Способ персонифицированной неоадъювантной внутриартериальной химиотерапии рака желудка Российский патент 2023 года по МПК A61M5/00 A61K31/337 A61K31/282 A61K31/513 A61K31/519 A61P35/00 

Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использовано для лечения рака желудка.

В качестве прототипа взят способ неоадъювантной химиотерапии рака желудка Т-4, N-3, М-0 стадии [1], включающий введение таксотера в дозе 75 мг. м² и цисплатина, которые вводятся внутриартериально и селективно, посредством катетеризации чревного ствола, и проведение от 2-х до 4-х курсов регионарной химиотерапии.

Вышеуказанный прототип имеет следующие недостатки:

- в программе лечения не выделены группы больных Т-4 a-b, N-3 а-b [2].

- проведение внутриартериальной химиотерапии только через чревный ствол является недостаточным, так как анатомически желудок подразделяется на четыре части:

- кардиальную, примыкающую к пищеводу;

- пилорическую, примыкающую к двенадцатиперстной кишке;

- тело желудка, расположенное между кардиальной и пилорической частями;

- дно желудка, расположенное сверху и влево от кардиальной части.

Кардиальный отдел и дно желудка кровоснабжается из селезеночной артерии, которая оканчивается короткими сосудами, пилорический отдел - за счет гастро-дуоденальной артерии, которая исходит из общей печеночной артерии, тело желудка - за счет правой желудочной артерии и правой желудочно - сальниковой артерии,

Исходя из особенностей кровоснабжения желудка, проведение внутриартериальной химиотерапии только через чревный ствол ухудшает результаты лечения, так как концентрация химиопрепарата в разных отделах желудка будет значительно отличаться, что сказывается на лечебном эффекте. В прототипе описывается лечение только инфильтративной формы рака желудка и не рассмотрены еще четыре типа: тип 1 - грибовидный или полиповидный; тип - 2 язвенный с четко очерченными краями (блюдцеобразный); тип 3 - язвенно-инфильтративный; тип 5 - не классифицируемые опухоли.

Способ-прототип не обеспечивает лечение больных с субкомпенсированными стенозами желудка, выраженной анемией и сопутствующей патологией.

По данному способу больному проводят от 2-х до 4-х курсов регионарной химиотерапии с интервалом 4 недели и больной выписывается из стационара на 7-е сутки после консервативного лечения, что продлевает время до операции. В дальнейшем больным проводится оперативное лечение в объеме: гастрэктомия с лимфодиссекцией D2-3, что ведет к более высокому проценту осложнений и снижению качества жизни.

В основу изобретения поставлена задача повышения эффективности способа за счет проведения внутриартериальной химиотерапии селективно в чревный ствол и суперселективно в соответствующую артерию с учетом локализации опухоли в анатомической области желудка в пропорции по 50% дозы на селективное и суперселективное введение препаратов.

Поставленная задача решается тем, что в способе персонифицированной неоадъювантной внутриартериальной химиотерапии рака желудка, включающим введение химиопрепаратов селективно в чревный ствол, согласно изобретению в чревный ствол вводят 50% дозы химиопрепаратов и суперселективно 50% дозы химиопрепаратов в левую желудочную артерию, гастродуоденальную или селезеночную, в зависимости от преимущественного поражения отдела желудка и смежных органов.

Способ осуществляется следующим образом. Больному в предоперационном периоде под местной анестезией производят пункцию и катетеризацию одной из бедренных артерий по методике Сельдингера. Под рентгенологическим контролем производят селективную катетеризацию чревного ствола и выполняют ангиографию - целиакографию.

Оценивают ангиоархитектонику чревного ствола. В зависимости от локализации опухоли в определенной анатомической области желудка, селективно катетеризируют чревный ствол, суперселективно катетеризируют левую желудочную, селезеночную или гастродуоденальную артерию в пропорции по 50% дозы химиопрепаратов на селективное и суперселективное введение препаратов.

Внутриартериально проводят регионарную химиотерапию по схеме FLOT: внутриартериально доцетаксел 50 мг/м² + оксалиплатин 85 мг/м² + 5-фторурацил 2500 мг/м²; лейковорин 200 мг/м² внутривенно капельно вводят за 30 - 40 минут до начала внутриартериальной химиоинфузии. В процессе химиоинфузии проводят инфузионную терапию сопровождения. После завершения всех этапов регионарной химиотерапии внутриартериальный катетер удаляют, на область пункции бедренной артерии накладывают давящую повязку, больного переводят в отделение, затем в течение суток больному рекомендуют постельный режим. Через сутки больному снимают давящую повязку и переводят на амбулаторный обычный режим. Для достижения желаемого результата больному проводят 3 курса регионарной химиотерапии с интервалом 14 дней с последующей выпиской на 3-и сутки из отделения. После 3-х курсов химиотерапии, в зависимости от эффекта предоперационного лечения, больному выполняют лапаротомию и стандартную гастрэктомию с лимфодиссекцией в объеме D2. Изучают удаленный препарат, производят маркировку интересуемых анатомических областей и зон резекции с последующим гистологическим исследованием и изучением лечебного патоморфоза [3].

По вышеописанной методике проведена неоадъювантная химиотерапия 10-ти пациентам с местнораспространенным раком желудка Т-4 a-b, N-3 a-b M₁ стадии с значимым уменьшением размеров опухоли и локорегионарных метастазов, что позволило прооперировать пациентов в 9-ти из 10-ти случаев [4].

Приводим клинические примеры.

Пример 1. Больной З.Ю.В., 68 - лет с диагноз: Са верхней трети желудка ypT4aN1M0G3, клиническая группа (кл. гр.) II. Сопутствующий диагноз: ИБС: кардиосклероз СН0. ГБ II ст., СД II тип, легкая форма, субкомпенсация. Аденома предстательной железы I ст., железо дефицитная анемия. Хронический панкреатит

При поступлении в стационар обследован по органам и системам: спиральная компьютерная томография (СКТ) грудной и брюшной полости с внутривенным контрастированием, фиброколоноскопия (ФКС), эзофагофибргастродуодено-скопия (ЭФГДС) с биопсией опухоли желудка для верификации диагноза.

Случай признан неоперабельным на момент госпитализации, и больному проведена программа лечения: 3 курса внутриартериальной полихимиотерапии (ВАПХТ) по схеме FLOT (фторурацил 4000 мг., оксалиплатин 150 мг., доцетаксел 125 мг. внутриартериально селективно в чревный ствол и суперселективно в левую желудочную артерию в пропорции по 50% дозы; лейковарин 400 мг.внутривенно капельно на фоне терапии сопровождения) в течение каждого курса с интервалом между курсами 14 дней с выпиской больного на 3-й сутки после лечения. Через 14 дней после 3-го курса ВАПХТ больному 11.02.2019 г. выполнена операция гастрэктомия в объеме лимфодиссекции Д II, резекция ножки и купола диафрагмы слева, резекция капсулы pancreas, спленэктомия.

Послеоперационное течение без особенностей, рана зажила первичным натяжением. Клинические и биохимические анализы в пределах нормы. 19.02.2019 патогистологическое заключение №6551-6565: низкодифференцированная (G3) аденокарцинома с изъязвлением, прорастает все слои стенки желудка, врастает в забрюшинные лимфатические узлы и диафрагму. Края резекции желудка и селезенка типичного строения, в лимфатических узлах по ходу левой желудочной артерии, ворот селезенки -элементов опухоли нет. Большой сальник без особенностей. В присланном кусочке пищевода - скобы (TRG2 лечебный патоморфоз по Becker).

Больной выписан из отделения в удовлетворительном состоянии на 9 сутки после операции.

В последующем пациент получил 5 курсов внутривенно ПХТ и курс ТГТ на ложе удаленной опухоли желудка, парагастральную клетчатку наддиафрагмально, мезентериальные лимфоузлы РОД 2.0 Гр., СОД- 40 Гр. С кселодой per os в качестве фотомодификатора на линейном ускорителе.

Пациент наблюдается в течении 28-ми месяцев. Данных о продолжении болезни не выявлено.

Пример 2. Больной КАС 62-х лет с диагнозом: Са желудка, субтотальное поражение, ypT4N1M1 (средостение) G4, кл. гр. II. Осложнения: субкомпенсированный стеноз выходного отдела желудка. Анемия средней степени тяжести. Сопутствующий диагноз: ИБС, атеросклеротический кардиосклероз с признаками артериальной гипертензии СН 0. Хронический лекарственно индуцированный гепатит.

При поступлении в стационар обследован по органам и системам: СКТ грудной и брюшной полости с внутривенным контрастированием, ФКС, ЭФГДС с биопсией опухоли желудка для верификации диагноза.

Случай признан неоперабельным на момент госпитализации, и больному проведена программа лечения: получил 3 курса ВАПХТ селективная катетеризация чревного ствола (50% дозы) и гастродуоденальную артерию (50% дозы) по схеме FLOT (фторурацил 3000 мг., оксалиплатин 100 мг., доцетаксел 125 мг. внутриартериально селективно в чревный ствол и суперселективно в гастродуоденальную артерию в пропорции по 50% дозы; лейковарин 400 мг.внутривенно капельно на фоне терапии сопровождения) в течение каждого курса с интервалом между курсами 14 дней с последующей выпиской на 3-и сутки после лечения. До лечения проведена гемотрансфузия №5. Через 14 дней после 3-го курса ВАПХТ больному 11.03.2021 г. выполнена операция: гастрэктомия в объеме лимфодиссекции ДII, резекция 12 п. кишки, резекция капсулы pancreas.

17.03.2021 г. ПГЗ №11665-11682: в подслизистом, мышечном, серозном слоях стенки желудка фокусы недифференцированной (G4) полиморфноклеточной карциномы со скиррозным характером роста, на фоне выраженного склероза стомы. Края резекции желудка, ткань сальника типичного строения. В клетчатке забрюшинного пространства-склероз, ксантоматоз. В стенке 12 п.к. - склероз и резкая гипертрофия мышечного слоя. В присланных группах лимфатических узлов - липоматоз. Лечебный патоморфоз (TRG2 лечебный патоморфоз по Becker).

Послеоперационный период без особенностей, рана зажила первичным натяжением. Клинические и биохимические анализы в пределах нормы. Больной выписан из отделения в удовлетворительном состоянии на 8 сутки после операции.

Пациент переболел COVID-19 в периоде реабилитации, в настоящее время получает специализированное лечение.

Предлагаемый способ обеспечивает лечение больных групп Т4 a-b, N1-3, M1:

- применим для персонифицированного подхода в лечении рака желудка, так как учитывает анатомическую локализацию основного процесса и особенности кровоснабжения (селективно в чревный ствол 50% и суперселективно катетеризируя левую желудочную, селезеночную или правую желудочно-сальниковую, гастродуоденальную артерии (50% дозы)

- обеспечивает лечение больных с субкомпенсированными стенозами желудка, выраженной анемией и сопутствующей патологией;

- применим для лечения больных всех форм рака желудка;

- легко воспроизводим в условиях стационара. Выполняют селективную и суперселективную катетеризацию и химиоинфузию в соответствующие артерии с учетом локализации опухоли в анатомической области желудка. Используют схему химиотерапии FLOT: доцетаксел 50 мг/м² + оксалиплатин 85 мг/м² + 5 - фторурацил 2500 мг/м²; лейковорин 200 мг/м² в/в кап вводят за 30 - 40 минут до начала внутриартериальной химиоинфузии как модификатор химических реакций. Цикличность введения химиопрепаратов составляет 14 календарных дней, больные выписываются на 3-и сутки, что уменьшает сроки госпитализации до оперативного вмешательства. После оценки динамики процесса посредством СКТ с внутривенным контрастированием выполняют стандартную гастрэктомию с лимфодиссекцией в объеме D2 и не более, что снижает риски послеоперационных осложнений и уменьшает операционную травму, способствуя повышению качества жизни и реабилитации больных;

- сокращает время лечения на 10 недель у каждого пациента;

- позволяет повысить резектабельность до 90% (мировые данные до 45,8%) [5].

Источники информации, принятые во внимание:

1. Патент РФ №2372902 С1, МПК А61К 31/337, А61В 17/00, А61К 31/282, А61Р 35/00

2. Стадирование рака желудка по системе TNM (8 редакция, 2017 г.): Злокачественные опухоли Российское общество клинической онкологии том/vol. 10 №3s2-2020. - с. 339, http://www.rosoncoweb.ru

3. Клинические рекомендации Рак желудка (утв. Минздравом России), Приложение Г5. Шкала оценки степени лечебного патоморфоза при раке желудка по Becker.

4. Runkel М, верста R, Spiegelberg J, Fichtner-Feigl S, Hoeppner J, Glatz T. Периоперационная химиотерапия плюс хирургическое вмешательство при олигометастатической эзофагогастральной аденокарциноме: хирургический исход и общая выживаемость// Runkel et ft. ВМС Surg (2021) 21:35 https//doi.org/10.1186/s 12893-020-01035-9.

5. Xiao-Hao Zheng, Wen Zhang, Lin Yang, Role of D2 gastrectomy in gastric cancer with clinical para-aortic lymph node metastasis//https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31148905/. PMID: 31148905.

Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использовано для персонифицированной неоадъювантной внутриартериальной химиотерапии рака желудка. Способ включает введение химиопрепаратов селективно в чревный ствол, при этом в чревный ствол вводят 50% дозы химиопрепаратов и суперселективно 50% дозы химиопрепаратов в левую желудочную, гастродуоденальную или селезеночную артерию, в зависимости от преимущественного поражения отдела желудка и смежных органов. Использование изобретения позволяет повысить операбельность и эффективность лечения, достичь значимого уменьшения размеров опухоли и локорегионарных метастазов за счет проведения внутриартериальной химиотерапии селективно в чревный ствол и суперселективно в соответствующую артерию с учетом локализации опухоли в анатомической области желудка в пропорции по 50% дозы на селективное и суперселективное введение препаратов. 2 пр.

Способ персонифицированной неоадъювантной внутриартериальной химиотерапии рака желудка, включающий введение химиопрепаратов селективно в чревный ствол, отличающийся тем, что в чревный ствол вводят 50% дозы химиопрепаратов и суперселективно 50% дозы химиопрепаратов в левую желудочную артерию, гастродуоденальную или селезеночную, в зависимости от преимущественного поражения отдела желудка и смежных органов.