихлорэтан и 1,1,1-трихлорэтан. Предпочтительные нитрилы - нитрилы C₂-C₇, такие как ацетонитрил. Предпочтительные углеводороды - углеводороды C₅-C₁₀, такие как толуол.

Максимальное количество сорастворителя, которое может содержаться в ДМСО, варьируется в зависимости от того, какой конкретно сорастворитель используется, и специалисты в данной области легко смогут определить необходимое количество сорастворителя, которое в каждом конкретном случае даст требуемый осадок ДМСО-сольвата. Предпочтительно сорастворитель присутствует в количестве от 0,2 до 6% по объему в расчете на объем ДМСО.

В некоторых случаях, например при использовании ацетона, сорастворитель может присутствовать в количестве до 50% по объему от общего объема смеси растворителей.

Предпочтительными методами выделения осадка ДМСО-сольвата является фильтрование и центрифугирование. Особенно предпочтительно фильтрование.

Предпочтительными растворителями для перекристаллизации соли винной кислоты являются спирты, такие как метанол.

Предпочтительными основаниями для получения амлодипина из его солей являются гидроксиды, оксиды, карбонаты, бикарбонаты и амиды металлов. Особенно предпочтительны гидроксиды и оксиды щелочных металлов, такие как гидроксид натрия.

Процесс заключается в том, что проводится реакция рацемического или частично обогащенного одним из оптических изомеров амлодипина 1a с оптически активной винной кислотой в ДМСО с добавлением или без добавления сорастворителя. В результате этой реакции образуется кристаллический осадок, который может быть выделен путем фильтрования. Анализ полученного кристаллического осадка в приведенных ниже конкретных примерах показал, что в состав осадка входит приблизительно 1 мольный эквивалент ДМСО и 0,5 мольного эквивалента винной кислоты на моль амлодипина. Процесс с использованием D-винной кислоты показан на приведенной схеме

Очевидно, что также можно использовать L-винную кислоту и в этом случае осадок образует уже R-(+)-изомер амлодинина. Также следует понимать, что после того, как осадок образовался, его можно далее обрабатывать несколькими различными способами, например, добавляя к нему свободное основание, как показано выше, или добавляя другие соли и/или сольваты изомеров амлодипина. Кроме того, естественно, что поскольку происходит выделение (или частичное выделение) одного из энантиомеров, образующийся фильтрат обогащается противоположным энантиомером (антиподом), который можно также подвергать дальнейшей обработке аналогичным образом. Это особенно целесообразно, когда используется около 0,25 моля винной кислоты на моль амлодипина. На стадии разделения можно использовать сорастворители и это может дать экономию, облегчить проведение операций и т.п., при условии, что ДМСО присутствует в достаточном количестве, чтобы обеспечить осаждение ДМСО-сольвата.

Изобретение иллюстрируется приведенными ниже примерами.

Оптическую чистоту измеряли методом хиральной высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ). Условия ВЭЖХ, используемые для этого разделения, были следующими: колонка- Ultron ES-OVM Ovomucoid. - 15 см; скорость потока 1 мл/мин; длина волны детектирования 360 нм; элюент - динатрийгидрофосфатный буфер (20 мМ, pH 7): ацетонитрил 80:20. Образцы растворяли в смеси ацетонитрил: вода 50:50, концентрация раствора 0,1 мг/мл.

Пример 1. ДМСО-сольват (S)-(-)-амлодипин-геми-D-тартрата из (R,S)-амлодипина.

К перемешиваемому раствору 114,27 г (R,S)-амлодипина в 558 мл ДМСО добавляли раствор 21 г D-(-)-винной кислоты (0,5 мольных эквивалента) в 558 мл ДМСО. Осаждение начиналось в течение 5 мин и образующуюся суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Осадок собирали путем фильтрования, промывали 500 мл ДМСО и затем 500 мл ацетона. Затем осадок сушили при 50^oC в вакууме в течение ночи и получали 71,3 г (91% от теоретического выхода) моно-ДМСО-сольвата (S)-(-)-амлодипин-геми-D-тартрата, т.пл. 158 - 160^oC, (обнаружено: C 51,28%, H 6,10%, N 4,93%; рассчитано для C₂₀H₂₅N₂O₅Cl • 0,5 [C₄H₆O₆] • C₂H₆O: C 51,29%, H 6,10%, N 4,98%), 98% избытка диастереомера (d.e.) по данным хиральной ВЭЖХ.

Пример 2. Моногидрат (S)-(-)-амлодипин-геми-D-тартрата.

50 г Моно-ДМСО-сольвата (S)-(-)-амлодипин-геми-D-тартрата растворяли в 250 мл метанола при кипячении с обратным холодильником. После охлаждения выпадал осадок и образовавшуюся суспензию перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Осадок собирали путем фильтрования, промывали 150 мл метанола, затем сушили при 50^oC в вакууме в течение ночи и получали 38,4 г (86%) моногидрата (S)-(-)-амлодипин-геми-D-тартрата, т. пл. 134-137^oC, (найдено: C 52.67%, H 6,25%, N 5,49%; рассчитано для C₂₀H₂₅N₂O₅Cl • 0,5 [C₄H₆O₆] • H₂O : C 52,64%, H 6,02%, N 5,58%), 98% d.e. по данным хиральной ВЭЖХ.

Пример 3. (S)-(-)-Амлодипин из моногидрата (S)-(-)-амлодипин-геми-D-тартрата.

30 г Моногидрата (S)-(-)-амлодипин-геми-D-тартрата суспендировали в смеси 230 мл CH₂Cl₂ и 230 мл водного 2 н. NaOH в течение 20 мин. Затем органический раствор отделяли и промывали один раз водой. CH₂Cl₂ отгоняли и заменяли гексаном, получая в результате суспензию. Осадок отделяли фильтрованием и сушили при 50^oC в вакууме в течение ночи. Получали 21,6 г (88%) (S)-(-)-амлодипина, т. пл. 108-110^oC, (найдено: C 58,57%, H 6,37%, N 6,76%; рассчитано для C₂₀H₂₅N₂O₅Cl: C 58,75%, H 6,16%, N 6,85%), [α]25D

-32,50^o (c= 1, MeOH), 98,4% избытка энантиомера (e.e.) по данным хиральной ВЭЖХ.

Пример 4. (S)-(-)-Амлодипин из моно-ДМСО-сольвата (S)-(-)-амлодипин-геми-D-тартрата.

5 г Моно-ДМСО-сольвата (S)-(-)-амлодипин-геми-D-тартрата суспендировали в смеси 56 мл CH₂Cl₂ и 56 мл водного 2н. NaOH 40 минут. Органический раствор затем отделяли и промывали один раз водой. CH₂Cl₂ отгоняли и заменяли гексаном, получая суспензию. Осадок выделяли фильтрованием и сушили при 50^oC в вакууме в течение ночи. Получали 3,39 г (93%) (S)-(-)-амлодипина, т.пл. 107-110^oC, (найдено: C 58,31%, H 6,57%, N 6,50%; рассчитано для C₂₀H₂₅N₂O₅Cl: C 58,75%, H 6,16%, N 6,85%), [α]25D

- 28,5^o (c=1, MeOH), 97% e. e. по данным хиральной ВЭЖХ.

Пример 5. Моно-ДМСО-сольват (R)-(+)-амлодипин-геми-L-тартрата из (R, S)-амлодипина.

К перемешиваемому раствору 114,27 г (R,S)-амлодипина в 558 мл ДМСО добавляли раствор 21,1 г (0,5 эквивалента) L-(-)-винной кислоты в 558 мл ДМСО. Осаждение начиналось в течение 5 мин и полученную суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Осадок собирали путем фильтрования, промывали 500 мл ДМСО и затем 500 мл ацетона. Затем осадок сушили при 50^oC в вакууме в течение ночи и получали 67,0 г (85% от теоретического выхода) ДМСО-сольвата (R)-(+)-амлодипин-геми-L-тартрата, т.пл. 159-161^oC, (найдено: C 51,27%, H 6,08%, N 4,91%; рассчитано для C₂₀H₂₅N₂O₅Cl • 0,5 [C₄H₆O₆] C₂H₆O : C 51,29%, H 6,10%, N 4,98%), 98% d.e. по данным хиральной ВЭЖХ.

Пример 6. Моногидрат (R)-(+)-амлодипин-геми-L-тартрата из моно-ДМСО-сольвата (R)-(+)-амлодипин-геми-L-тартрата.

40 г Моно-ДМСО-сольвата (R)-(-)-амлодипин-геми-L-тартрата растворяли в 200 мл метанола при кипячении с обратным холодильником. После охлаждения выпадал осадок и образовавшуюся суспензию перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Осадок выделяли фильтрованием, промывали 120 мл метанола, затем сушили при 50^oC в вакууме в течение ночи и получали 30.0 г (84%) моногидрата (R)-(+)-амлодипин-геми-L-тартрата, т.пл. 132-135^oC, (найдено: C 52,68%, H 6,23%, N 5,46%; рассчитано для C₂₀H₂₅N₂O₅Cl • 0,5 [C₄H₆O₆] • H₂O: C 52,64%, H 6,02%, N 5,58%), 97,5% d.e. по данным хиральной ВЭЖХ.

Пример 7. (R)-(+)-Амплодипин из моногидрата (R)-(+)-амлодипин-геми-L-тартрата.

25 г Моногидрата (R)-(+)-амлодипин-геми-L-тартрата суспендировали в 200 мл CH₂Cl₂ и 200 мл водной 2н. NaOH в течение 20 минут. Органический раствор затем отделяли и промывали один раз водой. CH₂Cl₂ отгоняли и заменяли гексаном, получая суспензию. Твердое вещество собирали путем фильтрования и сушили при 50^oC в вакууме в течение ночи. Получали 17,8 г (87%) (R)-(+)-амлодипина, т.пл. 108-110^oC, (найдено: C 58,67%, H 6,24%, N 6,76%; рассчитано для C₂₀H₂₅N₂O₅Cl: C 58,75%, H 6,16%, N 6,85%), [α]25D

+ 28,3^o (c=1, MeOH), 97,5% e.e. по данным хиральной ВЭЖХ.

Пример 8. (R)-(-)-Амлодипин из моно-ДМСО-сольвата (R)-(+)-амлодипин-геми-L-тартрата.

5 г Моно-ДМСО-сольвата (R)-(+)-амлодипин-геми-L-тартрата суспендировали в 56 мл CH₂Cl₂ и 56 мл водного 2н. NaOH в течение 40 минут. Органический раствор затем отделяли и промывали один раз водой. CH₂Cl₂ отгоняли и заменяли гексаном, получая суспензию. Твердое вещество собирали путем фильтрования и сушили при 50^oC в вакууме в течение ночи. Получали 3,43 г (94%) (R)-(+)-амлодипина, т. пл. 106-109^oC, (найдено: C 58,26%, H 6,59%, N 6,43%; рассчитано для C₂₀H₂₅N₂O₅Cl: C 58,75%, H 6,16%, N 6,85%), [α]25D

+ 29,9^o (c= 1, MeOH), 98,5% e.e. по данным хиральной ВЭЖХ.

Пример 9. Моно-ДМСО-сольват (S)-(-)-амлодипина-геми-D-тартрата и моно-ДМСО-сольват (R)-(+)-амлодипин-геми-L-тартрата из (R,S)-амлодипина.

К перемешиваемому раствору 1,02 г (R,S)-амлодипина в 5 мл ДМСО добавляли суспензию 0,099 г (0,25 эквивалента) D-винной кислоты в 5 мл ДМСО. Полученную смесь затем оставляли при перемешивании на ночь и образовавшееся твердое вещество отфильтровывали, промывали 2 мл ацетона и сушили при 50^oC в вакууме в течение ночи; получали 0,47 г (67% от теоретического выхода) ДМСО-сольвата (S)-(-)-амлодипин-геми-D-тартрата; т. пл. 159-162^oC, (найдено: C 51,45%, H 6,13%, N 4,77%; рассчитано для C₂₀H₂₅N₂O₅Cl • 0,5 [C₄H₆O₆] • C₂H₆OS : C 51,29%, H 6,10%, N 4,98%) > 99,5% d.e. по данным хиральной ВЭЖХ.

Затем к фильтрату добавляли 0,099 г (0,25 эквивалента) L-винной кислоты, смесь затем оставляли при перемешивании на ночь и образовавшееся твердое вещество отфильтровывали и промывали 2 мл ацетона и сушили при 50^oC в вакууме; получали 0,33 г (47% от теоретического выхода) моно-ДМСО-сольвата (R)-(+)-амлодипин-геми-L-тартрата; т. пл. 159-162^oC, (найдено: C 51,49%, H 6,12%, N 4,85%; рассчитано для C₂₀H₂₅N₂O₅Cl • 0,5 [C₄H₆O₆] • C₂H₆OS : C 51,29%, H 6,10%, N 4,98%), > 99,5% d.e. по данным хиральной ВЭЖХ.

Пример 10. Моно-ДМСО-сольват (S)-(-)-амлодипин-геми-D-тартрата и моно-ДМСО-сольват (R)-(+)-амлодипин-геми-L-тартрата из (R,S)-амлодипина.

Использовали методику, описанную в примере 9, но вместо ДМСО применяли смесь ДМСО и ацетона 50:50 по объему.

Выход моно-ДМСО-сольвата (S)-(-)-амлодипин-геми-D-тартрата составил 0,22 г (31% от теоретического выхода), т.пл. 160-163^oC, (найдено: C 51,13%, H 6,03%, N 4,91%; рассчитано для C₂₀H₂₅N₂O₅Cl • 0,5 [C₄H₆O₆] • C₂H₆OS: C 51,29%, H 6,10%, N 4,90%). 99,5% d.e. по данным хиральной ВЭЖХ.

Выход моно-ДМСО-сольвата (R)-(+)-амлодипин-геми-L-тартрата 0,19 г (27% от теоретического выхода), т.пл. 160-163^oC, (найдено: C 51,39%, H 6,01%, N 4,82%; рассчитано для C₂₀H₂₅N₂O₅Cl • 0,5 [C₄H₆O₆] • C₂H₆OS: C 51,29%, H 6,10%, N 4,98%), 98% d.e. по данным хиральной ВЭЖХ.

Пример 11. Моно-ДМСО-сольват (S)-(-)-амлодипин-геми-D-тартрата.

Повторяли методику, описанную в примере 1, используя те же самые молярные соотношения, но при этом использовали ДМСО, к которому добавляли сорастворитель, как показано в таблице. Сольват можно затем обработать и получить S-(-)амлопидин по методике, описанной в примерах 2-4.

Изобретение относится к способу выделения R-(+)- и S-(-) -изомеров амлодипина из их смесей, заключающемуся во взаимодействии смеси изомеров с L- или D-винной кислотой в органическом растворителе, содержащем количество диметилсульфоксида (ДМСО), достаточное для осаждения соответственно ДМСО-сольвата соли L-винной кислоты и R-(+)-амлодипина или ДМСО-сольвата соли D-винной кислоты и S-(-)-амлодипина. Способ позволяет получить изомеры с высоким выходом и высокой оптической чистотой. Изобретение относится также к новым соединениям: моно-ДМСО-сольвату (S)-(-)-амлодипин-геми-D-тартрата, моно-ДМСО-сольвату (R)-(+)-амлодипин-геми-L-тартрата, моногидрату (S)-(-)-амлодипин-геми-D-тартрата, моногидрату (R)-(+)-амлодипин-геми-L-тартрата, которые являются блокаторами кальциевых каналов длительного действия и могут применяться для лечения сердечно-сосудистых заболеваний. 5 с. и 8 з.п.ф-лы, 1 табл.

1. Способ выделения R -/+/- и S -/-/-изомеров амлодипина из их смесей, заключающийся во взаимодействии смеси изомеров с L- или D-винной кислотой в органическом растворителе, содержащем количество диметилсульфоксида /ДМСО/, достаточное для осаждения соответственно ДМСО-сольвата соли L-винной кислотой и R -/+/-амлодипина или ДМСО-сольвата соли D-винной кислотой и S -/-/-амлодипина. 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что растворитель представляет собой ДМСО. 3. Способ по п.1, отличающийся тем, что растворитель представляет собой смесь ДМСО и сорастворителя, причем сорастворитель присутствует в количестве, достаточном для осаждения ДМСО-сольвата. 4. Способ по п.3, отличающийся тем, что сорастворитель представляет собой воду или кетон, спирт, простой эфир, амид, сложный эфир, хлорированный углеводород, нитрил или углеводород. 5. Способ по п.4, отличающийся тем, что сорастворитель представляет собой воду, ацетон, диметилацетамид, метилэтилкетон, тетрагидрофуран, этилацетат, дихлорметан, диметилформамид, толуол, изопропиловый спирт или N,N'-диметилпропиленмочевину. 6. Способ по любому из пп.3 - 6, отличающийся тем, что сорастворитель присутствует в количестве до 50% от объема ДМСО. 7. Способ по п.6, отличающийся тем, что сорастворитель присутствует в количестве 0,2 - 6 об.%. 8. Способ по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что количество используемой L- или D-винной кислоты составляет около 0,5 или около 0,25 моль на моль амлодипина. 9. Способ по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что осаждаемый сольват представляет собой соответственно моно-ДМСО-сольват /S/-/-/-амлодипин-геми-D-тартрата или моно-ДМСО-сольват /R/ -/+/-амлодипин-геми-L-тартрата. 10. Моно-ДМСО-сольват /S/-/-/-амлодипин-геми-D-тартрата. 11. Моно-ДМСО-сольват /R/ -/+/-амлодипин-геми-L-тартрата. 12. Моногидрат /S/-/-/-амлодипин-геми-D-тартрата. 13. Моногидрат /R/ -/+/-амлодипин-геми-L-тартрата.