СПОСОБ ПРЕНАТАЛЬНОЙ ПРОФИЛАКТИКИ РЕСПИРАТОРНОГО ДИСТРЕСС-СИНДРОМА У НЕДОНОШЕННЫХ НОВОРОЖДЕННЫХ Российский патент 1999 года по МПК A61K35/80 

Изобретение относится к медицине и найдет применение в акушерстве для предотвращения дыхательных расстройств у недоношенных новорожденных.

Преждевременные роды являются одной из актуальных проблем акушерства. Их частота достигает 5-8% и не имеет тенденции к снижению. При этом в 25-35% роды начинаются с преждевременного излития околоплодных вод (ПИОВ) и у 12-14% беременных родовая деятельность спонтанно не развивается (Тузанкина Е.Б. - Акуш. и гин., 1987, N6, с.74-75).

Важность проблемы определяется высоким удельным весом недоношенных детей среди умерших в перинатальном периоде - до 75% (Сошка С., Чекановски.Р.- Акуш. и гин., 1979, N 3, с.30-33).

В структуре причин перинатальной смертности и неонатальной заболеваемости превалирует развитие дыхательных и инфекционных осложнений. Частота респираторного дистресс-синдрома (РДС) составляет 50-70% (Исалиев Ж.Ш. и соавт., Акуш. и гин., 1980, N 12, с.37-39). При этом смертность от РДС составляет 28-70%.

В настоящее время все гипотезы патогенеза пневмопатий у недоношенных новорожденных не исключают роли недостаточности сурфактанта легких (СЛ), морфологически представляющего липидно-белково-углеводный комплекс с выраженной поверхностной активностью, в процентном отношении включающий до 45,2% липидов (в том числе фосфолипидов 39,2%), белки 42%, углеводы 12,8% (Заварзина Г.А., 1975 - в монографии Биркун А.А. "Сурфактант легких", Киев, Здоровье, 1981- c.11).

Daddi, Cornia, (1967); L.Gluck et al (1972); Wenner (1977) считают, что недостаток СЛ предшествует развитию РДС (там же - с. 102).

Секреция сурфактанта начинается на 21-24 неделе беременности (Пузырева Н. И. и соавт., 1977; Pattle, Burgess, 1961 - там же - с. 82). Процесс созревания легких заканчивается к 37 неделе беременности. У недоношенного новорожденного, рожденного ранее этого срока, велик риск развития РДС. Клинически он проявляется одышкой с втяжением межреберных промежутков, цианозом, мышечной гипотонией, гипорефлексией, приступами удушья (апноэ).

Реже РДС возникает после 34-35 недель гестации, когда в сурфактанте накапливается дипальмитин-лецетин, биосинтез которого устойчив к ацидозу и родовому дистрессу (Gluck L., et al, - Pediat.Res.,1972, v.6, p.81-83; In: Recent Progress in Obstetrics and Gynaecology, Amsterdam, 1974, p. 170-174).

Факторами, ускоряющими этот процесс, являются увеличение длительности безводного промежутка (Ярославский В.К., Акуш. и гин., 1987, N 1, с.62-63); эндогенная стимуляция выделения плодового кортизола (Gluck L., Clin. Obstet. Gynec.,1978, v.21, N 2, p.547- SS9).

Замедляют созревание легких у плода некоторые экстрагенитальные заболевания, осложнения беременности и особо длительная внутриутробная гипоксия (Ярославский В. К. , Акуш. и гин., 1987, N1, с.62-63; Кази 3., Чемер Ш, там же, 1980, N 8, С.5-6). Обнаружено также снижение уровня лецитина при искусственном вызывании родов с помощью амниотомии и введения окситоцина или простагландинов (Craven D.J. et al, Brit.J.Obstet. Gynaec., 1976, v.83, p. 39).

В патентной литературе также имеются сведения, касающиеся данной патологии. "Способ определения жизнеспособности недоношенных новорожденных" - по измерению перикисной резистентности эритроцитов предложен Т.Н.Погореловой, Н. Н. Крайновой, Н. А. Друкер, А.Ф.Комаровым (АС 1537219 Бюл. N 3, 1990). В другой работе тех же авторов разработан "Способ прогнозирования пневмонии у новорожденных"- по определению содержания гексоз и нейраминовой кислоты в плаценте, в случаях перенесенной внутриутробной гипоксии (АС 1630790 Бюл. 8, 1991).

Как видно из приведенных выше публикаций, в медицинской литературе этой проблеме уделяется большое внимание. Проведенный литературный и патентный поиск показывает, что существуют два основных медикаментозных способа пренатальной профилактики данного осложнения.

1. Применение стероидной глюкокортикоидной терапии (Глюк Л. в сборнике "Преждевременные роды" под редакцией Эльдер М. Г., Хендрикс Ч.Х., М.: Медицина, 1984, с. 175-181) - бетаметазон, дексаметазон.

2. Применение концентрированного инфузионного раствора метаболита VIII бромгексина (Loreuz и соавт., 1974 - в монографии Биркун А.А. "Сурфактант легких", Киев, Здоровье, 1981, с.109).

Активное вещество - амбраксола гидрохлорид обладает секретомоторным и секретолитическим действием. Механизм стимуляции образования сурфактанта в альвеолярной и бронхиальных областях (действие на альвеоциты II типа и эпителиоидные клетки) подтвержден гистологически и биохимически.

Он применяется по:
- по 100-200 мг ежедневно в течение 5 дней в/в, в/м; или
- по 1000 мг в/в ежедневно в течение 3-5 дней.

В исследованиях зарубежных авторов имеются противоречивые данные по поводу эффекта от применения амбраксола. Не выявили статистически достоверных различий распространенности РДС в группах амброксола и бетаметазона Salzer Н. , Weidinger Н. et al (Z Geburshilfe Perinatol 1986 Feb; 190/1/: 49-59); Salzer G. (Wien Klin Wochenschr 1990 Aug.3; 102/15/: 443-448). He наблюдали снижения числа РДС в группе амбраксола по сравнению с плацебо, в сроках 32 нед. беременности и ниже, при наличии некоторого стимулирующего эффекта Wauer R., Schmalisch О. et al (Jnt J Biol Res Pregnency 1982; 3/2/: 84-91). Напротив, в рандомизированном исследовании WolfF F., Ponnath Н., Wiest. W (Geburtshilfe Frauenheilkd 1987 Jan; 47/1/: 19-25) заболеваемость РДС после применения амбраксола составила 18,2% (2 из 11), в то время как после бетаметазона - 35,7% (5 из 14). Подобные результаты получены Luerti М. , Lazzarin А. et al (Biol Res Pregnancy Perinatol 1984; 5/3/: 130-134; J Perinat Med 1987; 15/3/: 227-238). Они также указывают на более высокую степень неонатальной инфекции в группе бетаметазона (18% - 4 с летальным исходом), чем в группе амбраксола (9% - 1 с летальным исходом).

Таким образом, исследования ряда авторов убеждают, что с применением амбраксола частота осложнений потенциально ниже. Поэтому считают, что он имеет преимущества над бетаметазоном, будучи равноэффективным. Амбраксол можно применять с токолитическими средствами, а также при преждевременном разрыве плодного пузыря и пролонгировании беременности.

Однако применение амбраксола противопоказано при судорогах различной этиологии, при указании на индивидуальную непереносимость бромгексина. В рекламном проспекте "МУКОСОЛЬВАН: концентрированный инфузионный раствор для стимуляции пренатального развития легких" фирмы Берингер Ингельхайм Фарма Гез мбХ, Вена имеются отдельные сообщения об отеке лица, удушьи, повышении температуры тела с ознобом; при выраженном укорочении рекомендуемой продолжительности вливания (2 часа) могут наблюдаться такие симптомы непереносимости как бессознательное состояние, тошнота, рвота и нарушение кровообращения; концентрированный инфузионный раствор предназначен исключительно для медленного внутривенного введения; при ошибочной инъекции неразведенного раствора существует опастность гемолиза в месте введения; внутримышечное введение может вызвать местные отеки и образование небольших рубцов в области введения препарата.

Применение амбраксола в акушерской практике для предупреждения возникновения РДС по своей технической сущности является наиболее близким аналогом и взят в качестве прототипа.

Целью изобретения является снижение перинатальных потерь путем пренатальной стимуляции синтеза СЛ плода и профилактики РДС у новорожденных.

Эта цель достигается включением пищевых биологически активных добавок (БАД) на основе сине-зеленой водоросли Spirulina Platensis (Фито-Сплат, Спирулина-ВЭЛ, Спирулина-комплекс) в тривиальную медикаментозную терапию консервативно-выжидательной тактики при недоношенной беременности, осложненной ПИОВ.

Теоретическим обоснованием этого приема является то, что по своему биохимическому составу клетка Sp. Platensis является липидо-белково-углеводным комплексом, включающим витамины и микроэлементы. По данным Clement, 1971 (в монографии Гусева М. В. , Никитиной К.А. "Цианобактерии", с. 16-29) ее качественно-количественный состав представлен:
липиды - 4.0 - 9.0% веса клетки - длинными полиненасыщенными жирными кислотами (ДПЖК) - гамма-линоленовой, эйкозанпентаеновой и октадекатетраеновой, глико- и сульфолипидами. ДПЖК являются предшественниками простагландинов. Как структурная часть фосфолипидов ДПЖК являются важным компонентом мембран всех тканей. Их содержание в мембранах влияет на текучесть, проницаемость для метаболитов, активность мембраносвязанных рецепторов и ферментов. Высокое содержание ДПЖК характерно для нервной системы и зрительного анализатора;
белки - 18-73% веса клетки - характеризуются высоким содержанием основных аминокислот (АК), что составляет 25-35% от общего количества (Ржанова, 1968; Душейко и др., Hedenskog,Hofsten, 1970). В их состав входит 8 незаменимых АК: лейцин, изолейцин, лизин, метионин, фенилаланин, треонин, триптофан, валин (По Власовой Т.Ф.- Вопросы питания, 1974, N 2 с. 12-15). До 40% суммарного белка в определенных условиях могут составлять фикобилипротеиды (Myers, Kratz, 1955). Они, а также цианофитовые гранулы, на 98% состоящие из белка (Simon, 1973), являются эндогенным источником азота (Сиренко, 1966; Alien, Smith, 1969; Vasconcelos, Fay, 1974). Около 50% белков клеточных мембран составляют участвующие в реакциях электронного транспорта белки, содержащие ионы металлов: ферредоксин, фитофлавин, цитохромы и фикоцианин - корректирующий иммунный статус организма. Белок спирулины один из самых совершенных ввиду сбалансированности по незаменимым АК, а также доступный легкому усвоению на клеточном уровне;
углеводы - 10-20% - средние по степени разветвления между гликогеном и амилопектином (Chao, Bowen, 1971);
фосфорные соединения с содержанием фосфора от 0.46-2.0% веса сухих клеток являют собой энергетическую "валюту" - АТФ. Постоянство уровня - 0.35 % указывает на наличие механизмов тонкой кумуляции его содержания и свидетельствует о высокой энергоемкости клеток сине-зеленой водоросли (Holm-Hansen, 1970);
витамины - A, бета-каротин, С, D, E, K, B1, B2, B6, B12, PP, пантотеновая кислота;
минералы - Ca, F, К, Mg, Fe, Си, Zn, Mr, Se, Xr;
Уникальной структурной особенностью клетки, характерной только для сине-зеленых водорослей, является наличие газовых вакуолей. Исследованиями Jones, Jost (1970) доказано, что они содержат газ и проницаемы лишь для "благородных" газов - кислорода, азота и аргона (в монографии Гусева М.В., Никитиной К.А. "Цианобактерии", С.42-43).

В. И. Усов и О.С.Чижов (Химические исследования водорослей. М., Знание, 1988 с. 1-48) опубликовали данные о антимикробном действии поликетидов - продуктов вторичного метаболизма сине-зеленых водорослей, близких по структуре ионоформным и полиеновым макролидным антибиотикам.

Целесообразность применения Spirulina Platensis:
- изучена с точки зрения биохимического состава и терапевтического действия (рекомендована к применению ВО3 - присвоено 1 место по целебным свойствам). Имеется многовековой опыт применения (отсутствуют противопоказания);
- не токсична; выводит из организма тяжелые металлы, токсины, радионуклеиды; обладает выраженной иммуно-стимулирующей, антимикробной активностью (в сравнении с прототипом);
- будучи концентрированным, энергоемким источником питательных веществ, витаминов и микроэлементов позволяет достигнуть соответствия массы тела новорожденного срокам гестации (либо превысить) согласно нормативам ВОЗ (обратный эффект стероидной терапии):
больше нормы на 200-400 г родилось - 11 детей
на 100 - 2
соответственно гестационной норме - 17
- наличие газовых вакуолей в клетке способствует нарастанию процессов оксигенации крови беременных: отмечена стабильность показателей pO₂ в течение первых 3 суток после ПИОВ; в последующем их увеличение от 3-4 до 8-10 mm Hg на фоне снижения pCO₂ на 2-9 mm Hg;
- биохимически представляя собой липидо-белково-углеводный комплекс, является биологическим аналогом и источником компонентов для синтеза СЛ плода. В пользу чего в клинической практике свидетельствует снижение числа РДС; легкие формы (отсутствие апноэ, снижение потребности в кислороде и купирование РДС в течение 6-12 часов после родов); отсутствие тяжелых и транзисторных форм РДС, а также летальных исходов у недоношенных новорожденных.

В группе из 34 женщин, получавших пищевую БАД на основе Sp.Platensis (Фито-Сплат) РДС имел место всего в 2 - 5,8% случаях. В том числе с оценкой 5 баллов по шкале Сильвермана родились дети:
- 1300 г - 98 часов безводного периода (б/п) и 3 дня терапии;
- 1400 г - 16 суток б/п, рекомендуемой терапии; после родов выявлена аномалия развития вены пуповины.

Согласно данным Salzer Н., et al (Z. Geburtsh. u. Perinat. 190, 49-59; 1986) на фоне пренатальной профилактики амбраксолом (мукосольваном) РДС развился в 9% случаев: 4% - легкая форма, 2,5% - тяжелая и 2,5% - летальный исход.

По результатам работ Wauer R., et al (Int J Biol Res Pregnancy 1982; 3/2/: 84-91) частота случаев болезни гиалиновых мембран у новорожденных составила 23,2%. Подобные данные были получены в рандомизированном исследовании F. WolfT, H. Ponnath, W. Wiest (Geburtshilfe Frauenheilkd 1987 Jan; 47/1/: 19-25) - заболеваемость после применения амбраксола составила 18,2%.

Способ осуществляется следующим образом:
- при недоношенной беременности, осложненной ПИОВ проводилась консервативно-выжидательная тактика с динамическим наблюдением за матерью и плодом с использованием функциональных (ультразвуковое сканирование, кардиотокография плода) и клинико-лабораторных методов обследования, исследованием газового состава крови матери, новорожденного, пенного теста Клеменса.

- схема медикаментозной терапии включала: средства, улучшающие маточно-плацентаный кровоток (трентал, курантил); спазмолитики (но-шпа, папаверин, эуфиллин); а также прием пищевой БАД на основе сине-зеленой водоросли Spirulina Platensis в лечебных дозировках 3 - 4 г в день (рекомендации Государственного НИЦ профилактической медицины Минздрава РФ, 1997; сертификат N 72-ЦГС-2376 от 22.05.97) с момента поступления в родильный дом и до начала родов.

Во всех случаях при данном способе имело место родоразрешение через естественные родовые пути, после спонтанного развития родовой деятельности при "зрелой" шейке матки, что иллюстрируется следующими примерами.

Попова Т.Е., 29 лет поступила в ОПБ род.дома гор.больницы N 20 в 22 часа с ПИОВ с 18 часов без родовой деятельности при сроке беременности 34 недели по гестации и УЗИ; температура 36.6, пульс 80 уд.в мин.

При осмотре P. V. шейка матки "незрелая", деформирована старыми разрывами. Выделения обычные, ОВ - светлые, без запаха.

Беременность пролонгирована до 11 суток.

Динамика наблюдения и обследований:
1. Температура, пульс - в пределах нормы
2. OAK:
лейкоциты 9,0 - 7,4 - 7,0 - 6,8 - 4,4 - 8,8
палочки 4 - 5 - 3 - 2 - 7 - 9,5
ЛИИ 1,7 - 5,7 - 3,1 - 1,4 - 1,2 - 1,2 (лейкоцитарный индекс интоксикации).

3. Посев материала из цервикального канала шейки матки: - микрофлора не выделена.

4. КЩС: pO₂ - 76,4 - 75,0 - 67,8 - 84,8
pOC₂ - 32,0 - 32,6 - 29,9 - 27,5
5. УЗИ: размеры плода соответствуют 34 нед.бер.; через 7 дней - 35 нед. бер. Снижение количества OB, без признаков костных деформаций.

6. КТГ- положительный нестрессовый тест
7. Тест Клеменса - исходный 0,5; на момент родов - 4,5
Проведенная терапия:
1. Трентал 5,0 + эуфиллин 2,4% 10,0+5% глюкоза 200,0 в/в капельно N 4.

2. Гемодез 200,0 в/в капельно N 4.

3. Рибоксин 5,0 в/в N 10.

4. Ампиокс по 1,0 - 4 раза в день в/м N 5.

5. Папаверин по 2,0 - 3 раза в день в/м.

6. Сплат по 1 г 3 раза в день - 11 дней.

В последующем развилась спонтанная родовая деятельность. Общая продолжительность родов 4 часа 40 минут. Родилася живой мальчик массой 2450 г, рост 45. Оценка по шкале Ангар 6-7 баллов. При оценке КШС крови pO₂ - 75,0. Ребенок помещен под "oxidom". Берет рожек с первых суток; приложен к груди с 3 суток. Признаки в/у инфицирования отсутствовали /в OAK L-6,0; n - 4; Ig A-следы/. На 5 сутки ребенок весит 2390, переведен в отделение недоношенных вместе с матерью. Послеродовый период - без осложнений.

Фоминых Т.М., 27 лет поступила в ОПБ роддома гор. больницы N20 в 2 часа 30 минут с ПИОВ с 00 часов того же дня. Родовая деятельность отсутствует. Срок беременности по гестации 27-28 недель. При УЗИ размеры плода соответствуют 26-27 неделям беременности. Температура 36.6, пульс 78 ударов в минуту.

При осмотре P.V. шейка матки "незрелая", деформирована старыми рубцами; подтекают светлые, без запаха ОВ.

Беременность пролонгирована до 21 суток.

Динамика наблюдения и обследований:
1. Температура, пульс в пределах нормы.

2. OAK:
лейкоциты 5,2 - 9,4 - 9,0 - 6,4 - 4,0 - 5,0 - 4,6 - 8,4 - 5,4 - 7,0
палочки 3 - 1- 1 - 1 - 2 - 3 - 1 - 1 - 2 - 3
ЛИИ 3,0 - 1,5 - 2,1 - 1,7 - 1,0 - 1,1 - 2,1 - 0,9 - 3,7 - 2,0
3. Посев материала из цервикального канала шейки матки: Str. pyogenes.

после санации - микрофлора не выделена.

4. КЩС: pO₂ - 78,1 - 69,1 - 70,0 - 74,4 - 82,3 - 93,2 - 98,5
pCO₂ - 27,9 - 30,7 - 27,2 - 26,4 - 27,2 - 23,5 - 23,0
5. УЗИ - через 16 дней: размеры плода соответствуют 30-31 неделям беременности; снижение количества ОВ, признаков костных деформаций не выявлено.

6. КТГ - положительный нестрессовый тест.

7. Тест Клеменса - исходный 0,5; на момент родов - 4,5
Проведенная терапия:
1. Трентал 5,0 + эуфиллин 2,4% 10,0 + 5% глюкоза 200,0 мл в/в капельно N 9.

2. Гемодез 200,0 в/в капельно N 4.

3. Рибоксин 5,0 в/в N 20.

4. Ампициллин по 1,0 - 4 раза в день в/м N 5.

5. Папаверин по 2,0-3 раза в день в/м.

6. Сплат по 1 г 3 раза в день - 20 дней.

В последующем развилась спонтанная родовая деятельность, разведены плодные оболочки. Общая продолжительность родов 18 часов 15 минут. В 20 часов 30 минут родилась живая девочка массой 1200 г, рост 35 см. Оценка по шкале Аптар 4-5 баллов. При оценке КЩС крови: pO₂ - 80,9. Ребенок помещен под "oxydom", без кислорода обходится. Кормится через зонд с первых суток. Клинические и лабораторные признаки в/у инфицирования отсутствовали /в OAK Л-5,0; П-4; Ig A-следы/.

На 6 сутки ребенок массой 1264, переведен в отделение недоношенных вместе с матерью. Послеродовый период - без осложнений.

Таким образом, предлагаемый нами способ позволяет достигнуть лучших результатов более простым, естественным и безопасным методом в сравнении с аналогом. Экономические затраты не превышают таковые при обычных схемах лечения, включающих дорогостоящую инфузионную антиоксидантную терапию.

Изобретение относится к медицине, в частности к акушерству и перинатологии. Для профилактики РДС у недоношенных новорожденных в период подготовки к родоразрешению беременным женщинам вводят препарат Spirulina Platensis по 3-4 г в день. Способ повышает эффективность профилактики за счет стимуляции синтеза сурфактанта легких плода, приводя к уменьшению перинатальных потерь.

Способ пренатальной профилактики респираторного дистресс-синдрома у недоношенных новорожденных путем медикаментозной терапии, отличающийся тем, что в период подготовки к родоразрешению беременные женщины получают липидно-белково-углеводный комплекс Spirulina Platensis в лечебных дозах 3 - 4 г в день.