СРЕДСТВО ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ГЕРПЕТИЧЕСКОГО КЕРАТИТА Российский патент 1999 года по МПК A61K31/765 

Изобретение относится к медицине, точнее к лечению вирусных заболеваний в офтальмологической практике.

Известно применение препарата Ацикловир для лечения герпетических заболеваний глаз (фирма "Wellcome) и его аналога Виролекса (фирмы "КРКА"). Этот препарат проявляет высокую степень активности против вирусов Herрes simplex типов 1 и 2 и вируса Vizicellazoster. Однако, при системном применении препарата отмечены побочные явления: тошнота, рвота, высыпания на коже (В.Б. Мальханов, "Офтальмогерпес", клиника, диагностика, лечение", изд-во "Гилем", Уфа, 1994, с.87), при местном применении в виде глазной мази - чувство жжения, местная аллергическая реакция.

Указанных недостатков лишен сополимер стирола с малеиновым ангидридом (CCMA), предлагаемый как средство для лечения герпетического кератита.

Технический результат изобретения заключается в расширении ассортимента средств для лечения герпетических поражений глаз, не вызывающих аллергических реакций и не раздражающих слизистую оболочку глаза.

Технический результат достигается применением известного соединения сополимера стирола с малеиновым ангидридом впервые в качестве средства для лечения герпетического кератита.

Сополимер стирола с малеиновым ангидридом широко используется в нефтедобывающей промышленности в качестве песконесущей жидкости для гидроразрыва (У. В. Кацуцевич, Г.В.Леплянин, Ю.А.Сангаянов "Реологические свойства водных растворов сополимера акриловой и фенилакриловой кислот", коллоидный журнал, 1995, Т.57, N 2, с.207-210).

CCMA получают радикальной сополимеризацией стирола с малеиновым ангидридом в бензольной суспензии в присутствии инициатора - динитрила изомасляной кислоты с последующей модификацией: а) сшиванием диэтиленгликолем ангидридных звеньев сополимера с малеиновым ангидридом и с образованием редкосшитых полимерных структур и б) реакцией ангидридных групп сополимера с аммиаком с образованием малеимидных групп, четвертичных аммонийных солей и амидов в боковой цепи. CCMA представляет собой водонабухающий порошок удельной массы 0,8-1,0 г/см³.

Из полученного CCMA готовят 0,5-2,0% раствор путем его растворения в дистиллированной воде при постоянном перемешивании с целью приготовления средства для лечения экспериментального герпетического кератита кроликов. Приготовленный раствор разливают во флаконы, укупоривают и подвергают стерилизации методом автоклавирования, без изменения свойств и активности.

Получение CCMA. В трехгорлую колбу емкостью 0,5 л, снабженную трубкой для ввода газа, обратным холодильником и мешалкой, помещают 50 г сополимера стирола с малеиновым ангидридом (ТУ 6-01-02-03-31-4-80-89) молекулярной массы 60-60 тыс.у.е. Заливают 250 мл бензола, добавляют 0,1 г диэтиленгликоля. Проводят процесс сшивки в течение 4-5 часов при температуре 80^oC. В полученную суспензию при комнатной температуре пропускают в течение 2-х часов газообразный аммиак до полной модификации ангидридных групп. Полимер отделяют фильтрованием и сушат при температуре 20^oC до постоянного веса.

Средство для лечения герпетического кератита готовят следующим образом: 0,5-2,0 г CCMA растворяют в 100 мл дистиллированной воды в течение 2-3 часов при постоянном перемешивании. Применяют его путем инстилляции 2-3 капель в конъюнктивальную полость 3-6 раз в день при герпетическом поражении глаз.

Данное противогерпетическое средство не раздражает слизистых оболочек глаза, не оказывает тормозящего влияния на регенерацию эпителия роговицы, производство его является более экономичным. Так, пена 1 г CCMA - 20 рублей, тогда как 1 г ацикловира (каталог химической компании "Sigma", США, 1991, с. 40) оценивается в 326,50 дол. США.

Пример 1. Для лечения экспериментального древовидного кератита кроликов готовят 1% водный раствор CCMA, ланолино-вазелиновую основу в качестве контроля и 3% мазь виролекса (фирмы "КРКА").

Путем заражения вирусом простого герпеса (штамм Л₂ титр 10⁵ ТЦД₅₀/0,1 мл) на роговице обоих глаз 12 кроликов получают экспериментальную модель герпетического древовидного кератита. После появления клинической картины древовидного кератита начинают лечение кроликов путем введения выше названных препаратов в конъюнктивальную полость глаза 3 раза в день. 4-м кроликам (8 глаз) закапывают 1% водный раствор CCMA, 4-м кроликам (8 глаз) закладывают 3% мазь виролекса (фирмы "КРКА") и 4-м кроликам (8 глаз) - ланолино-вазелиновую основу.

Результаты эксперимента оценивают по тяжести клинической картины в баллах (1 балл - единичные очаги дефекта эпителия роговицы; 2 балла - множественные очаги дефекта эпителия роговицы; 3 балла - сливные очаги дефекта эпителия, эрозии роговицы; 4 - балла - тотальное, субтотальное поражение эпителия и стромы роговицы, отек десцеметовой оболочки).

При сопоставлении тяжести клинического течения установлено, что на 9 сутки 1% водный раствор CCMA обладал противогерпетическим действием (0,5 ± 0,2) по сравнению с ланолино-вазелиновой основой (1,1 ± 0,09; p 0,05), применение 3% мази виролекса не отличалось от контроля (0,9 ± 0,3).

Пример 2. Для лечения экспериментального древовидного кератита кроликов готовят 1% водный раствор CCMA, ланолино-вазелиновую основу в качестве контроля и берут 3% мазь виролекса (фирмы "КРКА").

Путем заражения вирусом простого герпеса (штамм Л₂ титр 10⁵ ТЦД₅₀/0,1 мл) на роговице обоих глаз 12 кроликов получают экспериментальную модель герпетического древовидного кератита. После появления клинической картины древовидного кератита начинают лечение кроликов путем введения выше названных препаратов в конъюнктивальную полость глаза 3 раза в день, 4-м кроликам (8 глаз) закапывают 1% водный раствор CCMA, 4-м кроликам (8 глаз) закладывают 3% мазь виролекса (фирмы "КРКА") и контрольной группе - 4 кролика (8 глаз) - ланолино-вазелиновую основу.

Результаты эксперимента оценивают по тяжести клинической картины в баллах (см. выше). При сопоставлении тяжести клинического течения установлено, что на 13 сутки 1% водный раствор CCMA обладал противогерпетическими свойствами (0,6 ± 0,18) по сравнению с ланолино-вазелиновой основой (1,25 ± 0,27; p < 0,05). Лечение 3% мазью виролекса не отличалось от контроля (1,2 ± 0,17) и, кроме того, было неэффективным по сравнению с 1% водным раствором CCMA (1,2 ± 0,17 и 0,6 ± 0,18; p < 0,05).

Пример 3. Для лечения экспериментального древовидного кератита кроликов готовят 0,5% водный раствор CCMA и ланолино-вазелиновую основу. Путем заражения вируса герпеса (штамм Л₂ титр 10⁵ ТЦД₅₀/0,1 мл) на роговице обоих глаз 4-х кроликов получают экспериментальную модель герпетического древовидного кератита. После появления клинической картины древовидного кератита начинают лечение кроликов путем введения выше названных препаратов в конъюнктивальную полость глаза 3 раза в день. 2-м кроликам (4 глаза) закапывают 0,5% водный раствор CCMA и 2-м кроликам (4 глаза) закладывают ланолино-вазелиновую основу. Результаты эксперимента оценивают по тяжести клинической картины в баллах (см.выше). При сопоставлении тяжести клинического течения установлено, что на 9 сутки 0,5% водный раствор CCMA обладал противогерпетическими свойствами (1,0 ± 0,02) по сравнению с ланолино-вазелиновой основой (2,0 ± 0,03; p < 0,05).

Пример 4. Для лечения экспериментального древовидного герпетического кератита кроликов готовят 0,25% водный раствор CCMA и ланолино-вазелиновую основу. Путем заражения вирусом простого герпеса (штамм Л₂ титр 10⁵ ТЦД₅₀/0,1 мл) на роговице обоих глаз 6 кроликов получают экспериментальную модель герпетического древовидного кератита. После появления клинической картины древовидного кератита начинают лечение кроликов путем введения выше названных препаратов в конъюнктивальную полость глаза 3 раза в день. 3-м кроликам (6 глаз) закапывают 0,25% водный раствор CCMA, 3-м кроликам (6 глаз) закладывают ланолино-вазелиновую основу. Результаты эксперимента оценивают по тяжести клинической картины в баллах (см. выше). При сопоставлении тяжести клинического течения установлено, что на 5 сутки и далее 0,25% водный раствор CCMA не обладал противовирусными свойствами.

Пример 5. Для лечения экспериментального древовидного кератита на переболевших экспериментальным герпетическим кератитом кроликах предложенным препаратом готовят 1% и 2% водные растворы CCMA и ланолино-вазелиновую основу. Путем повторного заражения вирусом простого герпеса (штамм Л₂ титр 10⁵ ТЦД₅₀/0,1 мл) на переболевших экспериментальным герпетическим кератитом 10 кроликах получают экспериментальную модель герпетического древовидного кератита (реинфекция). После появления клинической картины древовидного кератита начинают лечение кроликов путем введения выше названных препаратов в конъюнктивальную полость глаза 3 раза в день. 3-м кроликам (6 глаз) закапывают 1% водный раствор CCMA, 3-м кроликам (6 глаз) - водный 2% раствор CCMA и 4-м кроликам (8 глаз) закладывают ланолино-вазелиновую основу. Результаты эксперимента оценивают по тяжести клинического течения в баллах (см. выше). При сопоставлении тяжести клинического течения установлено, что на 10 сутки 1% водный раствор CCMA обладал противогерпетическими свойствами (1,3 ± 0,2) по сравнению с ланолино-вазелиновой основой (2,5 ± 0,2; p < 0,01) и 2% водный раствор CCMA также обладал противогерпетическими свойствами (0,7 ± 0,2) по сравнению с ланолино-вазелиновой основой (2,5 ± 0,2; p < 0,001).

Таким образом установлено, что CCMA не вызывает аллергической реакции, не раздражает слизистую оболочку глаза и является наиболее эффективным и дешевым средством для лечения герпетических поражений глаз перед известными препаратами Ацикловир и Виролекс.

Изобретение относится к медицине, а именно к офтальмологии, и касается лечения герпетических заболеваний глаз. Предложено применять сополимер стирола с малеиновым ангидридом для лечения герпетического кератита. Данное средство является более эффективным и дешевым по сравнению с аналогами.

Применение сополимера стирола с малеиновым ангидридом в качестве средства для лечения герпетического кератита.