СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ТАБЛЕТОК НАТРИЕВОЙ СОЛИ ФУЗИДОВОЙ КИСЛОТЫ БЕЗ ЭНТЕРОСОЛЮБИЛЬНОГО ПОКРЫТИЯ (ВАРИАНТЫ), ТАБЛЕТКИ И ГРАНУЛЯТ ДЛЯ ПОЛУЧЕНИЯ ТАБЛЕТОК НАТРИЕВОЙ СОЛИ ФУЗИДОВОЙ КИСЛОТЫ БЕЗ ЭНТЕРОСОЛЮБИЛЬНОГО ПОКРЫТИЯ Российский патент 1999 года по МПК A61K31/56 A61K9/20 

Фузидовая кислота представляет собой антибиотик, который используется как энтерально, так и парентерально.

Для перорального приема твердой формы фузидовую кислоту используют в виде ее натриевой соли, которая хорошо растворима в воде и этаноле.

В начале 80-х годов натриевую соль фузидовой кислоты использовали как в капсулах, так и в таблетках. Таблетки имели энтеросолюбильное покрытие, и эта форма была наиболее предпочтительной в связи с тем, что капсулы оказывают некоторое побочное воздействие на желудок.

При введении таблеток (диаметром более 6-7 мм) с пищей или с небольшими интервалами после приема пищи наблюдались иногда довольно значительные изменения в концентрации крови, возможно в связи с тем, что таблетки "следуют за пищей", а этот процесс зависит от времени прохождения пищи через желудок, тогда как время представляет собой фактор, различный у разных индивидуумов. Активная натриевая соль фузидовой кислоты не высвобождается, пока таблетки не достигнут того участка желудочно-кишечного тракта, в котором растворяется энтеросолюбильное покрытие, а этот интервал зависит от времени прохождения их через желудок вместе с пищей, от значения pH в желудочно-кишечном тракте, что в совокупности ведет к непредсказуемым изменениям в ее концентрации в крови пациентов, подвергающихся лечению.

Для того, чтобы избежать таких неблагоприятных колебаний в концентрации крови, необходимо, повидимому, попытаться получать таблетки, лишенные энтеросолюбильного покрытия. Однако, для того, чтобы избежать или снизить нежелательное воздействие на желудок, нужны быстроразлагающиеся таблетки, которые были бы покрыты пленкой, устраняющей неприятный вкус натриевой соли фузидовой кислоты, причем это пленочное покрытие должно наноситься с использованием органических растворителей.

Натриевая соль фузидовой кислоты обладает большим объемом в порошковой форме, низкими показателями текучести, а также оказывает абразивное воздействие на стенки матрицы, используемой при прессовании, что делает прессование содержимого в таблетки под таблеточным прессом ("комкование") невозможным или по крайней мере очень затруднительным, при этом остается единственная возможность осуществлять гранулирование перед таблетированием.

Эта проблема была частично решена с использованием мокрого гранулирования: при дроблении, смешивании, повторном фальцевании и смазывании с использованием в данном процессе органических растворителей (т.е. хлорсодержащих углеводородов).

По экологическим и/или токсикологическим соображениям желательно избежать использования указанных выше типов органических растворителей.

Мокрое гранулирование за счет увлажнения натриевой соли фузидовой кислоты водой или спиртом оказалось невозможным в связи с высокой растворимостью соли в этих растворителях. Вместо этого попытались распылять указанные растворители на соль, однако, в результате был получен очень пористый и объемный материал, который чрезвычайно трудно дозировать с помощью матрицы на таблеточной машине и, что еще хуже, это приводило к снижению стабильности таблеток.

Ацетон был бы лучшим растворителем для этого процесса, но в связи с его высокой горючестью процесс получения при его участии должен проводиться на отдельных и хорошо защищенных установках.

К настоящему времени пришли к тому выводу, что необходимое перед таблетированием гранулирование следует осуществлять с применением сухого процесса с использованием специального оборудования, такого как прессующие валики или "chilsonator". Такие установки осуществляют прессование под очень высоким давлением предварительно смешанных порошков между двумя вращающимися друг навстречу другу валиками. Полученный материал имеет форму хрупкой ленты, пластины или отдельных кусочков, в зависимости от конфигурации валика, и характеризуется гораздо большей плотностью, чем мокрый гранулят, описанный ранее, у которого объемная плотность составляет примерно 0,40 г/см³. Размер спрессованного материала снижается до соответствующего уровня до проведения гранулирования таблеток, так что гранулят имеет объемную плотность в диапазоне от 0,45 до 0,9 (предпочтительно в диапазоне от 0,5 до 0,7) г/см³ и таблетки в их окончательном виде получают уже из этого материала.

Поэтому в соответствии с настоящим изобретением нами был разработан способ получения таблеток натриевой соли фузидовой кислоты, лишенных энтеросолюбильного покрытия, в соответствии с которым сухой порошок натриевой соли фузидовой кислоты прессуется с помощью прессующего валика, а уплотненный таким образом материал имеет уменьшенный объем, что позволяет получать гранулят, обладающий объемной плотностью в диапазоне от 0,45 до 0,9 г/см³, который далее формируют в виде таблеток.

В другом аспекте, настоящее изобретение относится также к таблеткам натриевой соли фузидовой кислоты, не содержащих энтеросолюбильного покрытия, которые получают из сухого гранулята уплотненной порошкообразной натриевой соли фузидовой кислоты, при этом указанный гранулят имеет объемную плотность в диапазоне от 0,45 до 0,9 г/см³. В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к грануляту, используемому для приготовления описанных выше таблеток, при этом указанный гранулят включает уплотненный порошок натриевой соли фузидовой кислоты и характеризуется объемной плотностью в диапазоне от 0,45 до 0,9 г/см³.

В следующем аспекте, изобретение относится к способу получения таблеток, содержащих натриевую соль фузидовой кислоты без энтеросолюбильного покрытия, в соответствии с которым уплотненный порошок натриевой соли фузидовой кислоты, обладающий объемной плотностью в диапазоне от 0,45 до 0,9 г/см³, формируется в таблетки.

Средний размер частиц гранулята, получаемого из уплотненного материала, составляет предпочтительно от 100 мкм до 300 мкм. Объемная плотность гранулята составляет предпочтительно от 0,5 до 0,7 г/см³.

Использование активного материала, покрытого α-токоферолом, также возможно и приводит к улучшению стабильности таблеток при хранении.

Тестирование новых таблеток показало, что их биологическая доступность имеет то же самое значение, что и традиционные таблетки, так что новые таблетки объединяют достоинства предыдущих таблеток в их терапевтическом воздействии при лечении людей с модификациями способа производства, которые делают его более безопасным и приемлемым с точки зрения воздействия на окружающую среду.

Кроме того оказалось, что новые таблетки, обладающие α-токоферольным покрытием или лишенные его, характеризуются большей стабильностью при хранении, чем таблетки, полученные в соответствии с традиционным (или используемым ранее) мокрым способом гранулирования.

Следующие примеры даны лишь для иллюстрации вышеописанного:
Пример 1
Порошок натриевой соли фузидовой кислоты гранулируют в сухом состоянии. Уплотненный материал обладает плотностью в размере 0,46 г/см³. Размер частиц гранулята снижается в среднем до 0,160 мм за счет дробления и просеивания. Гранулят прессуют в таблетки, содержащие 250 мг натриевой соли фузидовой кислоты в расчете на одну таблетку (Партия N 9106651). Таблетки имеют пленочное покрытие из гидроксипропилметилцеллюлозы.

Пример 2
Способ Примера 1 повторяют с использованием в качестве исходного материала натриевой соли фузидовой кислоты, покрытой пленкой с α-токоферолом (Партия N 9106151). Уплотненный материал имеет объемную плотность, равную 0,46 г/см³, а средний размер частиц гранулята после его снижения составлял 0,250 мм.

Пример 3
Таблетки Примеров 1 и 2, а также таблетки, полученные из мокрого гранулированного порошка (приготовленного с использованием высокоскоростного гранулятора), которые имеют объемную плотность примерно 0,40 г/см³ (Партия N 14360 R), хранят при указанных температурах в стеклянных бутылках с полипропиленовыми пробками. Данные анализов, проведенных методом ВЭЖХ с обращением фаз, описанным в Европейской Фармакопее (Евр. Фарм., 2-ое изд., с. 11, 798), приведены в таблице.

Отчетливое улучшение было получено при всех исследованных температурах хранения, но, как видно из таблицы, наиболее оно было выражено при температурах от 30 до 40^oC.

Изобретение касается получения лекарственных препаратов, а именно таблеток натриевой соли фузидовой кислоты без энтеросолюбильного покрытия. Активный ингредиент - натриевую соль фузидовой кислоты - в сухой порошкообразной форме прессуют с помощью прессующих валиков, что приводит к уменьшению размера частиц, для получения гранулята и последующего его таблетирования. Таблетки характеризуются большей стабильностью при хранении, более безопасны и приемлемы с точки зрения воздействия на окружающую среду. 4 с. и 7 з.п. ф-лы, 1 табл.

1. Способ получения таблеток натриевой соли фузидовой кислоты без энтеросолюбильного покрытия, отличающийся тем, что сухой порошок натриевой соли фузидовой кислоты прессуют с помощью прессующих валиков и используют уплотненный материал, имеющий уменьшенный объем, для формовки гранулята, имеющего объемную плотность от 0,45 до 0,9 г/см³, который затем используют для получения таблеток. 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что формуют гранулят с размером частиц, составляющим от 100 до 300 мкм. 3. Способ по п.1 или 2, отличающийся тем, что формуют гранулят с объемной плотностью, составляющей от 0,5 до 0,7 г/см³. 4. Способ по любому из пп.1 - 3, отличающийся тем, что порошок натриевой соли фузидовой кислоты покрывают α-токоферолом. 5. Способ по любому из пп.1 - 4, отличающийся тем, что получаемые таблетки имеют пленочное покрытие. 6. Таблетка натриевой соли фузидовой кислоты без энтеросолюбильного покрытия, отличающаяся тем, что она получена из сухого гранулята на основе уплотненного порошка натриевой соли фузидовой кислоты, причем гранулят имеет объемную плотность, составляющую от 0,45 до 0,9 г/см³. 7. Таблетка по п.6, отличающаяся тем, что гранулят имеет объемную плотность, составляющую от 0,5 до 0,7 г/см³. 8. Гранулят для получения таблеток натриевой соли фузидовой кислоты без энтеросолюбильного покрытия, отличающийся тем, что включает уплотненный порошок натриевой соли фузидовой кислоты и имеет объемную плотность, составляющую от 0,45 до 0,9 г/см³. 9. Гранулят по п.8, отличающийся тем, что он имеет объемную плотность, составляющую от 0,5 до 0,7 г/см³. 10. Способ получения таблеток натриевой соли фузидовой кислоты без энторосолюбильного покрытия, отличающийся тем, что уплотненный порошок натриевой соли фузидовой кислоты, имеющий объемную плотность, составляющую от 0,45 до 0,9 г/см³, формуют в таблетки. 11. Способ по п.10, отличающийся тем, что уплотненный порошок натриевой соли фузидовой кислоты имеет объемную плотность, составляющую от 0,5 до 0,7 г/см³.