СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ ВИРУСНОЙ ЭТИОЛОГИИ Российский патент 1999 года по МПК A61K31/13 A61K33/00 A61K33/02 

Изобретение относится к области медицины и касается лечения заболеваний вирусной этиологии. Для лечения гриппа известны синтетические аминокислоты (амбен, аминокапроновая кислота), бициклогаптены (дейтифорин), гидрохиноны (арбидол), аномальные нуклеозиды (рибавирин и др.), производные адамантана (ремантадин и др. ) (Н.П. Чижов, Ф.И. Ершов, М.К. Индулен. Основы экспериментальной химиотерапии вирусных инфекций. Рига, 1988, с. 171; Ф.И. Ершов. Клиническая фармакология и терапия. 1995, N 4, с. 72). Ремантадин, являющийся наименее токсичным из перечисленных выше препаратов, подавляет репродукцию только вирусов тира А. Его лечебный эффект проявляется лишь при назначении в первые сутки заболевания. Под влиянием ремантадина быстро формируются устойчивые к нему штаммы вируса и увеличивается заболеваемость после лечения (Н.П. Чижов, Ф.И. Ершов, М.К. Индулен. Основы экспериментальной химиотерапии вирусных инфекций. Рига, 1988, с. 171.; А.М. Малышева и др. Заболеваемость и перспективы экстренной профилактики гриппа среди медицинских работников поликлиник // Эпидемиология и профилактика гриппа. Л., 1980, с. 74-79). Известен способ лечения гриппа и ОРВИ "Цитовир - 3". Он включает назначение больным в течение 4 дней, одновременно, по схеме, дибазола (биорегулятор, индуктор интерфероногенеза), тимогена (иммуномодулятор) и аскорбиновой кислоты. "Цитовир - 3" оказывал максимальный лечебный эффект при назначении препаратов сразу после появления первых симптомов гриппа или ОРВИ, который заключался в уменьшении случаев развития тяжелых форм болезни у 97,7% пациентов, т.е. инфекция протекала в легкой форме. При начале лечения на 2-е и 3-е сутки эффективность уменьшалась, соответственно, в 2 и 3 раза, а на 4-е - вообще не была отмечена (В.С. Смирнов, А.А. Селиванов. Биорегуляторы в профилактике и лечении гриппа. С.-Петербург: Наука. 1996, с. 50-58). Известен гексаметилентетрамин для лечения ОРВИ и ряда заболеваний с предполагаемой вирусной этиологией (иридоциклиты, кератиты и др.) со слабым терапевтическим эффектом (М.Д. Машковский. Лекарственные средства. М., 1988, т. 2, с. 396). Известен метисазон, подавляющий репродукцию вирусов оспенной группы, который применяется для профилактики и лечения поствакцинальных осложнений. Он может вызывать тошноту, рвоту и головокружение, противопоказан при выраженных поражениях печени, почек и заболеваниях желудочно-кишечного тракта (М. Д. Машковский. Лекарственные средства. М., 1988, т. 2, с. 384). Для лечения заболеваний кожи и слизистых оболочек вирусной этиологии известны оксолин, теброфен, флореналь, риодоксол, бонафтон, госсипол, идоксуридин, но они предназначены, в основном, для наружного применения (М.Д. Машковский. Лекарственные средства. М. , 1988, т. 2, с. 380-386). Известен ряд положительных результатов при лечении вирусных гепатитов, ВИЧ, СПИДа, заболеваний, вызванных вирусами семейства герпеса, и ряда других заболеваний вирусной этиологии препаратами интерферона (лейкоцитарные, рекомбинантные), аномальными нуклеозидами (рибавирин, азидотимидин и пр.) и их сочетанием (Sherlock S. Русский медицинский журнал. 1996, т. 3, N 12, с. 756., В.В. Горбаков. Московский медицинский журнал, 1997, N 1, с. 41., Справочник Видаль. 1996, 79, 100, 127, 242, 567, 568, 577). Однако эти препараты имеют существенные противопоказания для их применения у больных с заболеваниями сердца, печени, почек, центральной нервной системы и т.п., а сами они могут вызывать гриппоподобный синдром (гипертермия, миалгии, артралгии), нарушения функции печени, нейтропению, тромбоциопению, изменения со стороны центральной нервной системы, диспептические расстройства и т. п. Препараты интерферона как и аномальные нуклеозиды, очень дороги, что ограничивает их массовое применение.

Задачи настоящего изобретения включали: повышение эффективности лечения вирусных заболеваний путем подавления развития основного патологического процесса, обусловленного репликацией вирусов, за счет усиления вирицидного действия комплекса используемых препаратов, снижения интенсивности локальных воспалительных изменений в местах вегетирования вирусов (слизистые оболочки и т.п.) и явлений общего синдрома.

Поставленные задачи решены тем, что в способе лечения путем одновременного введения лекарственных препаратов резко усиливается гибель вирусов во внеклеточном пространстве за счет одновременного подавления эндоцитоза вирионов клетками макроорганизма, а также снижается интенсивность воспалительных изменений в поврежденных тканях и общего синдрома. В качестве лекарственных препаратов используют гексаметилентетрамин в суточной дозе 2 г, аммония хлорид в суточной дозе 5 г, лития карбонат в суточной дозе 1 г в течение 1-5 дней.

Известно применение солей лития для лечения подагры, артритов, агранулоцитоза, синдрома Фелти, периодической болезни, профилактики лихорадочной реакции и инфекционных осложнений у онкологических больных после комбинированной химио-лучевой терапии, в психиатрической практике (Арутюнян В.М. с соавт. Клин. мед. , 1983, N 9, с. 119; Машковский М.Д. Лекарственные средства. М., 1988, т. 1, с. 104; Справочник Видаль. 1996, с. 366; Blichavski J. et al. Folia haematol. (DDR), 1981, N 4, p. 528; Drug Information for the Health Care Professional USPDI, 11^th Edition, 1991, p. 1678; Goudot-Perrot A. Rev. Med. Fonot., 1981-1982., p. 103; Lyman G.N. et al. Amer. J. Med. , 1981, v. 6, p. 1228; Metellus J. Med. Intern., 1981, N 106, p. 381; Ramzy Y. et al. NY State J. Med., 1979, v. 7, p. 1076; Wessels J.M.C. Agressologie, 1982, N.B., s. 105). Такие свойства лития обусловлены способностью его ионов свободно проникать через гематоэнцефалический и гематоонкотический барьеры, изменять мембранный транспорт ионов натрия, калия и др., подавлять активность аденилатциклазы (Goudot-Perrot A. Rev. Med. Fonot 1981-1982, р. 103; Hansen H.E. Drugs, 1981, v. 6, p. 461), стабилизировать клеточные мембраны, ингибировать дегрануляцию лейкоцитов, агрегацию и разрушение тромбоцитов, снижать интенсивность перифокального воспаления в очагах альтерации и явлений общего синдрома.

Известно применение гексаметилентетрамина для лечения инфекционных заболеваний мочевыводящих путей, холециститов, холангитов, крапивницы, менингитов, энцефалитов, арахноидитов, вирусных инфекций дыхательных путей (М.Д. Машковский. Лекарственные средства. М., 1988, т. 2, с. 396; Справочник Видаль. 1996, с. 156). Такие его свойства обусловлены также свободным проникновением через гемотканевые барьеры. В крови и других биологических жидкостях одна молекула гексаметилентетрамина в кислой среде расщепляется на 6 молекул формальдегида, оказывающего антисептическое действие. Формальдегид даже в следовых концентрациях (1:40000) повреждает нуклеиновые кислоты, протеины оболочек вирусов, бактерий и других микроорганизмов, превращая их в иммуногенный материал. Генетический аппарат клеток макроорганизма к действию формальдегида резистентен из-за наличия в них альдегиддегидразной и альдегиддегидрогеназной систем, которые расщепляют его в процессах естественного метаболизма.

Известно применение аммония хлорида при лечении бронхитов, пневмоний, отеков сердечного происхождения, в качестве диуретика и корректора метаболического алкалоза. Это обусловлено его способностью легко всасываться из желудочно-кишечного тракта и превращаться в печени в мочевину (М.Д. Машковский. Лекарственные средства. М., 1988, т. 1, с. 497.

В доступной нам научной медицинской и патентной литературе не описано способа лечения заболеваний вирусной этиологии, основанного на назначении больным препаратов лития, гексаметилентетрамина, аммония хлорида в комбинации. По сравнению с вышеперечисленными прототипами предлагаемый способ лечения заболеваний вирусной этиологии путем введения комплекса известных официальных препаратов лития, гексаметилентетрамина и аммония хлорида в фармакопейно допустимых дозировках и режиме отличается тем, что: 1. Во внеклеточном пространстве формальдегид, образующийся при расщеплении гексаметилентетрамина, денатурирует вирионы вне зависимости от их таксономических признаков, превращая их в иммуногенный материал. 2. Аммония хлорид, препятствуя развитию метаболического алкалоза, способствует более полному расщеплению гексаметилентетрамина на молекулы формальдегида. 3. Одновременно ионы лития ингибируют у клеток-мишеней процессы инкорпорирования (эндоцитоза) вирусов, т.е. их уклонение от действия формальдегида. Поэтому присутствие ионов лития в жидких средах организма в терапевтической концентрации значительно повышает вирицидную активность гексаметилентетрамина, что является ранее неизвестным свойством препаратов лития, и выгодно отличает предлагаемый способ лечения заболеваний вирусной этиологии от известных прототипов. После введения комплекса предлагаемых препаратов время подавления виремии соответствует суммарной продолжительности нескольких циклов репликации вирусов, чем обусловлен быстрый терапевтический эффект. Ионы лития и формальдегид блокируют активацию иммунопатологических реакций, ответственных за развитие явлений общего синдрома и локальных воспалительных изменений в местах вегетирования вирусов. Препараты комплекса при введении в предлагаемых дозировках и режиме обладают низкой реактогенностью. Это обусловлено тем, что литий в норме содержится в жидких средах организма. При расщеплении гексаметилентетрамина образуется формальдегид, а при расщеплении аммония хлорида - мочевина, которые являются естественными метаболитами. Препараты лития, гексаметилентетрамина и хлористого аммония производят предприятия РФ и их стоимость не высока.

Пример 1. Больной М., 42 лет, обратился с жалобами на ощущения познабливания, общую слабость, повышенную потливость, болезненность в мышцах, головную боль, болезненность в глазах, сухой кашель, першение в горле, саднение за грудиной, отсутствие аппетита. Указанные явления развивались в течение 36 часов после общения с сослуживцем, у которого были явления острого респираторного заболевания. При осмотре состояние больного средней тяжести. Температура тела 37.8. Отмечается осиплость голоса, конъюнктивальная инъекция. Лицо и шея несколько гиперемированы. Кожные покровы умеренно влажные, чистые. За исключением разгибательных поверхностей нижней трети предплечий и средней трети голеней, где имеются единичные папулы 0,5 - 0,7 см. в диаметре, темно-красного цвета, с синюшным оттенком, сухие (в течение пяти лет страдает псориазом). Язык пастозный, влажный, обложен беловатым налетом. Дужки зева умеренно гиперемированы, незначительная зернистость задней стенки глотки. Частота дыхания 16 в минуту. В легких дыхание везикулярное, единичные рассеянные сухие хрипы. Пульс 66 уд/мин, удовлетворительного наполнения. АД 115/70 мм рт.ст. Границы сердца не расширены. Тоны сердца ритмичные, несколько приглушены, легкий систолический шум на верхушке и точке Боткина-Эрба. Живот мягкий, безболезненный. Печень и селезенка не увеличены. Мочеиспускание не нарушено. Стул 1 раз в день, нормальный. Основной диагноз: Грипп. После осмотра больному был назначен постельный режим, молочно-растительная диета, обильное питье, гексаметилентетрамин по 0,5 г, каждые 6 часов, перед едой, лития карбонат по 0,3 г и аммоний хлорид по 1 ст. ложке 2,5%-ного раствора каждые 8 часов после еды, по 1 таблетке декамевита 1 раз в сутки после еды. Через 36 часов после начала лечения больной самостоятельно прекратил прием медикаментов ввиду улучшения общего самочувствия. При повторном осмотре через 72 часа больной жалоб не предъявлял. Общее состояние удовлетворительное. Температура тела 36,7. Кожа и видимые слизистые нормальной окраски, высыпания те же и той же локализации. Частота дыхания 16 в минуту. В легких дыхание везикулярное, единичные рассеянные сухие хрипы. Пульс 72 уд/мин, удовлетворительного наполнения. АД 140/80. Границы сердца не расширены. Тоны сердца ритмичные, звучные, легкий систолический шум на верхушке и точке Боткина-Эрба. Дизурических расстройств нет, стул нормальный.

Пример 2. Больной М., 56 лет, обратился с жалобами на острые боли в правой половине грудной клетки с иррадиацией в правую лопатку, усиливающиеся при дыхании и прикосновении к очагу болезненности. Эти боли возникли 5 дней тому назад после физического напряжения на фоне общего недомогания, познабливания, заложенности носа, повышения температуры тела до 37,2. При осмотре состояние удовлетворительное. Температура тела 36,8. Склеры субиктеричны. На коже по ходу 8-го межреберья справа, между среднеключичной и заднеподмышечной линиями имеется групповая сыпь, представленная коричневыми корочками и несколькими язвами, окруженными воспалительно-красными венчиками, диаметром 5-7 мм. Пальпация тканей в этой области болезненна. Язык влажный, в области спинки обложен белым налетом. Зев умеренно гиперемирован. Частота дыхания 14 в минуту. В легких дыхание везикулярное, рассеянные сухие хрипы. Пульс 76 уд/мин, несколько напряжен. АД 150/100. Границы сердца незначительно расширены влево. Тоны сердца ритмичные, приглушены. Живот мягкий, безболезненный. Нижний край печени выступает на 2,5 см из подреберья, уплотнен, безболезненный, селезенка не увеличена. Мочеиспускание учащенное, малыми порциями, в том числе и в ночное время. Стул 1 раз в день, нормальный. Основной диагноз: опоясывающий лишай (herpes zoster). После осмотра больному была назначена молочно-растительная диета, обильное питье, гексаметилентетрамин по 0,5 г, каждые 6 часов, перед едой, лития карбонат по 0,3 г и аммоний хлорид по 1 ст. ложке каждые 8 часов, после еды, в течение 5 дней. При повторном осмотре через 4 дня больной жалоб на боли в грудной клетке не предъявлял. Общее состояние было оценено удовлетворительным. Частота и характер мочеиспускания остались прежними. Температура тела 36,6. Видимые слизистые нормальной окраски. На кожных покровах в очаге поражения (8-ое межреберье справа) остались единичные высыпания в виде коричневой корочки. Там же отмечено снижение тактильной и болевой чувствительности. Частота дыхания 14 в минуту. В легких дыхание везикулярное, рассеянные сухие хрипы. Пульс 72 в минуту, удовлетворительного наполнения. АД 150/90 мм рт.ст. Границы сердца незначительно расширены влево. Тоны сердца ритмичные, несколько приглушены. Печень увеличена на 2,5 см, нижний край уплотнен, безболезненный. Дизурические расстройства те же, что обусловлено наличием аденомы предстательной железы, стул нормальный.

Пример 3. Больной У., 34 лет, обратился с жалобами на общее недомогание, затруднение носового дыхания, повышенное выделение слизи из носа прозрачного цвета, неинтенсивные боли при глотании, повышение температуры тела до 37,2-37,4. Указанные явления развивались у него в течение 4-5 дней. В коллективе, где работает больной, в течение 14 дней было отмечено 2 случая заболевания инфекционным мононуклеозом. При осмотре общее состояние удовлетворительное. Температура тела 37,4. Кожные покровы чистые. Пальпируются с обеих сторон умеренно болезненные заднешейные лимфоузлы, а также безболезненные незначительно увеличенные подмышечные и паховые лимфоузлы. Язык влажный незначительно обложен белым налетом, незначительно увеличенные миндалины и дужки зева ярко гиперемированы. Частота дыхания 15 в минуту. В легких дыхание везикулярное. Пульс 78 в минуту, удовлетворительного наполнения. АД 130/80 мм рт.ст. Границы сердца не расширены. Тоны сердца ритмичные, звучные. Живот мягкий, безболезненный, печень не увеличена, пальпируется безболезненный полюс селезенки. В анализе крови: Hb 140 г/л, эр. 4,6 • 10¹²/л, л. 17 • 10⁹/л (п. 2%, с. 35%, э. 9%, л. 39%, м. 15%), СОЭ 13 мм/ч. Диагноз: Инфекционный мононуклеоз. После осмотра больному были назначены молочно-растительная диета, обильное питье, гексаметилентетрамин по 0,5 г, каждые 6 часов, перед едой, лития карбонат по 0,3 г и аммония хлорид по 0,1 г, каждые 8 часов, после еды, в течение 5 дней. При повторном осмотре через 6 дней больной жалоб не предъявлял. Общее состояние удовлетворительное. Температура тела 36,6. Кожа и видимые слизистые нормальной окраски. Частота дыхания 17 в минуту. В легких дыхание везикулярное. Пульс 66 в мин, удовлетворительного наполнения. АД 130/80 мм рт.ст. Границы сердца не расширены. Тоны сердца ритмичные, звучные. Живот мягкий, безболезненный, печень не увеличена, селезенка не пальпируется. Дизурических расстройств нет, стул нормальный.

Пример 4. Больной К., 47 лет, обратился с жалобами на тошноту, интенсивные тупые боли приступообразного характера в подложечной области, иррадиирующие в левую половину спины. Заболел 5 дней назад, когда, после употребления накануне значительной дозы алкоголя, почувствовал общее недомогание, головную боль, заложенность носа, познабливание, температура тела повысилась до 37,3. На следующий день больной почувствовал резкие, острые боли в подложечной области с опоясывающим характером иррадиации, тошноту. Была неоднократная рвота. За медицинской помощью не обращался. В течение последующих двух дней приступы острых болей в животе с иррадиацией опоясывающего характера прекратились самостоятельно. Из анамнеза известно, что пациент родился здоровым ребенком и развивался соответственно возрасту. Перенесенные заболевания: детские инфекции, в 1985 г. - язвенная болезнь 12 п. кишки, в 1991 г. - острый панкреатит, в 1993 г. - хронический панкреатит (продолжительность ремиссий 1-2 года). При осмотре состояние больного средней тяжести. Температура тела 36,8. Пониженного питания. Кожные покровы чистые. Склеры субиктеричны. Язык влажный, пастозный, спинка обложена белым налетом. Частота дыхания 18 в минуту. В легких дыхание везикулярное, рассеянные сухие хрипы. Пульс 70 уд/мин, удовлетворительного наполнения. АД 150/100 мм рт.ст. Границы сердца не расширены. Тоны сердца ритмичные, приглушены. Живот всеми отделами участвует в акте дыхания, при пальпации мягкий. В эпигастрии легкое мышечное напряжение, незначительная болезненность в левом подреберье (симптом Керте) и мезогастрии справа. Симптом Мейо-Робсона положительный. Нижний край печени выступает на 2 см из подреберья, уплотнен, безболезненный. Селезенка не увеличена. В анализе крови: Hb 133 г/л, эр. 4,4 • 10¹²/л, л. 7•10⁹/л, СОЭ 14 мм/ч, содержание сахара в крови 5,2 ммоль/л, амилаза мочи 1 : 32. Основной диагноз: Хронический панкреатит в стадии обострения. После осмотра больному был назначен постельный режим, обильное питье, гексаметилентетрамин по 0,5 г, каждые 6 часов, до еды, лития карбонат по 0,3 г и аммония хлорид 2,5%-ного раствора по 1 ст. ложке, каждые 8 часов, после еды, декамевит по 1 таблетке, один раз в день, после еды. Рекомендована молочно-растительная диета с употреблением пищи по графику приема лития карбоната и аммония хлорида. Через 48 часов больной самостоятельно прекратил прием назначенных медикаментов ввиду исчезновения болей и улучшения общего самочувствия. При повторном осмотре через 5 дней больной жалоб не предъявлял. Общее состояние удовлетворительное. Температура тела 36,6. Кожа и видимые слизистые нормальной окраски. Частота дыхания 16 в минуту. В легких дыхание везикулярное, рассеянные сухие хрипы. Пульс 72 уд/мин, удовлетворительного наполнения. АД 150/90. Границы сердца не расширены. Тоны сердца ритмичные, приглушены. Живот мягкий, безболезненный. Нижний край печени выступает на 2 см из подреберья, уплотнен, безболезненный. Дизурических расстройств нет. Стул нормальный.

Пример 5. Больная К., 33 лет, обратилась с жалобами на общее недомогание, умеренную головную боль постоянного характера, боли в мышцах, суставах, горле, познабливание, непостоянные тупые боли в подложечной области и тошноту. Указанные жалобы возникли 4 дня назад и развивались в описанной выше последовательности. Больная прибыла из местности, эндемичной по лихорадке Ласса. Из анамнеза известно, что больная родилась здоровым ребенком, развивалась соответственно возрасту. Перенесенные заболевания: детские инфекции, на протяжении всей жизни неоднократные заболевания аскаридозом и тропической малярией. При осмотре общее состояние тяжелое, адинамична, в сопорозном состоянии. Температура тела 39,1. Склеры инъецированы. Язык суховат, пастозный, незначительно обложен бело-желтым налетом, мягкое небо и дужки миндалин ярко гиперемированы. Частота дыхания 22 в минуту. В легких дыхание ослабленное, везикулярное. Пульс 115 в минуту, слабого наполнения. АД 95/60 мм рт.ст. Тоны сердца ритмичные, значительно приглушены. Живот при пальпации мягкий, ощущение дискомфорта в эпигастральной области. Нижний край печени выступает на 3 см из подреберья, мягкий, безболезненный. Селезенка не пальпируется. Мочеиспускание редкое, малыми порциями. Моча темно-соломенного цвета. Стул отсутствует в течение двух дней. Диагноз: Лихорадка Ласса. После осмотра больной назначено обильное питье, лития оксибутират 20%-ного раствора 2 мл, внутримышечно, гексаметилентетрамин 40%-ного раствора 10 мл, внутривенно, аммония хлорид 0,2 в капсуле внутрь, каждые 8 часов, в течение первых суток; затем, при улучшении общего состояния, молочно-растительная диета, гексаметилентетрамин по 0,5 г, каждые 6 часов, до еды, лития карбонат по 0,3 г и аммония хлорид по 0,1 г, каждые 8 часов, после еды, поливитамины (ревит) по 1 таблетке 1 раз в день, после еды на протяжении 4 дней. При повторном осмотре через 5 дней больная жалоб не предъявляла. Общее состояние удовлетворительное. Температура тела 36,7. Видимые слизистые нормальной окраски (оценка состояния кожных покровов затруднена в связи с принадлежностью больной к негроидной расе). Частота дыхания 16 в минуту. В легких дыхание везикулярное. Пульс 70 уд/мин, удовлетворительного наполнения. АД 110/75. Границы сердца не расширены. Тоны сердца ритмичные, звучные. Живот мягкий, безболезненный. Дизурических расстройств нет, стул нормальный. Вирусологическими методами подтвержден диагноз лихорадки Ласса. Через 10 дней больная была выписана.

Таким образом, предлагаемый способ является эффективным для лечения ряда вирусных инфекций, возбудители которых отличаются друг от друга по химическому составу нуклеиновых кислот и особенностями строения внешней оболочки, так как подавляет виремию, локальные воспалительные явления и общий синдром.

Эффект, достигаемый применением способа лечения вирусных инфекций, заключается в быстром терапевтическом действии, коротком курсе лечения, предупреждении осложнений в течении заболевания, отсутствии побочных реакций от применяемых препаратов, идентичном действии при заболеваниях, вызванных разными вирусами, низкой стоимости препаратов.

Изобретение относится к медицине и может быть использовано для лечения заболеваний вирусной этиологии. Предложено одновременно вводить комплекс препаратов, состоящий из гексаметилентетрамина в суточной дозе 2 г, аммония хлорида в суточной дозе 5 г, лития карбоната (оксибутирата) в суточной дозе 1 г. Введение осуществляют в течение 1 - 10 дней. Способ позволяет повысить эффективность лечения заболеваний вирусной этиологии.

Способ лечения заболеваний вирусной этиологии путем введения комплекса препаратов, отличающийся тем, что в качестве лекарственных препаратов используют гексаметилентетрамин в суточной дозе 2 г, аммония хлорид в суточной дозе 5 г, лития карбонат (оксибутират) в суточной дозе 1 г, причем введение препаратов осуществляют одновременно в течение 1 - 10 дней.