СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ УРОГЕНИТАЛЬНОЙ ХЛАМИДИЙНОЙ, УРЕАПЛАЗМЕННОЙ И МИКОПЛАЗМЕННОЙ ИНФЕКЦИИ Российский патент 1999 года по МПК A61K35/26 A61K31/65 A61K38/19 A61K38/21 

Изобретение относится к медицине, а именно к гинекологии, андрологии, урологии, венерологии, и может быть использовано при лечении воспалительных процессов и бесплодия, вызванных этими возбудителями.

Хламидийная и микоплазменная инфекции являются в настоящее время наиболее распространенной причиной воспалительных процессов в мочеполовой системе мужчин и женщин и фактором, вызывающим бесплодие даже при бессимптомном носительстве (ВОЗ, 1994). В то же время отсутствуют оптимальные схемы лечения этих инфекций. При использовании общепринятых методов терапии улучшение наблюдается в 40% при хламидийной и 85% при микоплазменной инфекции, а полное излечение наблюдается лишь в 23-30% случаев [1, с. 231, с. 258]. Это объясняется, во-первых, биологией указанных возбудителей, которые являются факультативными внутриклеточными паразитами, что затрудняет проникновение лекарственных препаратов, во-вторых, особенностями действия антибиотиков: пенициллины, цефалоспорины, аминогликозиды не действуют на эти микроорганизмы из-за отсутствия у них клеточной стенки, тетрациклины, макролиды и азалиды являются бактериостатиками и только препятствуют их размножению, рифампицины и сульфаниламиды недостаточно специфичны, фторхинолоны не проникают в уреаплазму из-за липофильности ее оболочки. Увеличивается число штаммов, устойчивых к каждой из групп антибиотиков, что требует их сочетанного применения в виде нескольких курсов в комплексе с сосудистыми, ферментными и антигистаминными препаратами, местными и физиотерапевтическими процедурами [2].

Наиболее близким к предлагаемому способу по существу является способ лечения данных инфекций сочетанием антибиотиков с тактивином (6-10 инъекций на курс), человеческим лейкоцитарным интерфероном и интерфероногеном ИВС в виде вагинальных шариков (1-2 раза в день в течение 2-4 нед.) и/или интерферона по 500 тыс. ME в виде инъекций (ежедневно 2 нед) [1]. Положительные результаты лечения были получены в этом случае у 83.4-93.8% пациентов в зависимости от различных сочетаний возбудителей. Недостатком способа является сравнительно невысокая эффективность, поскольку авторы не учитывали индивидуальные особенности иммунитета пациентов и назначение иммуномодуляторов проводили вслепую, ориентируясь только на клиническую картину заболевания "в тяжелых и запущенных (осложненных) случаях" [1, с.288], а контроль излеченности выполнялся в течение только одного месяца после завершения лечения, в то время как у многих больных рецидив можно обнаружить только через 1-1,5 мес. после завершения курса терапии [2, с. 31].

Задачей настоящего изобретения является повышение эффективности лечения и уменьшение курсовых доз антибиотиков и иммуномодуляторов на основе учета индивидуальных особенностей состояния иммунитета пациентов.

Эта задача решается путем проведения двух десятидневных курсов антибиотиков в комплексе с протеолитическими ферментами, иммуномодуляторами, препаратами, улучшающими микроциркуляцию, в 7-дневном перерыве между которыми в организм вводят препарат человеческого лейкоцитарного интерферона в дозе 10000 МЕ/сутки, а после завершения второго курса антибиотиков проводят тридцатидневный курс иммуномодулирующей терапии, включающей полипептидные препараты тимуса, такие как тактивин или тималин, интерфероны и цитокины крови человека, такие как лейкинферон и виферон.

Лечебный эффект подобного комплекса основан, с одной стороны, на синергическом действии ферментных препаратов и вазодиляторов с антибиотиками, с другой стороны, обеспечивается активацией иммунитета между курсами антибиотикотерапии и после них, что позволяет уничтожить сохранившиеся внутриклеточно возбудители вместе с клетками-хозяевами или дождаться их естественной элиминации со слизистых, блокируя при этом размножение и экспансию микроорганизмов.

Эффективность способа показана при лечении 72 мужчин в возрасте от 19 до 53 лет и 80 женщин в возрасте от 19 до 42 лет, обратившихся по поводу воспалительных процессов и/или бесплодного брака в НЦ А,Г и П РАМН, у которых в мазках из уретры, цервикального канала или соке простаты были обнаружены хламидии, микоплазмы и/или уреаплазмы. Названные возбудители выявляли методами ДНК-зондов и полимеразной цепной реакции (ПЦР), позволяющими обнаруживать специфические для каждого возбудителя ДНК. Для обнаружения хламидии, кроме того, проводились выявление специфического антигена методом непрямой флоуресценции с MAT "Хламизет" и выявление антихламидийиых антител в крови набором-микрометодом ELISA. Одновременно методом проточной цитометрии проводили оценку количества и соотношения различных субпопуляций Т- и В-клеток, нефелометрическим методом - определение концентрации иммуноглобулинов IgA, IgM, IgG в крови, методом люминолзависимой хемолюминисценции - определение спонтанной и индуцированной перикись-продуцирующей активности фагоцитов, по методу Кембела - определение естественной и индуцированной продукции интерферонов альфа, бета и гамма. У мужчин исследовали морфологию спермы, концентрацию в ней фруктозы и наличие антиспермальных аутоантител (MAR), в случае необходимости выполняли бакпосев; у женщин - цитологическое и микробиологическое исследование вагинального мазка.

Пациенты, у которых были обнаружена гонорея, трихомониаз или гарднерелез, были исключены из группы.

Среди мужчин у 15% (11 чел.) были жалобы на более или менее выраженные субъективные ощущения: зуд, боль в уретре, покраснение и слипание ее губок, учащенные позывы на мочеиспускание, незначительные выделения из уретры, боль в области промежности, заднего прохода, в поясничной области. В нескольких случаях были нарушения полового акта: ухудшение эрекции, укорочение времени интромиссий. У 85% мужчин (61 чел.) жалобы на мочеполовую систему отсутствовали. Несмотря на это у большинства мужчин (81%) наблюдалось снижение качества эякулята: олиго-, астено-, тератозооспермия в различных сочетаниях с преобладанием астенозооспермии, у 11% - пиоспермия.

Из 80 обследованных женщин, жалобы на зуд и жжение в области наружных половых органов были у 27 женщин (33%); на зуд в области ануса - у 5 женщин (6%); 12 женщин (15%) предъявляли жалобы на боли в коленных суставах, усиливающиеся к вечеру, слезоточивость и жжение глаз. У 36 женщин жалобы на мочеполовую систему отсутствовали. Несмотря на это у 11 женщин (13%) при осмотре выявлен цервицит.

Все мужчины и женщины получали лечение согласно предлагаемому способу. Курс иммуномодулирующей терапии зависел от исходного иммунного статуса и проводился под контролем иммунограммы.

Контрольные исследования выполняли через 2 недели, 2 и 6 мес. после завершения комплексной антибиотикотерапии.

Показано, что у всех мужчин, имеющих субъективные и лабораторные признаки воспалительного процесса, наблюдалось клиническое улучшение. Только у двух мужчин сохранились жалобы на слизистые выделения в виде утренней капли и жжение в уретре после провокации алкоголем, у одного - пиоспермия, но степень выраженности этих явлений была значительно ниже, чем до лечения. Этиологическое излечение (отсутствие возбудителей в мазке из уретры и соке простаты) было показано при уреаплазмозе в 84% случаев, при хламидиозе - 89%, при микоплазмозе - 100%. Из 44 женщин с клиническими проявлениями урогенитального хламидиоза излечение наступило у 40 женщин (91%), улучшение - у 3 женщин (7%), без эффекта - у 1 женщины (2%). Этиологическое излечение наблюдалось при уреаплазмозе - в 81%, при хламидиозе - 87%, при микоплазмозе - в 100%.

Эффективность способа проиллюстрирована примерами.

Пример 1. Пациент Ш. , бесплодный брак 4 года. В анамнезе гонорейный уретрит, хронический хламидийный простатит. Ранее дважды проходил курсы антихламидийной терапии доксициклином (21 день) и сумамедом (7 дней), неоднократные курсы массажа простаты. Жалобы не периодическое жжение в мочеиспускательном канале, выделения в виде утренней капли, боли в промежности, иррадиирующие на внутреннюю поверхность бедер, укорочение полового акта. При осмотре: гиперемия, слипание губок уретры, простата незначительно увеличена, эластичной консистенции. Междолевая бороздка несколько сглажена, границы четкие, при пальпации умеренно болезненная. УЗИ: простата размерами 3.3-4.6 см, объем 26 мл, эхогенность неоднородная. В мазке из уретры и соке простаты обнаружена Chlamydia trachomatis, специфические антитела в крови - 1/32. Эякулят: объем 2.2 мл, концентрация - 14 млн/мл, подвижность категории А - 8%, патологических форм - 53%, фруктоза - 150 мг%, MAR - 10%. Иммунный статус: лейкоциты крови - 6.40 млн/мл, лимфоциты - 3.53 млн/мл, в т.ч. Т-лимфоциты - 1.08 млн/мл, Т-хелперы - 0.95 млн/мл, Т-супрессоры - 0.39 млн/мл, нормальные киллеры - 1.60 млн/мл, В-лимфоциты - 0.11 млн/мл, IgG - 1200 мг%, IgM - 95 мг%, IgA - 320 мг%. Фагоцитарная активность лейкоцитов периферической крови: спонтанная - 4.6 у.е., индуцированная - 4.6 у.е.; индекс активности - 1.0. Интерфероновый статус: альфа/бета интерферон в сыворотке - 8 ед/мл: спонтанная активность - 4 ед/мл, альфа/бета-вирус- индуцироввнная активность меньше 4ед; гамма-митоген-индуцированная - меньше 4ед. Диагноз: хламидийный простатит; олигоастенотератозооспермия с аутоиммунным компонентом; умеренный иммунодефицит Т - звена, гиперфункция фагоцитов при отсутствии резервных возможностей, гиперпродукция сывороточного альфа-ИФН и существенно сниженный ответ на все индукторы.

Назначено лечение предлагаемым способом: вобэнзим с 9 таб/сут до 15 таб/сут в 60 дней; с 5-го дня миноциклин по 0,1 г утром и вечером 9 дней; одновременно тиберал, нистатин, копламин в обычных дозировках; с 15 по 20 дни лейкинферон по 1 ампуле (10000 ME) через день В/М (N=3); с 21-го дня ципрофлоксацин по 0.5 г утром и вечером в комплексе с нистатином, компламином.

После окончания курса антибиотиков - карсил и лактобактерин в обычных дозах. Иммуномодулирующий курс: тактивин по 1 мл 0.01% раствора (1 фл.) в первую неделю через день, затем раз в неделю (N=6); лейкинферон - вторую неделю по 1 ампуле (10000 ME) через день (N=3), виферон (свечи) с третьей недели ежедневно по 1 шт. на ночь ректально (N=20).

Результаты лечения через 2 недели после завершения курса (8 недель после приема антибиотиков): клинический эффект - исчезновение жжения, выделений, болей, улучшение эрекций и общего самочувствия; при УЗИ-простата размерами 3.0-4.0 см, объем 20 мл, при пальпации безболезненна. Хламидии в мазке из уретры и соке простаты и антитела в крови не обнаружены. Эякулят: объем 3.4 мл, концентрация - 37 млн/мл; подвижность категории А- 26 %; патологических форм - 42 %, фруктоза-270 мг%. Иммунный статус: лейкоциты крови - 4.90 млн/мл; лимфоциты -1,90 млн/мл; Т-лимфоциты - 1.50 млн/мл; Т-хелперы - 0,84 млн/мл; Т-супрессоры - 0.31 млн/мл; нормальные киллеры - 0.24 млн/мл; В-лимфоциты - 0.20 млн/мл; IgG -1200, IgM - 190, IgA - 95 мг/%; активность фагоцитов: спонтанная - 0.9, индуцированная - 3.31, индекс активации - 3.4; интерфероновый статус: ИФН в сыворотке крови меньше 4 ед/мл; вирус-индуцированный ИФН альфа/бета - 64 ед/мл: митоген-имдуцированный ИФН гамма - 16 ед/мл.

Данные результаты соответствуют нормозооспермии и нормальному состоянию клеточного, гуморального иммунитета и системы интерферонов. Таким образом, после лечения больного предлагаемым способом происходят клиническое и этиологическое излечения хламидиоза, нормализация спермограммы и иммунного статуса, наблюдается улучшение самочувствия и потенции.

Пример 2. Больная М., 29 лет, обратилась в апреле 1994 года. Бесплодный брак 5 лет. В анамнезе два мед. аборта, после последнего аборта в течение 5 лет беременности не было; коньюктивит - леченный у окулиста. Впервые диагноз: хламидиоз, был поставлен в 1993 году, больная (вместе с мужем) пролечилась доксициклином 21 день. Жалобы на отсутствие беременности, жжение и зуд в области наружных половых органов, слизисто-гнойные выделения из влагалища, усиливающиеся перед предстоящей менструацией.

При осмотре: шейка матки гиперемирована, тело матки не увеличено, плотное, безболезненное. Придатки с обеих сторон в спайках, болезненно при осмотре. Выделения слизисто-гнойные. Хламидии обнаружены в мазке из цервикального канала (дважды ПЦР, дважды ДНК зонд).

Общий анализ крови: лейкоциты - 8,80 млн/мл; эритроциты - 4,26 млн/мл; гемоглобин - 131,0; лимфоциты - 2,90 млн/мл, в том числе: Т-лимфоциты - 0,90 млн/мл; Т-хелперы - 0,50 млн/мл; Т-супрессоры - 0,44 млн/мл; нормальные киллеры - 0,20 млн/мл; В - лимфоциты -0,14 млн/мл; IgG -1120; IgM -125 (мг %). Интерфероновый статус: альфа-интерферон в сыворотке крови - меньше 4 ед/мл; спонтанная активность - 8 ед/мл; альфа-вирус-индуцированный - меньше 4; гамма-митоген-индуцированный - меньше 4. (Продукция интерферонообразования резко снижена, повышена спонтанная активность). Диагноз: Бесплодие II. Урогенитальный хламидиоз.

Назначено лечение предлагаемым способом: вобеизим с 9 таблеток в сутки до 15 таблеток в сутки 60 дней, с 5 дня вибрамицин по 100 мг через 12 часов, ультра-левюр в обычных дозах, с 15 по 20 дни лейкинферон через день по 1 амп. (10000 ME) в/м, с 21-го дня таривид по 0.2 г утром и вечером в комплексе с ультра-левюром, местно полижинакс. После окончания курса лечения антибиотиков - лактобактерин и бифидумбактерин, бактисубтил в обычных дозах.

Иммуномодулирующий курс: тактивин по 1 фл. (10 мкг) в первую неделю через день, затем раз в неделю (N=6), лейкинферон во вторую неделю по 1 амп. через день (N= 3), виферон (свечи) с III недели ежедневно по 1 шт. на ночь ректально (п=20).

Результаты лечения через 1 месяц (4 недели) после окончания полного курса лечения, 7 недель после окончания антибиотиковой терапии: клинический эффект - отсутствие жалоб на зуд и жжение. При осмотре per vaginum: без особенностей. Хламидии в мазках из цервикального канала по двум методикам (дважды ПЦР; дважды ДИК зонд) не обнаружены. Общий анализ крови: лейкоциты - 8.8 млн/мл; эритроциты - 4.54 млрд/мл; гемоглобин 140.0; лимфоциты - 26%; СОЭ - 5. Иммунный статус: Т - лимфоциты - 1.5 млн/мл; Т-хелперы -1.2 млн/мл; Т -хелперы - 1.2 млн/мл; Т - супрессоры - 0.5 млн/мл; нормальные киллеры - 0.2 млн/мл; В- лимфоциты - 0.2 млн/мл. Интерфероновый статус: альфа-интерферон в сыворотке крови - меньше 4 ед/мл; спонтанная активность - меньше 4 ед/мл; ИФН альфа-вирус-индуцированный - 256; гамма-митоген- индуцированный - 64.

Данные результаты соответствуют нормальному состоянию клеточного, гуморального иммунитета и системы интерферонов. Таким образом, после лечения больной данным способом происходит клиническое и этиологическое излечение хламидиоза, наблюдается улучшение самочувствия. Через 6 месяцев после окончания всего курса лечения у больной наступила беременность (в данный момент - 01.07.95 г. у пациентки срок беременности 28 недель).

Пример 3. Пациент В., 33 л, обратился с жалобами на слизистые выделения из уретры и зуд при мочеиспускании. В анамнезе рецидивирующие герпетические высыпания на крайней плоти раз в 2-3 мес. Последние несколько лет, хламидиоз год назад, по поводу которого проходил вместе с женой курс антибиотикотерапии. Женат 5 лет, у жены три выкидыша, последний 2 мес. назад, после выскабливания - острый эндометрит. Оба прошли курс антибактериальной терапии: доксициклин, трихопол, нистатин 10 дней. У жены в настоящее время жалоб нет. Последнее время половая жизнь с использованием презерватива.

Осмотр: пенис и органы мошонки развиты нормально, гиперемии губок уретры, лимфаденита нет.

Результаты исследований: в мазке методом ПЦР обнаружены Ureaplasma urealytinum и ВПГ, эякулят - астенозооспермия; лейкоциты крови - 6,8 млн/мл, в т. ч. лимфоциты - 2,1 млн/мл, из них Т-лимфоциты -0,77 млн/мл, Т-хелперы - 0,50 млн/мл, Т-супрессоры - 0,53 млн/мл, НК -0,96 млн/мл, В-лимфоциты - 0,26 млн/мл, иммуноглобулины IgG - 1362, IgA - 220, IgM - 385 мг%, активность фагоцитов - 11,7 ед, индекс активации - 0.6, интерферон альфа/бета сывороточный - 16 Е/мл, альфа/бета вирус-индуцированный - 8 Е/мл, гамма-митоген-индуцированный - 4 Е/мл. Поставлен диагноз: уреаплазмоз, рецидивирующий герпес, нарушение соотношения иммунорегуляторных клеток по типу угнетения хелперной активности, гиперактивность фагоцитов и системы интерферонов со снижением резервных возможностей клеток.

Назначено лечение согласно предложенному способу: максаквин 0.4 г/сутки в первый, сумамед - 0.5 г/сутки во второй десятидневный курсы, одновременно с нистатином по 1500 тыс. ед/сутки и вобэнзимом по 15 таб/сутки; тактивин по 10 мкг на 11, 13, 16, 23, 30 дни лечения (N=5), лейкинферон по 10000 ME на 12, 14, 17,31, 33 дни лечения (N=5).

Через 2 недели после завершения лечения: мазок на уреаплазму - отрицательно, ВПГ - слабо положительно, эякулят - нормозооспермия, лейкоциты крови - 6.50 млн/мл, в т. ч. лимфоциты - 2.90 млн/мл, из них Т-лимфоциты - 2.00 млн/мл, Т-хелперы - 1.50 млн/мл, Т-супрессоры -0.64 млн/мл, НК - 0.80 млн/мл, В-лимфоциты - 0.60 млн/мл, IgG - 940, IgA - 240, IgM - 175, перокисная активность фагоцитов - 3.1, индекс активации - 1.6, интерферон альфа/бета сывороточный - 4 Е/мл, вирус-индуцированный - 32 Е/мл, гамма-митоген-индуцированный - 16 Е/мл.

Таким образом, произошли излечение от уреаплазменной инфекции, нормализация соотношения иммунокомпетентных клеток, увеличение их абсолютного числа, восстановление функциональной активности.

Пример 4. Пациент С., 32 г, направлен гинекологом по поводу хронического сальпингоофорита у жены. Жалобы на укорочение интеркоитуса до 1 мин, притупление оргазма; эрекция в норме, зуда, выделений нет. Беременность не планируют. Осмотрен: пенис, органы мошонки без особенностей, простата незначительно уплотнена, бороздка сглажена, безболезненна. Результаты исследований: в мазке методом ПЦР обнаружены хламидия, уреа-и микоплазма, эякулят - нормозооспермия, сок простаты в пределах нормы, лейкоциты крови - 4,70 млн/мл, в т. ч. лимфоциты - 1,13 млн/мл, из них Т-лимфоциты - 0.80 млн/мл, Т-хелперы - 0,50 млн/мл, Т-упрессоры - 0,19 млн/мл, НК - 0,16 млн/мл, В-лимфоциты - 0,05 млн/мл, иммуноглобулины IgG - 2145, IgA - 685, IgM - 126 мг/%, активность фагоцитов спонтанная - 4,4, индекс активации - 1,1, интерферон альфа/бета сывороточный - 8 Е/мл, альфа/бета-вирус-индуцированный - 4 Е/мл, гамма-митоген-индуцированный - 4 Е/мл. Диагноз: урогенитальный хламидиоз, уреаплазмоз, микоплазмоз, иммунодефицит со снижением количества Т- и В-лимфоцитов, резкое снижение резервных функций интерферонопродукции.

Назначено лечение: вибрамицин по 200 мг/сут., таривид по 600 мг/сут., вместе с вобэнзимом, низоралом двумя последовательными курсами по 10 дней с 7-дневным перерывом, тактивин - 11, 13, 16, 27, 30, 35 дни лечения (N=6), лейкинферон -12, 14, 17, 31, 34 дни лечения (N=5).

Через 2 недели после завершения курса: мазок на перечисленные инфекции - отрицательно, лейкоциты - 5,20 млн/мл, из них лимфоциты - 1,45 млн/мл (28%), в т. ч. Т-лимфоциты - 0,90 млн/мл, Т-хелперы - 0,70 млн/мл, Т-супрессоры - 0,39 млн/мл, НК - 0,20 млн/мл, В-лимфоциты - 0,10 млн/мл, активность фагоцитов - 3,0, индекс активации - 2.0, интерферон сывороточный - 4 Е/мл, альфа/бета-вирус-индуцированный -16 Е/мл, гамма-митоген-индуцированный - 16 Е/мл.

Таким образом, произошло излечение от смешанной урогенитальной инфекции, сопровождающееся восстановлением большинства основных параметров иммунитета. Продолжительность полового акта увеличилась до 3-5 мин. Жалоб не мочеполовой аппарат нет.

Предложенный способ позволяет при воспалительных процессах хламидийной, уреаплазменной и микоплазменной этиологии в 98% случаев получить клиническое улучшение и в 84-100% добиться этиологического излечения при отдаленном контроле до 6 месяцев с одновременным уменьшением количества и спектра необходимых иммуномодулирующих препаратов в 1.5-2 раза, снижением разовых доз интерферонов до 5 раз и не требует местных, в т.ч. физиотерапевтических процедур. Полученные результаты позволяют считать предложенный способ более эффективным, чем прототип.

Источники информации, принятые во внимание
1. Козлова В. И. , Пухнер А.Ф. Вирусные, хламидийные и микоплазменные заболевания гениталий. - М.: Авицена, 1995.- c.229, 230, 236, 287-289.

2. Ильин И.И. и соавт. Размышления о лечении урогенитального хламидиоза //Вестник дерматол. и венер.- 1994.-N1.- c. 30-33.

Изобретение относится к медицине, гинекологии. Проводят два последовательных десятидневных курса лечения. Курс включает антибиотики, протеолитические ферменты, препараты улучшающие микроциркуляцию. В семидневном перерыве между курсами проводят иммуномодулирующую терапию. Терапия включает препараты тимуса, интерферон, цитокины крови. После завершения второго курса проводят тридцатидневный курс иммуномодулирующей терапии. Способ повышает эффективность лечения.

Способ лечения урогенитальной хламидийной, уреаплазменной и микоплазменной инфекции, включающий использование антибиотиков, протеолитических ферментов, иммуномодуляторов, препаратов, улучшающих микроциркуляцию, отличающийся тем, что в 7-дневном перерыве между двумя последовательными десятидневными курсами различных антибиотиков в организм вводят препарат человеческого лейкоцитарного интерферона в дозе 10 000 МЕ/сутки, а после завершения второго курса антибиотиков проводят тридцатидневный курс иммуномодулирующей терапии, включающей полипептидные препараты тимуса, такие как тималин, тактивин, интерферон, и цитокины крови человека, такие как лейкинферон, виферон.