СТАБИЛЬНЫЕ МЕСТНОДЕЙСТВУЮЩИЕ РЕТИНОИДНЫЕ КОМПОЗИЦИИ Российский патент 1999 года по МПК A61K7/48 A61K31/20 

Изобретение относится к водным фармацевтическим и косметическим композициям, содержащим ретиноид, для местного применения на коже.

Местнодействующие композиции, содержащие ретиноид в водном носителе, являются известными.

Кислота витамин A, или ретиноевая кислота, имеющая IUPAC-наименование 3,7-диметил-9-(2,6,6-триметил-1-циклогексен-1-ил)-2,4,6,8- нонатетраеновая кислота, используется локально для лечения угрей обыкновенных, а также с недавних пор для лечения стареющей кожи. Естественно существующей формой является полностью транс-соединение, или третиноин, но цис-соединения являются также известными. 13-цис-соединение, или изотретиноин, также используется в качестве кератолитического (вызывающего разрыхление эпидермиса) агента.

Как изомеры, так и их производные, такие как соли, сложные эфиры и амиды, и структурные аналоги, такие как этретинат, принадлежат к группе ретиноидов.

Патент WO 90/14833 (Bazzano) раскрывает стабильную водную композицию для локального применения на коже, содержащую ретиноид. Эта композиция может также содержать 0.1 - 20 мас.% солюбилизирующего агента (этиловый спирт) и поверхностно-активного вещества, причем последний ингредиент добавляется для того, чтобы иметь двойной эффект содействия поддержанию активного ингредиента в однородной суспензии в рецептуре при возрастании биологической активности активного ингредиента.

Однако стабильность композиции является еще довольно ограниченной: Таблица II на странице 17 показывает степень разложения в процентах третиноина в 7 рецептурах, причем указанная степень разложения находится в пределах от 3 до 13% после 10 месяцев хранения. Кроме того, все примеры показывают композиции, содержащие значительное количество солюбилизирующего агента - этилового спирта. Таким образом, предполагается, что указанные композиции благодаря присутствую указанного солюбилизирующего агента еще вызывают раздражение и воспаление кожи.

Патент EP-A-393904 (Maxam) рассматривает водные спирто-, масло- и жиронесодержащие рецептуры, имеющие в своем составе третиноин в неполностью сольватированном виде, гелеобразователь и белковый материал для стабилизации гелеобразователя. Рецептура может дополнительно содержать один или более антиоксидант, консервант и глицерин. Поверхностно-активное вещество, выбор которого не является решающими, также может быть введено в рецептуру для обеспечения хорошей дисперсии активного ингредиента и увеличения пенетрации кожи. Композиции считаются физически и химически стабильными. Однако хорошо известно, то белковые материалы, такие как протеины, полипептиды, пептиды, аминокислоты и мукополисахариды, как показано в описании, являются склонными к воздействию микробов и/или химическому разрушению, особенно в водных носителях. Поэтому стабилизирующий эффект, оказываемый указанными материалами, является ограниченным.

Кроме того, ссылка делается на патенты US-A-4022913 и US-A-4532133, которые оба рассматривают композиции, содержащие спиртовые сложные эфиры витамина A для использования подобной высокой эффективности витаминных препаратов и добавок в животном корме.

Композиции настоящего изобретения содержат соединения, производные от кислоты витамина A, которые не являются объектом указанных ссылок.

Ретиноиды являются нерастворимыми или в лучшем случае очень мало растворимыми в воде, но легко растворимыми, например, в этиловом спирте. Поэтому, ретиноидсодержащие препараты наиболее эффективно применяются при использовании спиртсодержащих систем растворителей, которые вызывают неприятное ощущение жжения. Указанное ощущение усиливается в случае нанесения на кожу, которая предварительно или одновременно обрабатывается ретиноевой кислотой. Было установлено, что рецептуры кремов являются обычно более приемлемыми для пациентов, но имеют другие недостатки, такие как пониженная клиническая эффективность по сравнению со спиртовыми композициями, содержащими такое же количество ретиноевой кислоты, и одновременно комедогенный эффект благодаря жирам и маслам, используемым в рецептурах. Показано, что водные препараты ретиноевой кислоты, не содержащие спирта и жиров, не являются клинически очень эффективными благодаря тому, что активный ингредиент не растворяется и, таким образом, являются непригодными для проявления требуемого эффекта.

Таким образом, существует необходимость в композиции, содержащей ретиноид, которая является химически и физически стабильной, не содержит спирта и клинически не менее эффективна, чем существующая композиция, содержащая указанный ретиноид в спиртовом носителе.

Настоящее изобретение представляет композицию, содержащую ретионид в водном носителе, содержащем по крайней мере один предотвращающий кристаллизацию и стабилизирующий агент, выбираемый из группы неионогенных поверхностно-активных веществ. Другим предметом изобретения является способ получения водных композиций, содержащих ретиноид, при использовании по крайней мере одного предотвращающего кристаллизацию и стабилизирующего агента, причем указанный агент выбирается из группы неионогенных поверхностно-активных веществ.

Неионогенные поверхностно-активные вещества известны сами по себе, и подходящая композиция согласно изобретению содержит неионогенное поверхностно-активное вещество, выбираемое из полиоксиалкиленового соединения, полиоксиалкиленового полимера, полиоксиалкиленового блок-сополимера или смеси двух или более таких веществ. Обычно алкиленовый остаток указанных веществ содержит от 2 до 5 углеродных атомов, предпочтительно, 3 или 4 углеродных атома. В частности, указанные выше неионогенные поверхностно-активные вещества являются полиоксиэтиленовыми простыми эфирами жирных спиртов, полиоксиэтиленглицерилтриэфирами жирных кислот и этиленоксид-пропиленоксид-блок-сополимерами. Весьма подходящими представителями вышеуказанных неионогенных поверхностно-активных веществ являются полиоксиэтилен(4)монолаурилэфир, полиоксиэтилен(25)глицеринтриолеат и жидкий этиленоксид/пропиленоксид-блок-сополимер, содержащий 40% этиленоксида и 60% пропиленоксдиа и имеющий молекулярную массу 2000 - 3000 (Synperonic PE/L 44), соответственно.

В предпочтительном варианте композиция согласно изобретению содержит дополнительное неионогенное поверхностно-активное вещество, выбираемое из группы полиоксиэтиленглицериновых моноэфиров жирной кислоты, таких как полиоксиэтилен(15)глицеринмонолаурат.

Установлено, что добавление по крайней мере одного предотвращающего кристаллизацию и стабилизирующего агента к композициям, содержащим ретиноид в водном носителе с pH от 3 до 7, неожиданно приводит к улучшению химической стабильности активного ингредиента. Это, в частности, проявляется для композиций, содержащих ретиноид и полиоксиэтиленовый моноэфир в водном носителе, как при хранении при повышенных температурах в течение нескольких месяцев, так и при хранении в обычных условиях в течение не менее 18 месяцев.

При микроскопических исследованиях композиций согласно изобретению также не наблюдается кристаллов активного ингредиента после хранения в течение более одного года при комнатной температуре. Для того, чтобы увеличить применимость активного ингредиента и, таким образом, его клиническую эффективность, в известные композиции, содержащие ретиноевую кислоту, должен быть введен органический растворитель, такой как одноатомный C_1-3-алканол, в частности, тиловый спирт и/или изопропиловый спирт. В композициях согласно настоящему изобретению нет необходимости в значительных количествах такого органического растворителя, хотя он может присутствовать в количестве до 5 мас. %, предпочтительно до 1 мас.%, и более предпочтительно в количестве 0 - 0.1 мас.%. Преимущество композиций согласно настоящему изобретению заключается в том, что удается избежать сильного сушащего воздействия на кожу в результате использования относительно высоких количеств органических растворителей в известных композициях. Кроме того, композиции на основе воды не создают никаких проблем в отношении экологических аспектов и безопасности.

Композиция согласно настоящему изобретению содержат локально эффективное количество ретиноида и могут быть успешно использованы для лечения угрей обыкновенных и стареющей кожи. Однако другие локально эффективные лекарства, которые могут усилить терапевтический эффект ретиноида, могут быть введены без отрицательного воздействия на стабильность или клиническую эффективность. Примерами их являются кортикостероиды и антибиотики. Предпочтительно используются водорастворимые антибиотики, такие как клиндамицинфосфат или его кислотно-аддитивная хлористоводородная соль. Комбинация продуктов ретиноевой кислоты и клиндамицинфсофата согласно изобретению предусматривается для того, чтобы быть наиболее пригодной для смешанных форм угри обыкновенные/комедоновый угорь с воспалением от слабого до среднего. Для этого симптома обычно предписывается либо местнодействующий содержащий антибиотик препарат, либо местнодействующий, содержащий третиноин препарат. Однодневное применение комбинированных продуктов согласно изобретению является достаточным.

Концентрация ретиноида в композиции может находиться в пределах от 0.001 до 0.5 мас. %, предпочтительно от 0.01 до 0.1 мас.% и, наиболее предпочтительно от 0.025 до 0.05 мас.%.

Как указано ранее, предпочтительная группа неионогенных поверхностно-активных веществ образуется полиоксиэтиленмоноэфирами, такими как полиоксиэтилен(4)монолаурилэфир. Последний также известен под CTFA-наименованием Laureth-4 и выпускается под торговыми марками Brij 30, Volpo L4 и Simulsol P4.

Дополнительная предпочтительная группа неионогенных поверхностно-активных веществ представлена полиоксиэтиленглицерилтриэфирами жирной кислоты, такими как полиоксиэтилен(25)глицерилтриолеат. Последний продукт выпускается под торговой маркой Tagat TO. Другая предпочтительная группа неионогенных поверхностно-активных веществ образуется этиленоксид/пропиленоксид-блок-сополимерами; примером последнего продукта является Synperonic PE/L 44.

Указанные выше продукты при введении в композицию согласно изобретению дают хорошие результаты в отношении стабильности и применимости.

Установлены дополнительные улучшения, когда в дополнение к неионогенным поверхностно-активным веществам включается продукт, выбираемый из группы полиоксиэтиленглицериновых моноэфиров жирной кислоты. Типичным его представителем является Полиокиэтилен(15)глицеринмонолаурат, который выпускается под торговой маркой Glycerox L15.

Количество неионогенных поверхностно-активных веществ, добавляемых к композициям, зависит от количества и типа используемого активного ингредиента(-ов), но в основном находится в пределах от 0.5 до 20 мас.%, предпочтительно, от 1 до 10 мас.%, и более предпочтительно , 2 - 5 мас.%. В случае использования комбинации полиоксиэтиленмоноэфира и полиоксиэтиленглицеринмоноэфира молекулярное соотношение этих соединений составляет от 10:1 до 1:1 (полиоксиэтиленмоноэфир: полиоксиэтиленглицеринмоноэфир), а в случае комбинации Laureth-4 и полиоксиэтилен(15)глицеринмонолаурата соотношение предпочтительно составляет 2.5. Однако можно использовать смесь представителей из каждой группы неионогенных поверхностно-активных веществ.

Вязкость водного носителя может быть увеличена при добавлении хорошо известных в науке загустителей, а именно производных целлюлозы, таких как гидроксипропилцеллюлоза, и полиакриловые кислоты, такие как выпускаемые под торговой маркой Carbopol.

Значение pH композиций предпочтительно регулируется добавлением физиологически приемлемого буферного агента до pH 3-7, но предпочтительно 4.0 - 5.5.

Так как ретиноид является чувствительным к окислению и результирующему разложению в водной среде, композиции настоящего изобретения необязательно также содержат эффективное количество одного или боле антиоксидантов в приемлемой концентрации относительно активного ингредиента, такой как от примерно 0.01 до 4% от массы композиции. Благодаря указанной выше комбинации поверхностно-активных веществ, эффективная концентрация антиоксиданта(-ов) в композициях настоящего изобретения может быть снижена по сравнению с известными композициями, содержащими ретиноевую кислоту.

Композиции могут содержать примерно до 10% мягчителя или противораздражителя в качестве добавки, помогающей в снижении любого сушащего воздействия на кожу, которое является присущим активному ингредиенту. Примерами указанных мягчителей являются жирные C_12-22-спирты и сложные эфиры жирных C_12-22-кислот, силиконовые масла и растительные масла. Примерами противораздражителей являются естественный увлажняющий фактор, увлажнители и т.д.

Композиции настоящего изобретения могут дополнительно содержать другие соответствующие наполнители, такие как секвестранты, буферы и консерванты.

Композиции предпочтительно получаются в соответствии с известными в науке способами получения композиций, содержащих соединения, которые могут легко окисляться в присутствии света и/или кислорода. Благодаря указанной выше комбинации поверхностно-активных веществ полное исключение кислорода в процессе получения композиций настоящего изобретения может не потребоваться.

В клиническом экспериментальном исследовании водная композиция согласно настоящему изобретению проявляет себя по крайней мере такой же эффективной, как известная коммерчески доступная композиция, содержащая ретиноевую кислоту в спиртовом носителе.

Все публикации и описания патентов, цитируемые в данном описании, приводятся здесь в качестве ссылки, как если бы каждая публикация или описание патента указывалось специально и отдельно для сравнения.

Хотя данное изобретение описывается подробно путем иллюстрации и примера в целях ясности и понимания, оно является легко понятным специалистам в свете изучения данного изобретения, причем могут быть сделаны некоторые изменения и модификации без отступления от объема изобретения, определяемых прилагаемой формулой изобретения.

Пример 1.

Нижеследующие примеры иллюстрируют изобретение; все проценты приводятся по массе, если не указывается особо.

Ритеноевая кислота - 0.025
Динатрийэдетат - 0.10
Бутилгидрокситолуол - 0.02
Карбопол (Carbopol) 980 - 1.0
Лауреф (Laureth)-4 - 2.0
Трометамин - 0.75
Моногидрат лимонной кислоты - 0.15
Пропиленгликоль - 7.5
Метилгидроксибензоат - 0.1
Вода - До 100
I. Карбопол добавляется к смеси пропиленгликоля и воды.

II. Лауреф-4 нагревается до 35 - 40^oC, после чего добавляется бутилгидрокситолуол, ретиноевая кислота и метилгидроксибензоат. Смесь перемешивается до достижения полного растворения компонентов с исключением кислорода и с защитой от воздействия света.

III. Моногидрат уксусной кислоты и трометамин растворяются в воде при перемешивании и нагревании до 50 - 60^oC.

После перемешивания сначала фаза II добавляется к фазе I, а затем добавляется фаза III, с защитой от света при температуре 50 - 60^oC. Все устанавливается под вакуум, перемешивается, дополнительно устанавливается под вакуум и затем охлаждается до температуры 30^oC. Добавляется азот, и продукт удаляется из миксера.

Пример 2.

Ритеноевая кислота - 0.025
Клиндамицинфосфат - 1.20
Динатрийэдетат - 0.10
Бутилгидрокситолуол - 0.02
Карбопол 980 - 1.0
Лауреф-4 - 4.0
Трометамин - 0.75
Моногидрат лимонной кислоты - 0.15
Пропиленгликоль - 7.5
Метилгидроксибензоат - 0.1
Вода - До 100
В соответствии с методикой Примера 1 получается гель; клиндамицинфосфат растворяется в воде вместе с моногидратом лимонной кислоты и трометамином.

Пример 3. Повторяется Пример 2, но вместо 4% Лаурефа-4 используется смесь 2% Лаурефа-4 (полиоксиэтилен(4)монолаурилэфир) и 2% Глицерокса (Glycerox) L15 (полиоксиэтилен(15)глицеринмонолаурат).

Получается такой же хороший, с точки зрения стабильности и применимости, продукт.

Пример 4. Повторяется Пример 2, но вместо 4% Лаурефа-4 используется 4% Synperonic PE/144 или Tagat TO. Получается такой же хороший, с точки зрения стабильности и применимости, продукт.

Пример 5. Проводится разупорядоченное многоцентровое исследование с двойным зашториванием на 40 пациентах с усреднением для ряда угрей обыкновенных с оценкой 3 или выше по шкале Кука, для сравнению эффективности известной композиции, содержащей 0.025 мас.% ретиноевой кислоты в спиртовом гелеобразном носителе, и композиции согласно настоящему изобретению (водный гель из Примера 2).

Лекарственное средство наносится один раз ежедневно ночью на пораженные угрями участки кожи в течение 12 недель.

Обе лечащиеся группы являются реагирующими на терапию. У пациентов, обработанных композицией из Примера 2, наблюдается более быстрая реакция, и число воспаленных участков через 12 недель значительно ниже, чем у пациентов, обработанных спиртовым гелем ретиноевой кислоты. Прошедшие лечение группы сравниваются в отношении невоспаленных участков, численное их различие может быть оценено в пользу композиции согласно настоящему изобретению.

Изобретение относится к области химико-фармацевтической промышленности и касается композиции ретиноида для местного применения. Изобретение заключается в том, что композиция содержит ретиноид в водном носителе, содержащем по крайней мере один предотвращающий кристаллизацию и стабилизацию агент. Указанный агент выбирают из группы неионогенных поверхностно-активных веществ. Изобретение обеспечивает физическую и химическую стабильность, не содержит спирта и клинически не менее эффективен, чем существующая композиция, содержащая спиртовой носитель. 2 с. и 11 з.п. ф-лы.

1. Композиция для местного применения на коже, содержащая 0,001 - 0,5 мас.% ретиноида в водном носителе, причем указанный водный носитель дополнительно содержит гелеобразователь, буфер для поддержания pH композиции в пределах 3 - 7, антиоксидант и 0,5 - 20,0 мас.% по крайней мере одного неионного поверхностно-активного вещества, отличающаяся тем, что неионное поверхностно-активное вещество, предотвращающее кристаллизацию и являющееся стабилизирующим агентом для названного ретиноида, выбирается из полиоксиэтиленовых моноэфиров насыщенного спирта триэфиров полиоксиэтиленглицерина и насыщенной кислоты этиленоксид/пропиленоксид-блок-сополимеров. 2. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что неионное поверхностно-активное вещество выбирают из полиоксиэтилен (4) монолаурилового эфира, полиоксиэтилен (25) глицерилтриолеата и Синпероник PE/L 44. 3. Композиция по п.1 или 2, отличающаяся тем, что дополнительно содержит неионное поверхностно-активное вещество, выбираемое из группы моноэфиров полиоксиэтиленглицерина и жирной кислоты в количестве от 0,5 - 20,0 мас.%. 4. Композиция по п.4, отличающаяся тем, что моноэфиром полиоксиэтиленглицерина и жирной кислоты является полиоксиэтилен (15) глицеринмонолаурат. 5. Композиция по любому из пп.1 - 4, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит органический растворитель в количестве не более 5 мас.%. 6. Композиция по п.5, отличающаяся тем, что органическим растворителем является одноатомный C_1-3-алканол. 7. Композиция по любому из пп.1 - 5, отличающаяся тем, что композиция дополнительно содержит антибиотик. 8. Композиция по п.7, отличающаяся тем, что антибиотиком является клиндамицин или его производное. 9. Применение неионогенного поверхностно-активного вещества в композиции по п.1 для предотвращения кристаллизации и стабилизации ретиноида в этой композиции. 10. Применение по п.9, отличающееся тем, что неионным поверхностно-активным веществом является полиоксиэтиленовое соединение, полиоксиэтиленовый полимер, полиоксиалкиленовый блок-сополимер или смесь двух или более этих веществ. 11. Применение по п.10, отличающееся тем, что названные вещества содержат алкиленовый остаток, имеющий от 2 до 5 углеродных атомов. 12. Применение по любому из пп.9 - 11, отличающееся тем, что неионное поверхностно-активное вещество выбирается из полиоксиэтиленовых моноэфиров жирного спирта, триэфиров полиоксиэтиленглицерина и насыщенной кислоты и этиленоксид/пропиленоксид-блок-сополимеров. 13. Применение по п.12, отличающееся тем, что неионное поверхностно-активное вещество выбирается из полиоксиэтилен (4) монолаурилэфира, полиоксиэтилен (25) глицерилтриолеата, Синпероник PE/L 44.