МЯГКАЯ ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА, СОДЕРЖАЩАЯ НАФТАЛАНСКУЮ РАФИНИРОВАННУЮ НЕФТЬ, И СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ Российский патент 1999 года по МПК A61K35/04 A61K35/06 

Изобретение относится к медицине и фармации и касается создания новых лекарственных форм препаратов, а именно мягкой лекарственной формы, содержащей нефть нафталанскую, и способа ее получения.

Нефть нафталанская - сложная смесь углеводородов и смол. Густая сиропообразная жидкость черного цвета с зеленоватой флуоресценцией, со своеобразным запахом, слабокислой реакцией.

Нафталанская нефть проявляет смягчающее, рассасывающее, дезинфицирующее, некоторое болеутоляющее действие. Препараты нафталанской нефти с успехом применяют при различных заболеваниях кожи (экзема, нейродермит, фурункулез, рожистое воспаление), воспалительных заболеваниях суставов и мышц (артриты, остеоартриты, миалгии), при невралгиях, невритах, радикулитах, плекситах, ожогах, язвах, пролежнях и пр. [1].

Нафталанская нефть входит в состав некоторых препаратов, выпускаемых отечественной промышленностью: Мазь нафталанная, Линимент нафталанской нефти, препарат Нафтальгин.

С точки зрения создания препаратов нафталанская нефть является сложной субстанцией, она плохо эмульгируется, нерастворима в воде, слабо растворяется в спирте, с маслами и жирами смешивается только при растирании, сильно загрязнена микроорганизмами. Поэтому работа над созданием более совершенных препаратов, содержащих нефть нафталанскую, продолжается. Разрабатываются составы с улучшенными потребительскими качествами [2], вводятся вспомогательные вещества, положительно влияющие на физико-химические свойства препарата [3, 4].

Основной проблемой при изготовлении препаратов с нафталанской нефтью является их микробиологическая загрязненность. Е.В. Бухарцева подробно исследовала уровень микробной загрязненности препаратов, содержащих нафталанскую нефть. Полученные данные приведены в табл. 1.

Анализ данных табл. 1 свидетельствует, что препараты, содержащие нафталанскую нефть, являются недопустимо загрязненными. В табл. 2 представлены количественные показатели загрязнения, приведенные тем же автором.

Наиболее близким аналогом (прототипом) предлагаемого препарата по составу следует считать Линимент нафталанской нефти 10% - Фармакопейная статья 42-1656-81. По способу получения наиболее близким по технической сущности к предлагаемому является способ, положенный в основу Опытно-промышленного регламента на производство Линимента нафталанской нефти 10% (согласован с Центром химии лекарственных средств ВНИХФИ).

Известный препарат Линимент нафталанской нефти 10% содержит нефть нафталанскую рафинированную, эмульгатор N 1 и воду очищенную в соотношении, мас. %:
Нефть нафталанская рафинированная - 8,5-11,5
Эмульгатор N 1 - 6,0
Вода очищенная - До 100,0
Эмульсионная основа обеспечивает полное и быстрое всасывание субстанции, поэтому несмотря на то что содержание нафталанской нефти не превышает 10%, терапевтическая активность препарата остается достаточно высокой, а потребительские свойства его улучшаются. Цвет и запах нафталанской нефти становятся менее интенсивными, во-первых, вследствие ее низкой концентрации, во-вторых, в эмульсии капельки субстанции окружены частицами воды, что в свою очередь маскирует запах и цвет.

Однако известный препарат обнаруживает ряд существенных недостатков. Линимент нафталанской нефти не удовлетворяет требованиям Государственной Фармакопеи XI издания (ГФ XI) по показателю "Микробиологическая чистота" [4] (см. табл. 1 и 2, примеры 2). Использование эмульгатора N 1 снижает потребительские качества препарата. Эмульгатор N 1 - сплав синтетических первичных жирных спиртов (C₁₆ - C₂₀) с натриевой солью сульфоэфиров этих же спиртов при соотношении 25: 1. Фосфолипиды кожного жира включают калиевые соли фосфорных эфиров, следовательно, химическая структура этого эмульгатора далека от строения природных соединений, поэтому эмульгатор N 1, хотя и разрешен к медицинскому применению, но положительного влияния на кожу не оказывает. Кроме того, использование эмульгатора N 1 неэкономично, так как в производственный процесс приходится вводить дополнительную операцию - измельчение, что приводит к потерям.

Требования ГФ XI по нормам микробной загрязненности нестерильных лекарственных средств совпадают с нормами Европейской фармакопеи. Низкое качество лекарственных средств по показателю "Микробиологическая чистота" определяет неконкурентоспособность отечественной продукции.

Известный способ получения Линимента нафталанской нефти включает следующие стадии: смешивание в реакторе нагретой до 70-80^oC и профильтрованной нафталанской нефти с расплавом эмульгатора N 1, постепенную подачу нагретой и очищенной воды при интенсивном перемешивании, охлаждение и гомогенизацию с помощью аппарата типа мазетерки.

Однако данный способ имеет следующие недостатки. Гомогенизатор типа мазетерки позволяет получать только грубую эмульсию, высокодисперсная структурированная эмульсия при этом не образуется, поэтому физико-химические и структурно-механические свойства известного препарата оставляют желать лучшего. Известный способ получения Линимента нафталанской нефти не предусматривает предварительную подготовку нафталанской нефти и введение консервантов, вследствие чего препарат содержит значительное количество микроорганизмов [4] (табл. 1, 2, пример 2).

Задачей изобретения является создание мягкой лекарственной формы с нефтью нафталанской, микробиологически чистой, с улучшенными физико-химическими, структурно-механическими и потребительскими свойствами.

Сущность изобретения состоит в том, что мягкая лекарственная форма содержит нефть нафталанскую рафинированную, эмульсионные воски, в качестве антисептика спирт этиловый 96%-ный и очищенную воду в соотношении, мас.%:
Нефть нафталанская рафинированная - 8,5-11,5
Эмульсионные воски - 6,0-10,0
Спирт этиловый 96%-ный - 5,0-10,0
Вода очищенная - До 100
Получение мягкой лекарственной формы, содержащей нафталанскую рафинированную нефть, осуществляют путем предварительного нагрева нафталанской нефти до температуры 94-99^oC и выдержки ее при этой температуре в течение 3-5 часов. Профильтрованную субстанцию, нагретую до температуры 70-80^oC, смешивают с расплавом эмульсионных восков, после чего включают постепенную подачу нагретой очищенной воды при интенсивном перемешивании. Полученную грубую эмульсию дополнительно гомогенизируют с помощью аппарата типа роторно-пульсационного до образования высокодисперсной структурированной эмульсии, в которую после охлаждения до 40-45^oC добавляют спирт этиловый 96%-ный.

Введение в состав препарата в качестве антисептика спирта этилового 96%-ного позволяет сдерживать рост микроорганизмов, той же цели служит нагревание нафталанской рафинированной нефти до температуры 94-99^oC и выдержка ее при этой температуре в течение 3-5 часов, гомогенизация с помощью аппарата типа роторно-пульсационного дает возможность получать препарат с улучшенными физико-химическими и структурно-механическими свойствами. Введение в состав эмульсионных восков повышает терапевтическую эффективность препарата.

Для снижения микробной загрязненности мазей, эмульсий и суспензий используют различные консерванты, но в сочетании с нафталанской нефтью не все из них достаточно эффективны и способны обеспечивать бактерицидное или бактериостатическое действие на остаточную микрофлору. Чтобы оценить антимикробное действие консервантов, в мягкую лекарственную форму, содержащую нефть нафталанскую, в процессе ее приготовления добавляли различные консерванты в нескольких концентрациях (табл. 3, 4). Микробную загрязненность препарата изучали с помощью методики посева в расплавленный агар. Антимикробное действие изучали на тест-штаммах Staphylococcus aureus и Escherichia coli. 24-часовую культуру добавляли в лекарственную форму из расчета 8•10⁷ КОЕ/г (колоний образующих единиц в грамме). Для каждой концентрации консерванта готовили 5 повторностей. Анализы на выявление патогенных микроорганизмов в исследуемом препарате проводили на питательных средах, соответствующих ГОСТу, ТУ и ГФ XI, N 1 для Staphylococcus aureus и N 4 для Escherichia coli [5] . Количество микроорганизмов определяли сразу после контаминации, через 6, 24, 48 и 76 часов. Объем исследуемого препарата, взятого на посев, зависел от времени исследования и составлял 0,2, 0,5 и 1 г соответственно. Полученные результаты представлены в табл. 2 и 3. Введение спирта этилового в количестве 5-10% позволяет сдерживать рост микроорганизмов наиболее эффективно. Так же действует и Трилон Б. Однако последний из-за сильного мембраноповреждающего действия оказывает выраженное токсическое действие на человеческий организм. Поэтому использование в качестве консерванта этилового спирта в концентрации 5-10% представляется наиболее целесообразным.

Для приготовления препарата, удовлетворяющего требованиям ГФ XI по показателю "Микробиологическая чистота", нафталанскую нефть необходимо выдерживать при нагревании при температуре 94-99^oC не менее 3-5 часов (табл. 5), при этом количество микроорганизмов снижается почти в 10² раз. Однако дальнейшее нагревание при этой температуре, даже в течение 76 часов не позволяет получить стерильного препарата, количество микроорганизмов остается примерно на одном и том же уровне.

Полученная мягкая лекарственная форма удовлетворяет требованиям ГФ XI и Изменению от 20.12.95, кат. 2 по показателю "Микробиологическая чистота" в течение всего срока годности (табл. 6, пример 5). Качество предлагаемого препарата по рассматриваемому показателю по сравнению с линиментом, выпускаемым по ФС 42-1656-81, улучшается в несколько раз (сравн. табл. 1 и 2, пример 2).

Использование современного оборудования для эмульгирования, например аппарата роторно-пульсационного (РПА), позволяет получать высокодисперсную структурированную эмульсию.

Для сравнения дисперсности известного и заявляемого препарата использовали систему "Диаморф", включающую микроскоп, видеокамеру, компьютер, снабженный пакетом программ, позволяющих проводить морфометрические измерения. С целью исследования размера капель нафталанской нефти препарат встряхивали с водой в соотношении 1:9 и каплю полученной эмульсии помещали на предметное стекло. Каплю эмульсии с образцом заявляемого препарата накрывали покровным стеклом, помещали на предметный столик микроскопа и через 15-20 минут проводили исследование и измерение. Каплю эмульсии с образцом известного препарата оставляли на 24 часа до полного высыхания воды, после чего проводили исследование и измерение.

Измеряли линейные размеры капель нафталанской нефти и с помощью компьютера проводили статистическую обработку результатов, в табл. 7 показано распределение капель по группам.

Образец препарата, полученного по предлагаемому способу, представлен на фиг. 1 (300-кратное увеличение микроскопа системы "Диаморф"), на котором изображены капли нафталанской нефти 1 правильной формы и небольшого размера, на фоне среды 2. Измерения и статистическая обработка результатов показали, что доля капель, имеющих размер до 10 мкм, составляет не менее 60%, до 20 мкм - не менее 75%, количество крупных капель (более 40 мкм) до 1%.

Образец известного препарата представлен на фиг. 2 (300-кратное увеличение микроскопа системы "Диаморф"). Рисунок показывает неоднородную эмульсию, доля крупных капель нафталанской нефти 1 на фоне среды 2 неправильной формы размером более 45 мкм составляет не менее 30% от общей массы. Таким образом, использование РПА для приготовления препарата позволяет получать более высокодисперсную эмульсию, чем при применении мазетерки типа СО-223.

Лекарственная форма, содержащая эмульсионные воски, оказывает более благоприятное воздействие на кожу, чем лекарственная форма, в состав которой входит эмульгатор N 1. Эмульсионный воск получают сплавлением разогнанных синтетических первичных спиртов фракции C₁₇-C₁₈ или синтетических первичных жирных спиртов с калиевыми солями фосфорнокислых эфиров указанных спиртов. Вследствие наличия фосфорных группировок в молекулах калиевых солей эфиров высших жирных спиртов структура последних близка фосфолипидам кожного жира - лицетину и кефалину. Благодаря этому эмульсионный воск оказывает эффективное смягчающее действие на кожу, не оставляет ощущения жирности, предотвращает потерю влаги кожей [6] . Эмульсионный воск рекомендован для приготовления мягких лекарственных форм и косметических препаратов. Препарат, полученный с помощью эмульсионных восков, имеет большую степень дисперсности.

Результаты исследования дисперсности образцов лекарственной формы, приготовленных с различными эмульгаторами свидетельствуют, что доля капель нафталанской нефти с размером до 10 мкм в препарате, полученном по заявляемому способу, составляет более 75%, а в известном препарате только 60%. Распределение линейных размеров капель нафталанской нефти по группам (см. табл. 7) в известном препарате и в препарате, приготовленном по заявляемому способу, представлено на фиг. 3. Доля капель нафталанской нефти в группе в известном препарате представлена столбиками 1, а в препарате, приготовленном по заявляемому способу с эмульсионными восками - 2. На фиг. 3 также расположены графики распределения линейных размеров капель нафталанской нефти в известном препарате 3 и в препарате, полученном по заявляемому способу - 4. Таким образом, при использовании эмульсионных восков в качестве эмульгатора получается более высокодисперсная эмульсия, чем при применении эмульгатора N 1.

По предлагаемому способу мягкая лекарственная форма, содержащая нафталанскую рафинированную нефть, готовится следующим образом.

Нафталанскую рафинированную нефть предварительно нагревают до температуры 94-99^oC и выдерживают при этой температуре в течение 3-5 часов, профильтрованную субстанцию при температуре 70-80^oC смешивают с расплавом эмульсионных восков и включают постепенную подачу нагретой очищенной воды при интенсивном перемешивании. Полученную грубую эмульсию дополнительно гомогенизируют с помощью аппарата типа роторно-пульсационного до образования высокодисперсной структурированной эмульсии, в которую после охлаждения до 40-45^oC добавляют спирт этиловый 96%-ный.

Изобретение иллюстрируется примерами.

Пример 1.

1 кг нафталанской рафинированной нефти нагревают до температуры 94 - 99^oC и выдерживают при этой температуре в течение трех часов, фильтруют, смешивают с расплавом 0,6 кг эмульсионных восков и включают постепенную подачу нагретой до 70-75^oC очищенной воды при интенсивном перемешивании в количестве 7,4 кг. Полученную грубую эмульсию дополнительно гомогенизируют с помощью аппарата типа роторно-пульсационного до образования высокодисперсной структурированной эмульсии, в которую после охлаждения до 40-45^oC добавляют 1 кг спирта этилового 96%-ного. Получают 9,87 кг линимента, выход 98,7%, удовлетворяющего требованиям ГФ XI, в течение всего срока годности.

Примеры 2-11 проводят аналогично примеру 1. Вместо спирта этилового используют другие консерванты в соответствующем количестве. В табл. 3 и 4 представлены изученные консерванты и данные по содержанию микроорганизмов Staphylococcus aureus и Escherichia coli в препарате после контаминации в процессе хранения.

Таким образом, создана мягкая лекарственная форма, содержащая нафталанскую рафинированную нефть, микробиологически чистая, удовлетворяющая современным требованиям, а также разработан способ ее получения.

Источники информации
1. Машковский М.Д. Лекарственные средства. Часть 2. -М.: Медицина, 1993, с. 481.

2. Махмудов P. M. и др. Улучшение качественных показателей мази нафталанной. -М.: Фармация, 1982, т. 31, N 5, с. 21-23.

3. Баланда П.П., Борзунов Е.Е., Перепелица Н.П. Технология сложных прописей мазей. "Фармацевтичний журнал", 1981, N 3, с. 78.

4. Бухарцева Е. В. Повышение качества мягких лекарственных средств по показателю микробиологической чистоты. Дисс. канд. Фарм. наук. -М., 1994, 139 с.

5. Государственная фармакопея, XI изд., вып. 2, с. 200, - М., 1991.

6. Войцеховская А.Л., Вольфензон И.И. Химия для Вас. Косметика сегодня. - М.: Химия, 1988, с. 141.

Изобретение относится к медицине, а именно к фармации. Мягкую лекарственную форму, содержащую нефть нафталанскую рафинированную, эмульсионные воски, спирт этиловый 96%-ный и воду очищенную, получают путем предварительного нагрева нафталанской нефти до температуры 94-99^oC и выдержки ее при этой температуре в течение 3-5 ч, затем профильтрованную субстанцию при температуре 70-80^oС смешивают с расплавом эмульсионных восков, после чего включают постепенную подачу нагретой очищенной воды при интенсивном перемешивании, полученную грубую эмульсию дополнительно гомогенизируют до образования высокодисперсной структурированной эмульсии, в которую после охлаждения до 40-45^oС добавляют спирт этиловый 96%-ный. Изобретение улучшает физико-химические и структурно-механические свойства мягкой формы и способа ее получения. 2 с.п.ф-лы, 7 табл., 3 ил.

1. Мягкая лекарственная форма, содержащая нафталанскую рафинированную нефть, эмульгатор и очищенную воду, отличающаяся тем, что она дополнительно включает в качестве антисептика спирт этиловый 96%-ный, а в качестве эмульгатора содержит эмульсионные воски в соотношении, мас.%:
Нефть нафталанская рафинированная - 8,5-11,5
Эмульсионные воски - 6,0-10,0
Спирт этиловый 96%-ный - 5,0-10,0
Вода очищенная - До 100
2. Способ получения мягкой лекарственной формы, содержащей нафталанскую рафинированную нефть, включающий смешивание в реакторе нагретой до 70-80^oС и профильтрованной нафталанской нефти с расплавом эмульгатора, постепенную подачу нагретой и очищенной воды при интенсивном перемешивании, охлаждение и гомогенизацию, отличающийся тем, что нафталанскую нефть предварительно нагревают до температуры 94-99^oС и выдерживают при этой температуре в течение 3-5 ч, профильтрованную субстанцию смешивают с расплавом эмульсионных восков, полученную грубую эмульсию дополнительно гомогенизируют с помощью аппарата типа роторно-пульсационного до образования высокодисперсной структурированной эмульсии, в которую после охлаждения до 40-45^oС добавляют спирт этиловый 96%-ный.