СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ЛИМФОАДЕНОПАТИЙ Российский патент 2003 года по МПК A61K31/7048 A61K35/78 A61K38/20 A61K38/21 A61P31/00 A61P37/02 

Изобретение относится к области медицины, а именно к иммунологии, и может быть использовано для лечения больных лимфоаденопатиями, ассоциированными с хламидийной и/или микоплазменной инфекциями.

Известны способы лечения лимфоаденопатий, основанные на наличии причинной связи с бактериальной инфекцией и необходимостью воздействия на первичные и вторичные очаги воспаления и общим воздействием на организм (Б.П. Богомолов. Дифференциальная диагностика инфекционных болезней. - М., 2000, с. 40). Традиционные способы лечения можно разделить на три группы:
1. Угнетение микрофлоры в первичном очаге и лимфатических узлах - применение антибиотиков широкого спектра действия, сульфаниламидов, нитрофуранов и др.

2. Хирургическое - вскрытие и дренирование первичного гнойного очага и гнойного лимфаденита.

3. Увеличение защитных сил организма и уменьшение интоксикации.

Однако вышеперечисленные способы лечения оказываются неэффективными при хламидийной и/или микоплазменной этиологии заболевания, поскольку антибактериальные препараты, наиболее часто используемые при лечении лимфаденитов (антибиотики широкого спектра действия, сульфаниламиды др.), не только не действуют на внутриклеточные патогены (хламидии, микоплазмы), но и приводят к развитию толерантных форм возбудителей.

Не существует доступных диагностических и прогностических способов диагностики хламидийной и микоплазменной инфекции при лимфоаденопатиях, а известные недостаточно чувствительны, трудоемки и неоднозначно трактуются врачами.

При возникновении и персистенции оппортунистической (в т.ч. хламидийной и микоплазменной) инфекции ведущая роль принадлежит дефектности местного и системного иммунитета, что должно найти свое отражение в комплексном лечении лимфоаденопатий, ассоциированных с хламидийной и/или микоплазменной инфекциями.

Наиболее близким способом к предлагаемому может служить способ лечения "венерической лимфогранулемы, ассоциированной с Chl.trachomatis" (Семенов В. М. с соавт. Хламидийная инфекция. 1997. Смоленск. - 1997. - 171 с.), основанный на использовании этиотропной (тетрациклины, эритромицин, бисептол), патогенетической терапии (аутогемотерапия, пирогенал, алоэ, витамины) и хирургического лечения (бужирование).

Основным недостатком известного способа лечения является его неэффективность в большинстве случаев наблюдаемых лимфоаденопатий; отсутствие адекватного комплексного подхода в выборе этиотропных препаратов, учитывающего не только чувствительность микроорганизмов к антибиотикам, но и наличие дефектности в иммунной защите в виде нарушения фагоцитоза и снижения интерфероногенеза, что не корригируется указанными патогенетическими методами лечения. Кроме того, отсутствует объективный критерий этиологической излеченности заболевания, что затрудняет выбор тактики ведения больного.

Целью предлагаемого изобретения является повышение эффективности лечения больных лимфоаденопатиями, ассоциированными с хламидийной и/или микоплазменной инфекциями.

Поставленная цель достигается тем, что первоначально верифицируют хламидийную и/или микоплазменную инфекцию респираторного тракта и/или периферических лимфоузлов, оценивают иммунограмму, затем проводят комплексное лечение, включающее применение антибиотиков группы макролидов, или тетрациклинов, или дифторхинолонов в возрастной суточной дозировке в течение 7-21 дня одним или двумя курсами, во второй половине курса назначение ликопида в возрастной дозировке в течение 10 дней и препаратов, содержащих рекомбинантный альфа-два интерферон и/или интерлейкин-два, в виде в/м инъекций, и/или ректального введения, и/или фонофореза, и/или магнитофореза в течение 5-20 дней; причем эффективность лечения устанавливают по инволюции лимфоузлов, эрадикации хламидий и микоплазм в респираторном тракте и/или пунктатах лимфоузлов, и нормализации показателей иммунограммы.

Предлагаемый способ основан на использовании комплекса адекватных этиотропных препаратов, обладающих синергидным этиопатогенетическим действием, объективизации методов оценки эффективности лечения.

В последние годы отмечается явная тенденция к росту количества пациентов детского и подросткового возраста с длительным доброкачественным увеличением лимфатических узлов не уточненного генеза. Лимфоаденопатия в большинстве случаев представляет собой комплекс реактивных изменений в лимфатическом узле, спровоцированных каким-либо патологическим процессом. В педиатрической практике причинами увеличения лимфатических узлов чаще всего являются вирусные или бактериальные заболевания (причем приоритет отдается банальной кокковой флоре либо специфическим инфекционным заболеваниям, таким как туберкулез, иерсиниоз, туляремия и т.п.). Кроме этого, другими этиологическими факторами в ряде случаев могут служить неопластические процессы, болезни накопления при нарушениях обмена веществ.

Однако при традиционном обследовании в значительном проценте случаев (по нашим исследованиям до 45%, по некоторым литературным данным до 70%) причину лимфоаденопатии выяснить не удается. Это нашло свое отражение даже в действующей Международной классификации болезней (МКБ) в диагнозе "Лимфоаденопатия неуточненной этиологии". Сложилась практика диагностики бактериальной причины воспаления пробным лечением (ex juvantibus) с использованием антибиотиков широкого спектра действия (пенициллинов, цефалоспоринов). При таком подходе неэффективным оказывается не только диагностика, но и лечение.

В то же время наблюдающийся рост распространенности оппортунистических инфекций (в том числе хламидийной и/или микоплазменной этиологии) с полиморфизмом клинических проявлений дает основание предположить наличие определенной связи с данными инфекциями также и при лимфоаденопатии. Ранее такая связь была установлена лишь при венерической лимфогранулеме - специфическом заболевании половой сферы у мужчин и женщин (Семенов В.М. с соавт., Хламидийная инфекция. Смоленск. - 1997. - 171 с.). Проведенные нами исследования (объектом изучения являлись дети в возрасте от 5 до 16 лет, страдающие лимфоаденопатией) позволили по результатам реакции прямой иммунофлюоресценции в мазке с задней стенки глотки и/или в мазке пунктата лимфоузлов выявить хламидийную (Chlamidia pneumonia, Chlamidia trachomatis) и/или микоплазменную (Mycoplasma hominis, Mycoplasma pneumonia) инфекцию.

Это дало нам основание определить дальнейшую тактику лечения. Учитывались следующие позиции:
1. Чувствительность микоплазменной и/или хламидийной инфекции (к антибиотикам группы макролидов, тетрациклинов, дифторкинолонов).

2. Наличие дефекта иммунитета, состоящего в преимущественном снижении клеточно-фагоцитарной защиты и интерфероногенеза.

3. Механизм действия препаратов генно-инженерного альфа-два интерферона, интерлейкина-два, ликопида.

4. Наличие синергизма при сочетанном воздействии препаратов интерферона и "новых" макролидов.

Техническим результатом заявляемого изобретения является эрадикация верифицированного возбудителя, повышение эффективности лечения лимфоаденопатий за счет уточнения этиологической природы заболевания (хламидийной и/или микоплазменной), назначения комплекса адекватных этиотропных препаратов, обладающих синергидным этиопатогенетическим действием (макролидов, тетрациклинов, дифторхинолонов и рекомбинантного альфа-два интерферона), иммуномодулирующих препаратов (ликопида, рекомбинантного альфа-два интерферона, интерлейкина-два), и комплексной клинико-иммунологической оценки эффективности проведенной терапии.

Предлагаемый способ был успешно апробирован в отделении иммунореабилитации Областной детской клинической больницы города Астрахани. В течение 2000-2001 г. наблюдались 120 детей, поступивших на обследование с диагнозом "Лимфоаденопатия неуточненной этиологии".

Ниже приводятся результаты апробации предлагаемого способа лечения лимфоаденопатий.

Пример 1. ВИКТОРИЯ С., 3 лет (29.08.97 г.р.), и/б Т/3586. Дата поступления 29.11.00. Дата выписки 14.12.00.

Диагноз: Лимфоаденопатия. Аденоиды 1-2 ст.

Поступила с жалобами на увеличение лимфоузлов в правой подмышечной области в течение последних 4-х месяцев. Амбулаторно получала ампициллин, бисептол (без эффекта). Ранний анамнез без особенностей. Семейный и аллергоанамнез не отягощен.

При поступлении состояние ребенка средней тяжести. Самочувствие не страдает. Активна. Кожные покровы чистые, обычной окраски. Зев гиперемирован. Носовое дыхание затруднено, выделений нет. При пальпации шейные, подчелюстные и паховые лимфоузлы 1 размера, безболезненные, эластичные; подмышечные справа увеличены до 2-3 размера, не спаяны с окружающими тканями, слегка болезненные. В легких дыхание пуэрильное, хрипов нет. ЧДД 22 в 1 мин. Тоны сердца громкие, ритмичные. ЧСС 98 в 1 мин. Живот мягкий, безболезненный при пальпации. Печень +1 см из-под реберной дуги, край эластичный, гладкий. Стул оформлен, без патологических примесей. Мочеиспускание не нарушено.

При обследовании:
Общий анализ крови: ЭР 3,92•10¹²/л, Нв 130 г/л, Ле 5,2•10%, э-13, п1, с-62, л-20, м-4, СОЭ 3 мм/ч.

Б/х анализ крови: СРБ отр., сиал. к-та 4,15 мМ/л, общ. белок 86,3 г/л, билирубин непр. 4,44 мкмоль/л, сулем. пр. 2,1 мл, тимол. 1 ед.

Иммунограмма: выявлен дефект фагоцитоза в виде снижения % фагоцитоза (15) и уменьшения количества активных фагоцитов (0,94).

Общий анализ мочи и копроскопия без патологии.

R-графия органов грудной клетки: в легочной ткани без очаговых и инфильтративных изменений. Внутригрудные лимфоузлы не увеличены.

УЗИ органов брюшной полости: печень незначительно увеличена, нормальной эхогенности. Другие органы без патологии.

УЗИ лимфоузлов: Справа в подмышечной области визуализируются 2 увеличенных лимоузла, сниженной эхогенности, однородной структуры, размерами 1,9х1,0 см и 1,6х0,9 см.

РПИФ пунктата лимфоузла: выявлена Mycoplasma hominis +++, хламидии - отриц.

Гистологическое исследование пунктата л/у: клеточные элементы л/у.

Реакция Манту с 2 ТЕ - отриц.

В отделении ребенок получил лечение: макропен в течение 10 дней, реаферон по 1 млн ЕД в/м ежедневно 8, ликопид. На фоне лечения отмечалась быстрая положительная динамика: состояние ребенка улучшилось, лимфоузлы уменьшились в размерах, безболезненные. При контрольном исследовании пунктата лимфоузлов через 3 месяца после лечения внутриклеточные патогены не определяются. В иммунограмме признаков фагоцитарного иммунодефицита нет.

Пример 2. КАЙРАТ М., 5 лет (21.07.95 г.р.), и/б Т/3353
Дата поступления 10.11.00. Дата выписки 01.12.00.

Диагноз: Лимфоаденопатия. Респираторный хламидиоз (хламидийный фарингит).

Поступил с жалобами не частые респираторные заболевания, кашель, увеличение лимфоузлов. Последнее появилось после перенесенного ОРЗ в начале октября 2000 г. (около 2 мес). Амбулаторно принимал бисептол без выраженной динамики. Ранний анамнез без особенностей. У младшего брата - респираторный хламидиаз, бронхиальная астма. У мальчика отягощен аллергологический анамнез: отмечались аллергические реакции на аспирин, чупа-чупс.

При поступлении состояние ребенка неудовлетворительное. Самочувствие не страдает. Кожные покровы смуглые. Зев не гиперемирован, миндалины гипертрофированы, рыхлые, рубцово изменены. Задняя стенка глотки зернистая. При пальпации определяются увеличенные до 2-3 размера подчелюстные, передне- и заднешейные, подмышечные лимфоузлы, безболезненные, эластичные. В легких дыхание везикулярное. ЧДД 18 в 1 мин. Тоны сердца ритмичные, громкие. ЧСС 86 в 1 мин. Живот мягкий, безболезненный. Печень и селезенка не увеличены. Стул и диурез не изменены.

При обследовании:
Общий анализ крови: эр 4,09•l0¹²/л, Нв 136 г/л, Ле 8,5•10⁹, э-2, п-1, с-49, л-46, м-2, СОЭ 2 мм/ч.

Б/х анализ крови: СРБ отр., сиал. к-та 3,85 ммоль/л, тимол. проба 2,0 ед., билируб. непр. 6,3 мкмоль/л, АЛТ 0,13 мккот/л, ACT 0,05 мккот/л.

Иммунограмма: признаки персистирующей инфекции (Т-лимфоцитоз, гипериммуноглобулинемия G, незавершенный фагоцитоз).

Общий анализ мочи и копроскопия - без патологии
Мазок из носоглотки (РПИФ): выявлены Chlamidia pneumoniae +++
Реакция Манту с 2 ТЕ отрицат.

УЗИ лимфоузлов: визуализируются подчелюстные лимфоузлы слева 1,4х0,7 см, заднешейные 0,9х0,5 см, однородной структуры, сниженной эхогенности
УЗИ брюшной полости без патологии.

Ребенок осмотрен ЛОР-врачом, диагносцирован фарингит.

В отделении ребенок получил лечение: рулид по 50 мг 2 раза в день двумя курсами по 5 дней с 5-дневным перерывом, реаферон по 1 млн ЕД в/м 10 ежедневно, фонофорез реаферона и КИПа 6 на область проекции лимфоузлов, ликопид по 1 мг 2 раза в день в течение 10 дней (на фоне 2 курса рулида). На фоне лечения отмечалась инволюция лимфоузлов, исчезновение кашля, воспалительных явлений со стороны верхних дыхательных путей.

При контрольном исследовании мазка из носоглотки РПИФ от 20.02.2001 внутриклеточные патогены не определяются. Иммунограмма: Количество Т-лимфоцитов (абсолютное и относительное) в норме, КАФ 1,9 (нижняя граница нормы).

Пример 3. ОЛЯ В., 8 лет, (20.08.92. г.р.), и/б Т/3788.

Дата поступления 18.12.2000. Дата выписки 3.01.2001.

Диагноз: Респираторный хламидиаз. Лимфоаденопатия. Аденоиды 2 степени.

Поступила с жалобами на вялость, слабость, увеличение подчелюстных, шейных лимфоузлов в течение 2-х лет. Девочка из группы ЧБД. Семейный и аллергоанамнез спокойные.

При поступлении состояние ребенка удовлетворительное. Кожные покровы чистые, обычной окраски. Зев не гиперемирован. Пальпируются подчелюстные и переднешейные лимфоузлы, слева увеличенные до 3 размера, справа до 2 размера, эластичные, подвижные, не спаянные с окружающими тканями. Носовое дыхание затруднено. В легких дыхание жестковатое, хрипов нет. ЧДД 18 в 1 мин. Тоны сердца ритмичные, громкие. ЧСС 82 в 1 мин. Живот мягкий, безболезненный при пальпации. Печень по краю реберной дуги, эластичная, гладкая. Стул без патологических примесей. Симптом Пастернацкого отрицательный. Мочеиспускание свободное, безболезненное, периодически отмечается энурез.

При обследовании:
Общий анализ крови: Нв 139 г/л, Ле 7,9•10⁹, б-1, э-1, п-1, с-67, л-28, м-2, СОЭ 5 мм/ч.

Б/х анализ крови: СРБ отр., сиаловая к-та 3,63 мМ/л, общ. белок 67,8 г/л, АЛТ 0,063 мккот/л, ACT 0,1 мккот/л.

Общий анализ мочи и копроскопия без патологии.

Иммунограмма: лейкопения, Т-лимфоцитопения, дефект фагоцитоза (КАФ 0,79), гипериммуноглобулинемия М.

УЗИ органов брюшной полости без патологии.

УЗИ лимфоузлов: в подчелюстной области визуализируются увеличенные лимфоузлы (1,9х0,9 см), однородной структуры, сниженной эхогенности.

Исследование пунктата лимфоузла на РПИФ: выявлены Chlamidia trachomatis +++, Mycoplasma отрицат.

Гистологическое исследование пунктата лимфоузлов: лимфоидная пролиферация.

Консультация ЛОР-врача, онколога.

В отделении ребенок получил лечение: реаферон по 1,5 млн ЕД в/м 10, рулид 100 мг по 1 таблетке 2 раза в день в течение 5 дней, поливитамины. На фоне противоинфекционной и стимулирующей терапии отмечалась регрессия лимфоузлов, однако через 2 недели вновь увеличилась реакция подчелюстных лимфоузлов слева. Учитывая персистирующий характер выявленной инфекции, было рекомендован повторный курс рулида-100, курс реаферона и комплексного иммунного протеина в свечах 1 раз на ночь в течение 10 дней, санация очагов хронической инфекции (кариес зубов). После проведенного лечения через 2 месяца при повторном обследовании отмечалась положительная динамика: полиадении нет, внутриклеточной контаминации возбудителями рода хламидий и микоплазма на РПИФ не выявлено, в иммунограмме улучшились показатели клеточно-фагоцитарной защиты. Исчезли жалобы на энурез.

Пример 4. САША Ш., 14 лет, (6.10.86 г.р.), и/б Т 3661.

Дата поступления 05.12.2000. Дата выписки 18.12.2000.

Диагноз: Хламидиоз. Вторичная лимфоаденопатия. Хронический тонзиллит, компенсированный.

Поступил с жалобами на увеличение шейных лимфоузлов, утомляемость, вялость. Болен в течение 2-х месяцев, осмотрен онкологом амбулаторно, для исключения лимфогранулематоза направлен в отделение иммунореабилитации ОДКБ. Ранний анамнез без особенностей. Мать ребенка страдает хроническим пиелонефритом. Аллергоанамнез не отягощен.

При поступлении состояние ребенка средней тяжести. Самочувствие удовлетворительное. Кожные покровы чистые, бледные. Зев не гиперемирован. Миндалины гипертрофированы до 2-3 размера, рыхлые. Определяются заднешейные, надключичные лимфоузлы, увеличенные до 2-3 размера, эластичные, болезненные при пальпации, слева спаянные между собой в подвижный эластичный конгломерат. В легких дыхание везикулярное. ЧДД 18 в 1 мин. Тоны сердца ритмичные, громкие. ЧСС 72 в 1 мин. Живот мягкий, безболезненный. Печень и селезенка не увеличены. Физиологические отправления в норме.

При обследовании:
Общий анализ крови: Эр 3,9•10¹²/л, Нв 130 г/л, Ле 6,2•10⁹, э-2, п-1, с-34, л-61, м-2, СОЭ 5 мм/ч.

Б/х анализ крови СРБ отр., сиал. к-та 4,15 мМ/л, общ. белок 76,2 г/л, АЛТ 0,26 мккот/л, ACT 0,12 мккот/л.

Иммунограмма: снижен % фагоцитоза и КАФ (количество активных фагоцитов), гипериммуноглобулинемия М.

Общий анализ мочи и копроскопия без патологии.

Пунктат лимфоузла РПИФ: выявлены Chlamidia pneumoniae +++, микоплазма отриц.

Гистологическое исследование пунктата лимфоузла: лимфоидная пролиферация.

УЗИ лимфоузлов: на шее слева визуализируется группа увеличенных лимфоузлов однородной структуры, значительно сниженной эхогенности. Заднещейные лимфоузлы справа незначительно увеличены, однородной структуры, умеренно сниженной эхогенности.

УЗИ органов брюшной полости без патологии.

Консультация ЛОР-врача: Диагноз: Хронический тонзиллит.

В отделении проведено лечение: сумамед по 250 мг в течение 12 дней (с перерывом курса на 6 дней), реаферон по 2 млн ЕД 1 раз в день в/м 10, фонофорез реаферона и КИПа на область проекции шейных лимфоузлов 8, поливитамины.

На фоне проводимого лечения отмечалась положительная динамика: лимфоузлы уменьшились в размерах, безболезненные. Через 3 мес при плановом осмотре лимфоузлы 1-2 размера, единичные. В пунктате лимфоузлов РПИФ патогены не обнаружены. Иммунограмма в динамике через 4 месяца после госпитализации: показатели фагоцитоза в норме, умеренно повышено содержание иммуноглобулина G.

Пример 5. МАША С., 10 лет (26.06.90 г.р.).

Дата поступления 09.02.2000. Дата выписки 23.02.2000
Диагноз: Респираторный хламидиоз. Вторичная лимфоаденопатия.

Сопут. диагноз: Вегетососудистая дистония по ваготоническому типу. Хронический гастродуоденит, период обострения. Вираж туб. проб.

Поступила с жалобами на частые ОРЗ, субфебриллитет в вечернее время (37,2-37,8^o), слабость. Наблюдается по поводу хронического тонзиллита, 2 года назад перенесла неревматический кардит, реактивный панкреатит. В последние 1/2 года обратило на себя внимание увеличение шейных лимфоузлов.

При поступлении состояние девочки средней тяжести. Кожные покровы и видимые слизистые бледно-розовые, тургор тканей сохранен. Полиадения, пальпируются все группы лимфоузлов, 1-2 размера, эластичные. Шейные лимфоузлы увеличены до 3 размера, слегка болезненные при пальпации. В легких дыхания везикулярное, хрипов нет. ЧДД 18 в 1 мин. Тоны сердца ритмичные, громкие, негрубый систолический шум на верхушке и в 5 точке. ЧСС 68 в 1 мин. Живот мягкий, при пальпации болезненный в эпигастральной области. Печень и селезенка не увеличены. Физиологические отправления в норме.

При обследовании: общеклинические и биохимические исследования крови и мочи без патологических отклонений. Инструментальные исследования (ЭКГ, ЭхоКС) данных за сердечную патологию не предоставили.

Иммунограмма:
В мазке из носоглотки РПИФ выявлены Chlamidia trachomatis +++.

Получила лечение: сумамед по 125 мг двумя курсами по 5 дней с 5-дневным перерывом, фонофорез реаферона и КИПа 8 на обл. проекции миндалин, ликопид по 1 мг 2 раза в день в течение 10 дней. Состояние девочки улучшилось, при дальнейшем наблюдении в течение года обострений хронического тонзиллита не отмечалось, лимфоузлы обычных размеров, температура на нормальных цифрах. В мазке из носоглотки при двукратном обследовании внутриклеточные патогены не выявлялись.

Таким образом, положительный эффект предлагаемого способа лечения лимфоаденопатий состоит в повышении эффективности лечения и иммунореабилитации, что достигается объективизацией диагностики и использованием комплекса адекватных этиотропных препаратов, обладающих синергидным этиопатогенетическим действием.

Изобретение относится к области медицины, а именно к иммунологии, и может быть использовано для лечения больных лимфоаденопатиями, ассоциированными с хламидийной и/или микоплазменной инфекциями. Для этого верифицируют хламидийную и/или микоплазменную инфекцию респираторного тракта и/или периферических лимфоузлов, оценивают иммунограмму, затем проводят комплексное лечение, включающее применение антибиотиков группы макролидов, или тетрациклинов, или дифторхинолонов в возрастной суточной дозировке в течение 7-21 дня одним или двумя курсами. Во второй половине курса вводят ликопид в возрастной дозировке в течение 10 дней и препараты, содержащие рекомбинантный альфа-два интерферон и/или интерлейкин-два, в виде в/м инъекций, и/или ректального введения, и/или фонофореза, и/или магнитофореза в течение 5-20 дней. Эффективность лечения устанавливают по инволюции лимфоузлов, эрадикации хламидий и микоплазм в респираторном тракте и/или пунктатах лимфоузлов и нормализации показателей иммунограммы. Способ повышает эффект лечения за счет комплексного воздействия на ткань лимфоузла при специфической инфекции.

Способ лечения лимфоаденопатий с использованием антибиотиков, отличающийся тем, что первоначально верифицируют хламидийную и/или микоплазменную инфекцию респираторного тракта и/или периферических лимфоузлов, оценивают иммунограмму, затем проводят комплексное лечение, включающее применение антибиотиков группы макролидов, или тетрациклинов, или дифторхинолонов в возрастной суточной дозировке в течение 7-21 дня одним или двумя курсами, во второй половине курса назначение ликопида в возрастной дозировке в течение 10 дней и препаратов, содержащих рекомбинантный альфа-два интерферон и/или интерлейкин-два, в виде в/м инъекций, и/или ректального введения, и/или фонофореза, и/или магнитофореза в течение 5-20 дней, причем эффективность лечения устанавливают по инволюции лимфоузлов, эрадикации хламидий и микоплазм в респираторном тракте и/или пунктатах лимфоузлов, и нормализации показателей иммунограммы.