МАЗЬ ДЛЯ ЗАЖИВЛЕНИЯ РАН Российский патент 1999 года по МПК A61K31/505 A61K9/06 

Изобретение относится к медицине и фармации и касается создания новых лекарственных форм препаратов, а именно мази для заживления ран, содержащей 6-метилурацил.

Лекарственные средства, содержащие 6-метилурацил, обладают анаболической активностью, ускоряют процессы регенерации, стимулируют заживление ран, положительно влияют на механизм иммунной защиты. Широкий спектр воздействия на организм обуславливает разнообразные сферы применения препаратов с 6-метилурацилом в клинике. Они используются в офтальмологии, стоматологии, акушерстве и гинекологии, дерматологии, гастроэнтерологии, хирургии.

Для лечения поражений кожи 6-метилурацил применяют внутрь и местно. Установлено достоверное (до 20%) ускорение заживления ран у крыс под действием 10% мази с метилурацилом [1]. Положительное влияние на заживление ран мазей с метилурацилом не вызывает сомнения и у других исследователей. Вопрос заключается в том, какая из мазевых основ обеспечивает наилучший терапевтический эффект.

Исследования в этой области показали, что максимальное высвобождение метилурацила имеет место из полиэтиленгликоля, водоэмульсионной основы, стабилизированной триэтанолбентонитом, и эмульсионной основы с пентолом, а минимальное количество метилурацила высвобождается из бентонитовой основы, вазелина и ланолин-вазелиновой основы [2]. Однако указанные работы интересны только в теоретическом плане, так как соответствующие мази не были созданы и терапевтические свойства их не изучались.

Наиболее близким по технической сущности к предлагаемому (прототипом) является препарат Мазь метилурациловая 10 % (ФС 42-1993-96). В настоящее время именно эта мазь является общепринятым лекарственным средством, содержащим метилурацил, используемым для лечения ран, ожогов, пролежней, трофических язв, некоторых дерматитов и других заболеваний кожи.

Известный препарат Мазь метилурациловая 10% содержит метилурацил в количестве 9,5 - 10,5 %, вазелин медицинский и ланолин водный.

Однако мазевая основа, состоящая из вазелина и ланолина, не удовлетворяет современным биофармацевтическим требованиям к основам резорбционного действия, поскольку углеводородные носители плохо распределяются по коже, медленно и в незначительном количестве высвобождают лекарственные вещества. Такие мазевые основы пригодны в основном только для приготовления мазей поверхностного действия, которые должны оставаться длительное время на месте нанесения в пределах эпидермиса, медленно высвобождая лекарственные вещества. Лекарственные вещества, инкорпорированные в такие мази, плохо проникают в дерму и микроциркуляторную сосудистую сеть, что сужает их терапевтическое действие [3].

Вазелин медицинский оказывает неблагоприятное воздействие на протекающие в коже процессы, лишая ее доступа воздуха, нарушая функции пото- и салоотделения, терморегуляции. В силу гидрофобного характера он не способен поглощать воду, в связи с чем на поверхности эпидермиса под вазелином образуется слой пота и/или эксудата, который препятствует контакту носителя с кожей.

Высокая концентрация действующего вещества (10%) при ее низкой биодоступности фармакологически нецелесообразна и экономически невыгодна.

Задачей изобретения является создание нового лекарственного препарата для наружного применения, содержащего меньшее количество 6-метилурацила, обладающего более высокой биодоступностью и ранозаживляющей активностью, использование которого не сопровождается отрицательными побочными явлениями.

Сущность изобретения состоит в том, что мазь для заживления ран содержит в качестве основы вазелиновое масло, эмульсионные воски, спирт этиловый 96%, глицерин и воду очищенную при следующем соотношении компонентов, мас.%:
6-Метилурацил - 2,7 - 3,3
Вазелиновое масло - 9,5 - 10,5
Эмульсионные воски - 6,0 - 10,0
Глицерин - 9,5 - 10,5
Этиловый спирт 96% - 9,5 - 10,5
Вода очищенная - до 100
Заявляемый препарат отличается от известного тем, что 6-метилурацил вводится не в жировую вазелин-ланолиновую основу, а в водно-эмульсионную. Это обеспечивает лучшую биодоступность активного вещества. Оптимальный терапевтический эффект достигается при концентрации 6-метилурацила 2,7 - 3,3%, а не 9,5 - 10,5%, как в Мази метилурациловой. Водно-эмульсионная основа не оказывает неблагоприятного воздействия на кожу, не нарушает функции потоотделения, деятельности сальных желез, терморегуляции. Мазь заявляемого состава не проявляет отрицательных побочных эффектов, присущих известному препарату.

Влияние препарата заявляемого состава на заживление ран в сравнении с прототипом и мазью с метилурацилом 1% на водно-эмульсионной основе изучали на крысах самках Wistar массой около 185 - 195 г. Термические ожоги вызывали путем наложения на кожу, лишенную волосяного покрова, медного куба, нагретого до 100^oC, поверхность соприкосновения 4 см². Через сутки на месте ожогов возникали раны в виде изъязвлений, заполненных некротическими массами.

Начиная со второго дня эксперимента и до момента заживления ран, на раневую поверхность ежедневно наносили 0,5 г мазей: заявляемого состава, с метилурацилом 1% на водно-эмульсионной основе и метилурациловую 10% (известный препарат). В качестве контроля использовали крыс с ожоговыми ранами, не получавших мазь (без воздействия), и животных, которым на раны наносили водоэмульсионную основу. Каждая экспериментальная и контрольная группа включала по 12 животных.

Характер течения репаративного процесса оценивали, измеряя площади раневой поверхности в различные сроки эксперимента, и по результатам гистологического исследования кожи в области раны. Гистологические препараты окрашивали гематоксилином и эозином. Измеряли толщину росткового слоя эпидермиса в краях эпителизации ран по результатам не менее чем 150 измерений для каждой группы животных. Подсчитывали клеточную плотность дермы (суммарное число клеточных элементов в поле зрения), а также соотношение фагоцитов и фибробластов. Все морфометрические исследования выполняли на аппаратно-программном комплексе "ДиаМорф".

В таблице 1 представлена динамика изменений площади ожоговых ран при использовании различных мазей. При ежедневных аппликациях мазей с метилурацилом уже на второй неделе (12 день) эксперимента имела место более выраженная, по сравнению с контрольными группами, тенденция к уменьшению площади раневой поверхности. В группе животных, получавших препарат заявляемого состава, эти изменения приобретали статистически значимый характер уже в течение первой недели (3-й день) наблюдения.

На фиг. 1 графически изображена скорость заживления ожоговых ран для примеров экспериментальных групп 1-4, указанных в табл. 1, 2.

На фиг. 2 показано содержание метилурацила в сыворотке крови после аппликации Мази метилурациловой.

Скорость заживления ожоговых ран (фиг. 1), рассчитанная как доля раневой поверхности по отношению к исходной площади раны. Для интактной группы животных этому показателю соответствуют столбцы 1; для группы животных, которым наносили водно-эмульсионную основу - 2; для группы животных, получавших Мазь метилурациловую 10% (прототип) - 3; для группы животных, которым вводили мазь с метилурацилом 1% на водно-эмульсионной основе - 4 и для группы животных, которых обрабатывали мазью с метилурацилом 3% на водно-эмульсионной основе (заявляемый препарат) - 5.

Известный препарат и мазь с метилурацилом 1% на водно-эмульсионной основе обладают достаточно выраженным и относительно сходным действием на этот показатель. Однако, наибольшее влияние на скорость заживления ожоговых ран оказывает мазь с метилурацилом 3% на водно-эмульсионной основе (мазь заявляемого состава). При измерении толщины росткового слоя эпидермиса в зоне эпителизации ран через 3 недели после начала эксперимента установлено, что у животных без воздействия и при аппликации мазевой основы этот показатель составил соответственно 25,8±0,8 мкм и 24,2±0,8 мкм. Использование мазей с метилурацилом вызывало достоверное (P<0,99) увеличение толщины росткового слоя, свидетельствующее об усилении пролиферативных процессов в эпидермисе. Этот эффект носил дозозависимый характер: величина данного показателя при аппликации Мази с метилурацилом 10% составила 42,3±1,3 мкм, а при использования мази с метилурацилом 3% на водо-эмульсионной основе - 35,6±1,0 мкм.

В прямой зависимости от скорости течения раневого процесса и стимулирующего действия метилурацила на процессы пролиферации находятся сроки полного заживления ожоговых ран. Полное заживление ран у всех животных под действием мази с метилурацилом 3% на водно- эмульсионной основе (заявляемый препарат) зарегистрировано значительно раньше, чем в остальных экспериментальных и контрольных группах (таблица 2).

Нежелательные побочные эффекты в виде нагноения ран отмечены в конце 1-й недели наблюдения у 25% животных в группе без воздействия, у 16,7% крыс при аппликации водно-эмульсионной основы и у 8,3% животных при аппликации Мази метилурациловой 10% (известный препарат). Признаки нагноения ран у животных, получавших аппликации мазей с метилурацилом 1 и 3% на водно-эмульсионной основе, не наблюдались. При гистологическом исследовании во всех случаях в зоне раны отмечены признаки воспаления: гиперемия сосудов дермы и ее клеточная инфильтрация, выраженные неодинаково у животных разных групп. В контрольных группах и у животных, получавших Мазь метилурациловую 10% (известный препарат), отмечалось большое количество серозно-гнойного эксудата, локализованного под поверхностными некротическими массами и содержащего лейкоциты. При использовании мазей с метилурацилом на водно-эмульсионной основе полнокровие сосудов было менее выражено, гнойный эксудат вовсе отсутствовал. Таким образом, использование мазей с метилурацилом на водно-эмульсионной основе снижает риск гнойного воспаления ран.

Результаты анализа клеточного состава дермы под раневой поверхностью через 3 недели после нанесения ран (таблица 3) коррелируют с указанными выше особенностями течения раневого процесса при использовании разных мазей с метилурацилом. Так, в сравнении с животными контрольных групп, суммарное число клеточных элементов в дерме, подсчитанное на поле зрения микроскопа, значимо снижается при аппликации мази с метилурацилом 3% на водоэмульсионной основе (заявляемый препарат). При этом наблюдается отчетливо выраженный сдвиг в сторону клеток фибробластического ряда, что в совокупности свидетельствует о более быстром разрешении в этих условиях воспалительного процесса, развивающегося в месте ожога.

Таким образом, проведенные эксперименты показывают, что при использовании препарата заявляемого состава заживление ран происходит быстрее, чем под действием известного препарата. При этом, в отличие от последнего, осложнений течения репаративного процесса в виде нагноения ран не наблюдается.

Использование эмульсионной основы вместо ланолин-вазелиновой позволяет повысить биологическую доступность метилурацила. Фармакокинетические исследования мази с метилурацилом 3% на водно-эмульсионной основе проводили в сравнении с Мазью метилурациловой 10% на половозрелых крысах-самцах линии Вистар. Одной группе животных вводили 1 мл 0,4% метилурацила в хвостовую вену, двум другим - наносили на кожу хвоста 0,5 г мази с метилурацилом 3% на водно-эмульсионной основе и Мази метилурациловой 10%. Содержание метилурацила в сыворотке крови определяли через 0,25, 0,5, 1, 2, 6, 12, 24 и 48 часов после введения. Экспериментальные группы состояли из 6-7 животных. Определение метилурацила в сыворотке крови осуществляли с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии.

При внутривенном введении концентрация метилурацила в сыворотке крови сразу начинает снижаться (таблица 4). В течение 12 часов его концентрация падает с 318 мкг/мл до 15 мкг/мл, и в последующие изученные сроки (24 и 48 часов) препарат в крови не обнаруживается.

Содержание метилурацила в сыворотке крови после аппликации (фиг. 2) Мази метилурациловой 10% изображено кривой 1 и мази с метилурацилом 3% на водно-эмульсионной основе - кривая 2. Те же данные представлены в таблице 4.

Содержание метилурацила в сыворотке крови после аппликации известного препарата увеличивается, достигая максимума (22,4 мкг/мл) к концу первого часа. Однако уже через 2 часа этот показатель резко снижается (до 5,2 мкг/мл), а через 12 и 24 часа составляет 1,1 мкг/мл и 0,35 мкг/мл соответственно.

При аппликации мази заявляемого состава максимальное содержание метилурацила в сыворотке крови достигается через 2 часа (9,56 мкг/мл). Однако, на протяжении последующих 12 и 24 часов концентрация метилурацила в сыворотке крови примерно в 4 раза выше, чем после аппликации Мази метилурациловой 10%.

Такой характер всасывания препарата может быть объяснен липофильным характером мазевой основы Мази метилурациловой 10%. При нанесении лекарственного средства происходит быстрое всасывание метилурацила из прилежащих к эпидермису слоев мази. Высокая концентрация субстанции (10%) в мази обусловливает быстрый рост содержания метилурацила в крови. В дальнейшем, ланолин-вазелиновая основа, нарушая нормальное испарение выделенной кожей влаги, ведет к ее отпотеванию и образованию на поверхности рогового вещества эпидермиса тонкой водной пленки, препятствующей адгезии препарата и его диффузии из липофильного носителя.

Таким образом, применение известного препарата обеспечивает относительно быстрое поступление метилурацила в кровоток и быстрое его выведение. Применение 3% мази на водно-эмульсионной основе также обеспечивает быстрое поступление метилурацила в кровоток. Через 2 часа его содержание достигает максимального значения (9,6 мкг/мл). Однако в отличие от Мази метилурациловой 10% уровень метилурацила в крови в дальнейшем остается достаточно высоким даже через 24 часа. Очевидно, замена ланолин-вазелиновой основы на водно-эмульсионную способствует более полному всасыванию метилурацила из мази через кожу.

С целью получения эмульсии типа "масло в воде" в состав заявляемой мази включены эмульсионные воски. Эмульсионные воски - это эмульгирующая смесь, получаемая сплавлением разогнанных синтетических первичных спиртов фракции C₁₇-C₁₈ или синтетических первичных жирных спиртов с калиевыми солями фосфорнокислых эфиров указанных спиртов. Вследствие наличия фосфорных группировок в молекулах калиевых солей эфиров высших жирных спиртов структура последних близка фосфолипидам кожного жира - лицетину и кефалину. Благодаря этому эмульсионный воск оказывает эффективное смягчающее действие на кожу, не оставляет ощущения жирности, предотвращает потерю влаги кожей. Эмульсия, полученная с помощью эмульсионных восков, устойчива и обладает удовлетворительными физико-химическими свойствами. С точки зрения технологии эмульсионный воск удобнее в обращении и экономичен. Эмульсионный воск разрешен к медицинскому применению и рекомендован для приготовления мягких лекарственных форм и косметических препаратов.

Кроме указанных ингредиентов мазь содержит глицерин для оказания смягчающего действия на кожу и снижения скорости высыхания мази и спирт этиловый 96%, который обеспечивает защиту препарата от микробной загрязненности.

По предлагаемому способу мазь для заживления ран, содержащая 6-метилурацил, готовится следующим образом: 6-метилурацил смешивают с нагретым до температуры 50-60^oC вазелиновым маслом, глицерином и расплавом эмульсионных восков, после чего включают постепенную подачу нагретой очищенной воды при интенсивном перемешивании. Полученную грубую эмульсию дополнительно гомогенизируют с помощью аппарата типа роторно-пульсационного до образования высокодисперсной структурированной эмульсии, в которую после охлаждения до 40-45^oC добавляют спирт этиловый 96%.

Изобретение иллюстрируется примерами.

Пример 1.

0,3 кг 6-метилурацила смешивают с 1 кг нагретого до температуры 50-60^oC вазелинового масла, с расплавом 0,6 кг эмульсионных восков, после чего включают постепенную подачу 6,1 кг нагретой очищенной воды при интенсивном перемешивании. Полученную грубую эмульсию дополнительно гомогенизируют с помощью аппарата типа роторно-пульсационного до образования высокодисперсной структурированной эмульсии, в которую после охлаждения до 40-45^oC добавляют 1 кг глицерина и 1 кг спирта этилового 96% в количестве 1 кг. Получают 9,84 кг мази, выход 98,4%.

Примеры 2-3 проводят аналогично примеру 1.

Таким образом, создан новый препарат для заживления ран, содержащий 6-метилурацил на водно-эмульсионной основе. По сравнению с известным препаратом, заявляемый препарат содержит меньшее количество действующего вещества, более эффективен, экономичен, обладает лучшей биодоступностью, применение его позволяет уменьшить риск возникновения гнойного воспаления ран.

Источники информации, принятые во внимание при составлении заявки
1. Пономарева-Астраханцева Л.З. Фармакология раневого процесса // Фармакология патологических процессов: М.-Л. - 1951. - С. 171-226.

2. Гунько В.Г., Перцев И.М., Даценко Б.М. Вивчення кинетики звильнення метилурацила из разних мазевих основ // Фармацевт, ж. 1980. - N 5. - С. 73-74.

3. Грецкий В.М., Цагарейшвили Г.В. Носители лекарственных веществ в мазях // Тбилиси: Мецниереба. - 1979. - 203 с.

Изобретение относится к медицине и фармации и касается лекарственной формы препарата, а именно мази для заживления ран. Изобретение заключается в том, что мазь для заживления ран содержит 6-метилурацил и основу, включающую вазелиновое масло, эмульсионные воски, спирт этиловый 96%, глицерин и воду, очищенную при определенном соотношении компонентов. Изобретение отвечает биофармацевтическим требованиям и обеспечивает создание лекарственного препарата, обладающего более высокой биодоступностью и ранозаживляющей активностью, использование которого не сопровождается отрицательными побочными явлениями. 4 табл., 2 ил.

Мазь для заживления ран, содержащая 6-метилурацил и основу, отличающаяся тем, что она содержит основу, включающую вазелиновое масло, эмульсионные воски, спирт этиловый 96%, глицерин и воду очищенную при следующем соотношении компонентов, мас.%:
6-Метилурацил - 2,7-3,3
Вазелиновое масло - 9,5-10,5
Эмульсионные воски - 6,0-10,0
Глицерин - 9,5-10,5
Этиловый спирт 96% - 9,5-10,5
Вода очищенная - До 100