ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО ДЛЯ УДАЛЕНИЯ БОРОДАВОК, ПАПИЛЛОМ, ОСТРОКОНЕЧНЫХ КОНДИЛОМ КОЖИ, КЕРАТОМ, СУХИХ МОЗОЛЕЙ И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ Российский патент 2001 года по МПК A61K31/05 A61P17/00 A61P17/12 

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается создания лекарственных средств для удаления бородавок, папиллом, остроконечных кондилом кожи, кератом и сухих мозолей.

Известно лекарственное средство ФЕРЕЗОЛ, содержащее фенол (60%) и трикрезол (40%), которое представляет собой легкоподвижную маслянистую жидкость от светло-коричневого до темно-бурого цвета с запахом фенола, не растворимую в воде и смешивающуюся со многими органическими растворителями [1, 2].

Однако входящие в состав лекарственного средства вещества относятся к классу фенолов, которые, как известно, легко окисляются на воздухе, особенно на свету. Продукты окисления накапливаются, это приводит к тому, что Ферезол темнеет и превращается в темно-бурую жидкость. В результате снижается терапевтическая эффективность лекарственного средства, ухудшаются его потребительские свойства.

Наиболее близким по технической сущности и достигаемому результату к предлагаемому следует считать средство для удаления бородавок, папиллом, остроконечных кондилом кожи, кератом и сухих мозолей по авт. свид. СССР N 683743, МПК⁶ А 61 К 31/05, опубл. 05.09.79 г., Бюлл. N 39 (прототип). Указанное лекарственное средство содержит фенол (59-61%) и трикрезол (39- 41%). Этому лекарственному средству присущи те же недостатки, что и препарату Ферезол, т. е. несмотря на то, что препарат проявляет высокую терапевтическую активность, он недостаточно устойчив при хранении.

Известен способ получения лекарственного средства Ферезол (Опытно-промышленный регламент на производство Ферезола. ФНПП "Ретиноиды", 1996 г.), который предусматривает предварительную подготовку кристаллического фенола и трикрезола, их перемешивание в реакторе, рубашка которого заполнена водой, предварительно нагретой до 40-50^oC, в течение 30 минут, с последующей очисткой Ферезола фильтрами. Фильтрацию Ферезола производят выдавливанием однородной смеси под давлением.

Известный способ получения лекарственного средства Ферезол также имеет ряд недостатков: во-первых, относительно высокая температура, до которой нагревают входящие в состав препарата вещества, для того чтобы расплавить кристаллический фенол и в результате смешения его с трикрезолом получить однородную маслянистую жидкость, во-вторых, происходит быстрое окисление смеси активных ингредиентов из-за отсутствия стабилизаторов, способных замедлять их окисление.

Задачей изобретения является создание высокоэффективного средства для удаления бородавок, папиллом, остроконечных кондилом кожи, кератом, сухих мозолей, устойчивого при хранении, путем введения вместо трикрезола мета-крезола и добавления спирта C₁ - C₃ алифатического моно- или многоатомного.

Сущность изобретения состоит в том, что лекарственное средство для удаления бородавок, папиллом, остроконечных кондилом кожи, кератом, сухих мозолей содержит фенол, мета-крезол, спирт C₁ - C₃ алифатического моно- или многоатомного в соотношении мас.%:
фенол - 59,3 ± 2,0
мета-крезол - 39,2 ± 2,0
алифатический моно- или многоатомнный спирт C₁-C₃ - 1,5 ± 0,6
Согласно изобретению лекарственное средство для удаления бородавок, папиллом, остроконечных кондилом кожи, кератом, сухих мозолей, содержащее гомогенную смесь фенола и мета-крезола в указанном соотношении получают путем перемешивания при температуре 30-40^oC с последующим охлаждением и добавлением алифатического моно- или многоатомного спирта C₁-C₃.

Существенными признаками изобретения являются использование чистого мета-крезола вместо трикрезола и включение в состав лекарственного средства алифатического моно- или многоатомного спирта C₁-C₃ в количестве 1,5 ± 0,6%. Изменение состава приводит к повышению стабильности препарата и улучшению его потребительских качеств: препарат при хранении не темнеет, а остается светлым и прозрачным. Снижение температуры приготовления лекарственного средства также способствует повышению его устойчивости.

С целью доказательства справедливости этого положения проведено исследование стабильности и биологической активности нескольких составов лекарственных средств. Изученные композиции представлены в таблице 1.

Стабильность лекарственных средств исследовали методом ускоренного старения. Образцы препаратов хранили в термостате в течение 3-х месяцев при температуре 40 и 60^oC. Содержание активных компонентов - фенола и изомеров крезола определяли с помощью ВЭЖХ.

Хроматографические условия: колонка 12,5 х 0,8 см, заполненная сорбентом типа ULTRASEP-C₁₈ (5 мкм), подвижная фаза: ацетонитрил - вода (7:13), скорость подвижной фазы 1,0 мл/мин, УФ-детектор, условия детектирования 230 нм.

Полученные результаты представлены в таблицах 2 и 3.

Исследование специфической фармакологической активности лекарственных средств проводилось на рандомбредных мышах самцах массой 26,3±0,02 г. Изучены морфологические характеристики заживления раны после образования на интактной коже химического ожога вследствие нанесения различных лекарственных средств (таблица 1, примеры 1- 3).

Препараты наносили однократно на выстриженную кожу межлопаточной области спины в количестве 2 мкл. Экспериментальные животные были разделены на 5 групп в соответствии с тем, какой из исследуемых составов наносили на их кожу. В группах 1-3 мышам наносили составы 1, 3 и 7 (таблица 1, примеры 1,3 и 7). В группах 4 и 5 животным на кожу наносили препараты, имеющие составы 1 и 2, приготовленные непосредственно перед употреблением (ex tempore), для того чтобы показать, что свежеприготовленные препараты фармакологически более активны, чем препараты, подвергавшиеся хранению.

Полученные данные представлены в таблицах 4 - 7.

Изучение стабильности и фармакологической активности исследованных препаратов позволило установить следующее.

Замена трикрезола на мета-крезол действительно в какой-то степени замедляет разрушение действующих веществ (таблицы 2 и 3, пример 2). Трикрезол - смесь орто-, мета- и пара-изомеров крезола. В отличие от него мета-крезол представляет собой индивидуальное вещество, которое легче и лучше чистится. Примеси, которые загрязняют трикрезол, способны сильно ускорять процесс окисления фенолов.

В еще большей степени, как показал эксперимент, на стабильность лекарственного средства оказывает влияние присутствие в его составе спиртов. Окисление фенолов - это процесс цепной, в котором участвуют свободные радикалы. Водородные связи, возникающие при добавлении в систему спирта, мешают образованию свободных радикалов, обрывают зарождающиеся цепи, вследствие чего процесс окисления сильно замедляется.

Таблицы 2 и 3 показывают, что наличие в составе лекарственного препарата 1-2% спирта [примеры 3 (заявляемый состав), 4, 8 и 9] повышает его устойчивость. Дальнейшее увеличение количества спирта до 3-5% нецелесообразно, так как это не способствует повышению стабильности (таблицы 2, 3, примеры 5-7).

Таблица 3, кроме того, показывает, что температура оказывает сильное влияние на процесс разрушения фенолов. Абсолютное количество фенолов при хранении при 60^oC ниже, чем при хранении при 40^oC. Однако относительное количество их выше, чем в прототипе.

Исследование фармакологического действия изученных композиций (таблица 4, составы 1, 3, 7, 2 ex tempore, 1 ex tempore) показало следующее.

Прижигающее действие препаратов (процесс струпообразования) интенсивнее и длительнее всего проявляется при использовании свежеприготовленных (ex tempore) образцов. Частичное разложение субстанций в процессе хранения приводит к снижению активности.

Кератолитическое действие заявляемого состава и состава N 7 (содержание этилового спирта 5%) интенсивнее аналогичного действия состава N 1 (прототипа).

Фармакологическое действие препарата заключается в том, что при нанесении на кожу он вызывает ожог, после заживления которого наступает выздоровление.

Площади химических ожогов, вызванных препаратами различных составов, через 7 суток после аппликации представлены в таблице 5. Наблюдения показали, что на 7-е сутки после нанесения препаратов статистически достоверных отличий между площадями химических ожогов у животных различных групп не выявлено. Замещение в свежеприготовленном препарате трикрезола на мета-крезол (без добавления спирта) не оказало влияния на площадь раны.

Материал для гистологического исследования брали на 7-е и на 14-е сутки эксперимента после эвтаназии, проведенной передозировкой паров эфира. Материал фиксировали в нейтральном формалине. На предметное стекло монтировали каждый 4-й срез с блока таким образом, чтобы на препарате были представлены все участки аппликации препарата. Срезы кожи окрашивали гематоксилином и эозином. Основные морфологические параметры представлены в таблицах 6 и 7.

Из представленных данных следует, что гистоструктура регенерирующей кожи через неделю после нанесения заявляемого состава (пример 3) по ряду показателей близка к гистоструктуре после аппликации состава N 1 (прототипа) (таблица 6, фиг. 1. А, Б). На фиг. 1 А, полученной с помощью аппаратно-программного комплекса ДиаМорф, включающего микроскоп (Axioskop 2, Zeiss), видеокамеру и компьютер, представлены фрагмент кожи мыши через 7 суток после однократной аппликации состава по примеру 1 (увеличение в 20 раз, объектив х 40, окуляр х 0,5). На фиг. 1 Б, полученной таким же способом при том же увеличении, демонстрируется фрагмент кожи мыши через 7 суток после однократной аппликации заявляемого состава. На том и на другом чертежах видны эпидермис (1) и дерма (2).

В целом морфологическая картина в случае применения состава 3 (заявляемый состав) выглядит более однородной, чем при воздействии состава 1 (прототипа); в частности, более ровным представляется эпидермис. Увеличение количества спирта этилового в растворе до 5% усиливает кератолитическое действие препарата. Препараты, приготовленные ex tempore, вызывают более глубокие изменения в тканях, чем прототип и заявляемый состав.

Из данных, представленных в таблице 7, видно, что через две недели после нанесения химического ожога морфологическая картина репаративного процесса отличается полиморфизмом. У животных всех групп эпидермис выглядел более тонким по сравнению с предыдущим сроком и не обнаруживал признаков гиперпролиферации. Отмечалось персистирование отека гиподермы, а иногда и дермы. При применении препарата с 5% спирта отмечались признаки повреждения мышечной ткани. По исследованным морфологическим параметрам наиболее близкий к прототипу эффект вызывает аппликация препарата состава N 3 (заявляемого) (фиг. 2 А, Б).

На фиг. 2, полученной способом, описанным для фиг. 1, и при том же увеличении представлены фрагменты кожи мыши через 14 суток после однократной аппликации (А) состава 1 (прототип) и (Б) состава 3 (заявляемого). На том и на другом чертежах видны эпидермис (1) и дерма (2).

Различия эффекта, вызываемого препаратами составов 1, 3, 7, от приготовленных ex tempore (1, 2), через 14 суток после аппликации в определенной степени нивелируются.

Таким образом, аппликации лекарственного средства заявляемого состава по сравнению с известным препаратом (прототип) не вызывает статистически значимых отличий в площади образующейся ожоговой раны на 7-е сутки после аппликации препарата и не отражается существенно на динамике образования струпа. Наличие в препарате этилового спирта в количестве 5% приводит к нежелательным более глубоким изменениям в тканях. Таким образом, препарат заявляемого состава по сравнению с прототипом более устойчив, а проявления фармакологической активности того и другого препарата близки.

Изменение технологии приготовления лекарственного средства приводит к тому, что препарат становится более устойчивым.

Результаты, представленные в таблице 8, демонстрируют, что в результате снижения температуры приготовления препарата на 10-15^oC происходит повышение его стабильности.

По предлагаемому способу лекарственное средство для удаления бородавок, папиллом, остроконечных кондилом кожи, кератом, сухих мозолей получают следующим образом: отвешенное количество фенола и мета-крезола переносят в реактор, соблюдая все необходимые меры предосторожности (вентиляция, защитные очки, резиновые перчатки, противогаз или респиратор), включают мешалку и нагревают до температуры 30 - 40^oC, при этой температуре перемешивают в течение 30 мин. Полученную смесь отфильтровывают, охлаждают до комнатной температуры и добавляют необходимое количество спирта (этилового или изопропилового, или глицерина).

Изобретение иллюстрируется примерами.

Пример 3.

В реактор, снабженный мешалкой и рубашкой для обогрева реакционной смеси, помещают, соблюдая все меры предосторожности, 11,9 кг фенола и 7,9 кг мета-крезола. Включают мешалку и нагревают смесь до температуры 30 - 40^oC, при этой температуре перемешивают в течение 30 мин. Образующуюся при этом маслянистую жидкость отфильтровывают и охлаждают до комнатной температуры, добавляют 250 мл (0,2 кг) спирта этилового 96%-ного. Получают 19,68 кг препарата, выход 98,4%.

Примеры 1-2 и 4-9 проводят аналогично примеру 3.

Таким образом, изменение состава и технологии приготовления препарата ферезол позволило создать более эффективное и стабильное лекарственное средство для удаления бородавок, папиллом, остроконечных кондилом кожи, кератом и сухих мозолей.

Источники информации
1. Фармакопейная статья на препарат Ферезол ФС 42-2448-98.

2. Инструкция по медицинскому применению препарата Ферезол от 5 августа 1981 г.

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается создания лекарственных средств для удаления бородавок, папиллом, остроконечных кондилом кожи, кератом и сухих мозолей. Изобретение заключается в том, что лекарственное средство представляет собой гомогенную смесь фенолов. Препарат содержит мета-крезол, а в качестве стабилизатора дополнительно содержит спирт C₁-C₂ алифатический моно- или многоатомный при определенном соотношении компонентов, а также предложен способ получения указанного лекарственного средства, включающий перемешивание гомогенной смеси фенолов при предварительном подогреве в течение 30 мин и фильтрацию. Смесь, содержащую фенол и мета-крезол, нагревают до 30 - 40^oC, после охлаждения фильтра до комнатной температуры добавляют спирт C₁-C₃ алифатический моно- или многоатомный. Изобретение обеспечивает повышение стабильности, препарат при хранении не темнеет, а остается светлым и прозрачным. 2 с.п. ф-лы, 8 табл., 2 ил.

1. Лекарственное средство для удаления бородавок, папиллом, остроконечных кондилом кожи, кератом, сухих мозолей, представляющее собой гомогенную смесь фенолов, отличающееся тем, что препарат содержит мета-крезол, а в качестве стабилизатора дополнительно содержит спирт C₁-C₃ алифатический моно- или многоатомный в соотношении, мас.%:
Фенол - 59,3 ± 2,0
Мета-крезол - 39,2 ± 2,0
Спирт C₁-C₃ алифатический моно- или многоатомный - 1,5 ± 0,6
2. Способ получения лекарственного средства для удаления бородавок, папиллом, остроконечных кондилом кожи, кератом и сухих мозолей, содержащего гомогенную смесь фенолов, включающий ее перемешивание при предварительном подогреве в течение 30 мин и фильтрацию, отличающийся тем, что смесь, содержащую фенол и мета-крезол, нагревают до 30 - 40^oC, после охлаждения фильтрата до комнатной температуры добавляют спирт C₁-C₃ алифатический моно- или многоатомный.