СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ БРОНХОЛЕГОЧНОЙ ДИСПЛАЗИИ У НОВОРОЖДЕННЫХ С ОЧЕНЬ НИЗКОЙ И ЭКСТРЕМАЛЬНО НИЗКОЙ МАССОЙ ТЕЛА Российский патент 2013 года по МПК G01N33/53 

Изобретение относится к области медицины, а именно к неонатологии, и может быть использовано для раннего прогнозирования бронхолегочной дисплазии (БЛД) у новорожденных с очень низкой (ОН) и экстремально низкой массой тела (ЭНМТ).

Известно, что период новорожденности характеризуется высокой степенью напряженности всех функциональных систем организма, направленных на поддержание гомеостаза. Дыхательная система является наиболее уязвимой и подвержена наибольшему количеству осложнений как в первые дни жизни, так и в дальнейшем. Некоторые из них могут существенно нарушать качество жизни и состояние здоровья в будущем. В первую очередь это относится к тяжелым формам БЛД. По данным M.Laughon et al., 2009 дети, имеющие к 36 неделям постконцептуального возраста кислородозависимость и находящиеся на механической ИВЛ, к году имеют тяжелые нарушения в психомоторном развитии. У глубоконедоношенных новорожденных, особенно с ОН и ЭНМТ, формирование БЛД имеет многофакторный патогенез, включающий перинатальную гипоксию, инфекцию и крайнюю морфо-функциональную незрелость.

В настоящее время диагностика БЛД основана на клинических и инструментальных данных. Классическая постановка диагноза предполагает наличие характерных рентгенологических изменений и наличие кислородозависимости в возрасте 28 дней жизни. Как правило, в первые часы и дни жизни тяжесть состояния глубоконедоношенного ребенка обусловлена дыхательными нарушениями, связанными с дефицитом сурфактанта и незрелостью легочной ткани. Динамика этих изменений может быть самой разнообразной - от полного регресса и быстрого отлучения ребенка от респиратора до формирования тяжелой БЛД. В это время рентгенологические изменения зачастую неспецифичны, малоинформативны и представлены воздушной бронхограммой, усилением или нечеткостью сосудистого рисунка, периваскулярным отеком и др. В клинической практике всегда встает вопрос прогнозирования тяжелых респираторных нарушений и формирования БЛД в дальнейшем.

В настоящее время известные способы диагностики и прогнозирования дыхательных нарушений у новорожденных основаны на дифференциальном диагнозе между пневмонией и респираторным дистресс-синдромом (РДС) без акцента на более поздние легочные осложнения. Это отражено в работах Е.С.Чурсиной (автореферат диссертации кандидата медицинских наук «Клинико-диагностическое и прогностическое и значение прокальцитонина, белков острой фазы воспаления и интерлейкинов -6 и -8 при бактериальной пневмонии у недоношенных новорожденных детей», М., 2008, 25 с.), Д.А.Каюмовой, (автореферат диссертации кандидата медицинских наук «Эффективность комплексного лечения новорожденных с внутриутробными пневмониями с использованием рекомбинантного интерлейкина-2 (ронколейкина)». Краснодар, 2004, 22 с.), И.Г.Солдатовой (автореферат диссертации кандидата медицинских наук «Роль провоспалительных цитокинов и рецепторного антагониста интерлейкина-1 в диагностике и лечении бактериальных инфекций у новорожденных детей», М., 2003, 26 с.). Все они основаны на показателях цитокинового спектра, определяемого в первые дни жизни ребенка.

Иммунная система наряду с нервной и эндокринной является интегрирующей и ответственной за постоянство внутренней среды организма новорожденного ребенка. С одной стороны ее особое состояние предотвращает развитие избыточного реагирования в условиях высокой антигенной нагрузки в родах и послеродовом периоде, с другой - механизмы врожденного иммунитета обеспечивают быструю элиминацию патогенов и предотвращение инфекции на самых ранних этапах. Универсальность иммунных механизмов является причиной того, что изменения баланса про- и противовоспалительных цитокинов играют не последнюю роль в патогенезе и исходе как инфекционных, так и постгипоксических изменений у детей различного гестационного возраста (Володин Н.Н., Дегтярева М.В., Симбирцев А.С., 2002). Доказано, что ключевая роль в возникновении тяжелого поражения мозга у глубоконедоношенных новорожденных отводится ИЛ-6 и связи с материнской инфекцией. При изучении соотношения концентрации ФНОα, ИЛ-1β и ИЛ-6 в плазме пуповинной крови и частоты развития перивентрикулярной лейкомаляции (ПВЛ) было установлено, что именно уровень ИЛ-6 связан с повышенным риском ПВЛ и детского церебрального паралича (B.H.Yoon, J.K.Jun, R.Romero et al., 1997, B.H.Yoon, C.W.Park, T.Chaiworapongsa, 2003). По другим данным высокий уровень ИЛ-1β отражает степень перинатальных поражений именно неинфекционной природы, в то время как уровни ИЛ-6 и ФНОα при этих состояниях не изменяются (Н.Н.Володин, М.В.Дегтярева, А.С.Симбирцев и др., 2000, И.Г.Солдатова, 2003).

Пристальное внимание в последние годы отводится роли хронического воспаления легочной ткани и формированию БЛД у недоношенных новорожденных. Известно, что «новая» (постсурфактантная) форма БЛД характеризуется более благоприятным течением в связи с доказанным противовоспалительным и протективным эффектом сурфактанта на легочную ткань. И в отличие от «классической» БЛД, у детей с ЭНМТ заболевание характеризуется следующими признаками: может возникать без предварительного РДС, развивается, несмотря на терапию сурфактантом и щадящую ИВЛ, длительно сохраняется зависимость от кислорода, бронхообструктивный синдром возникает сравнительно редко, рентгенологически характеризуется диффузным затемнением, минимальной кистозной эмфиземой или перераздуванием легких.

Формирование БЛД у детей с ЭНМТ связывают с нарушением развития легких вследствие действия большого количества пренатальных (внутриутробное воспаление) и постнатальных (кислород, баротравма) факторов на фоне незавершенности процессов альвеоло- и ангиогенеза.

В доступных нам источниках мы не встретили способов прогнозирования БЛД у новорожденных с ОН и ЭНМТ. В работе Н.Н.Володина и соавт. («Оценка взаимосвязи между функциональным состоянием коры надпочечников у недоношенных детей с респираторным дистресс-синдромом и риском БЛД / Володин Н.Н., Левадная А.В., U.Hotkamp. Материалы III-го Ежегодного Конгресса специалистов перинатальной медицины, 2008, М., с.14-15) имеются данные о значении функционального состояния коры надпочечников у недоношенных детей с БЛД. Авторами установлено, что у новорожденных с БЛД на первой неделе жизни в сыворотке крови имелось достоверное снижение (р<0,05) уровня кортизола и значительное повышение (р<0,05) 17-ОН прогестерона по сравнению с таковыми у детей без БЛД. Однако, как указывают сами авторы, полученные результаты требуют дальнейшего уточнения.

Наиболее близкими к предлагаемому нами способу являются данные А.В.Левадной и соавт. («Влияние уровня провоспалительных цитокинов сыворотки крови на развитие БЛД у глубоконедоношенных новорожденных» / Левадная А.В., Никонова А.С., Дегтярев Д.Н. и соавт. Материалы IV-го Ежегодного конгресса специалистов перинатальной медицины, 2009, М., с.38), основанные на прогнозировании БЛД у глубоконедоношенных новорожденных с РДС и определении в сыворотке периферической крови уровней провоспалительных цитокинов - интерлейкинов (ИЛ)-1 и 8, фактора некроза опухоли-α (ФНО-α). Авторами установлено, что высокие уровни ИЛ-1, ИЛ-8 и ФНО-α на первой неделе жизни могут свидетельствовать о значительном риске развития БЛД в динамике. Высокие уровни изучаемых цитокинов на 14-е сутки жизни являлись предикторами фиброза легочной ткани, подтверждаемого рентгенологически. Недостатком данного исследования, по-нашему мнению, является использование в качестве прогностических маркеров только провоспалительных без изучения противоспалительных медиаторов.

Таким образом, акцент в предлагаемом способе сделан на универсальности механизмов иммунопатогенеза в развитии многих перинатальных осложнений и показателях активности как про-, так и противовоспалительных цитокинов, обеспечивающих ограничение или реализацию воспаления.

Изобретение направлено на раннее прогнозирование тяжелого легочного осложнения - бронхолегочной дисплазии и соответственно своевременной коррекции проводимой терапии у новорожденных с очень низкой и экстремально низкой массой тела.

Указанный технический результат достигается тем, что одновременно на 3-7 сутки жизни в сыворотке венозной крови определяются уровни провоспалительного цитокина - интерлейкина-6 и противовоспалительного цитокина - рецепторного антагониста интерлейкина-1 и при повышении интерлейкина-6 более 24 пг/мл и рецепторного антагониста интерлейкина-1 более 560 пг/мл прогнозируют развитие бронхолегочной дисплазии у новорожденных с очень низкой и экстремально низкой массой тела (см. таблицу).

Предложенный способ был успешно апробирован в отделениях реанимации и интенсивной терапии МУЗ Клинического родильного дома и Детской городской клинической больницы №1 (для новорожденных) г.Астрахани с января 2009 г. по декабрь 2010 г. В исследование включены 100 новорожденных с ОН и ЭНМТ.

Ниже приводятся результаты апробации

ПРИМЕР №1. Выписка из истории болезни №756 ребенка С.

Диагноз: Недоношенность 3 ст. РДС. Неонатальная пневмония. ДН 3 ст. ВЖК 1 ст. Бронхолегочная дисплазия 1-2 стадия. Ретинопатия недоношенных 2 ст., активная фаза. Анемия недоношенных 1 ст.

Ребенок мужского пола рожден от 2-ой беременности (в анамнезе 1 мед. аборт), протекавшей с угрозой прерывания, прогрессирующим сочетанным ОПГ-гестозом тяжелой степени на фоне гипертонической болезни 2 ст., ревматоидного артрита, анемии, ФПН, гепаторенальным синдромом, 1-х преждевременных родов путем операции кесарева сечения (ОКС) на 30 неделе, весом 1150 г, длиной - 38 см, окр. головки - 28 см, с оценкой по Апгар 7/7 баллов. Состояние при рождении тяжелое с отрицательной динамикой, через 20 мин переведен на аппаратную ИВЛ, с заместительной целью через час после рождения введен куросурф, повторно - через 12 часов. В неврологическом статусе отмечалась клиника угнетения ЦНС, к концу 1-х суток угнетение сменилось возбуждением, отмечался судорожный синдром, вводился реланиум, раствор натрия оксибутирата. Кожные покровы бледно-розовые, выраженные генерализованные отеки на конечностях, брюшной стенке, голове. В динамике состояние стабилизировалось. ИВЛ продолжена. В легких выслушивались рассеянные крепитирующие хрипы, гемодинамика стабильная. Экстубирован на 15-е сутки. R-логически на 2-е сутки жизни - признаки РДС, в динамике на 6-е сутки - участок затемнения легочной ткани в н/отделах слева. На НСГ - признаки перивентрикулярной ишемии.

С прогностической целью на 5-е сутки жизни взята кровь на цитокины, уровень ИЛ-6 составил 27 пг/мл, ИЛ-1RA - 700 пг/мл, что свидетельствовало не в пользу благоприятного прогноза. В динамике R-логически на 15-е сутки жизни не исключалось развитие БЛД, на 28-й день жизни - признаки БЛД 1-2 стадии.

ПРИМЕР №2. Выписка из истории болезни №2481 ребенка Д.

Диагноз - Недоношенность 3 ст. РДС. ДН 3 ст. Гипоксически-ишемическая энцефалопатия. Ретинопатия 2 ст. Коньюгационная желтуха.

Ребенок женского пола рождена от 13-й беременности, 3-х преждевременных родов на 30 нед. путем ОКС весом 1200, длиной - 40 см, окр. головки - 28 см, с оценкой по Апгар 6/6 баллов. Беременность протекала с угрозой прерывания, сочетанным прогрессирующим ОПГ-гестозом на фоне гипертонической болезни 2 ст., с ФПН, нарушением плацентарного кровотока 3 ст., ХГП, анемией, пиелонефритом беременной, миомой матки.

С рождения состояние тяжелое, кожа цианотичная, дыхание нерегулярное, начата ИВЛ мешком Амбу, дыхание восстановилось к концу 1 мин, отмечалась клиника ДН 2 ст., угнетения ЦНС на фоне недоношенности 3 ст. В динамике состояние стабилизировалось. Оксигенировалась самостоятельно через ДКП. Со стороны ЦНС превалировала симптоматика гипервозбудимости, с 4-х суток - угнетение ЦНС. Анализы крови без признаков воспаления. На НСГ на 3-и сутки жизни - Перивентрикулярная ишемия. ВЖК 1 ст., на рентгенограмме органов грудной клетки - признаки РДС.

Поступила в стационар на 5-е сутки жизни. Состояние тяжелое, стабильное. Оксигенация самостоятельная через ДКП. Явления катарального омфалита, флебита пупочной вены. Кожные покровы иктеричные. В легких выслушивались необильные крепитирующие хрипы. Рентгенологически данных за воспалительный процесс не выявлялось. Уровень цитокинов на 6-сутки жизни составил: ИЛ-6 - 9пг/мл, ИЛ-1RA - 130 пг/мл, что свидетельствовало о благоприятном отдаленном прогнозе. Это подтверждается клиническими и инструментальными данными. В дальнейшем состояние ребенка с положительной динамикой, симптомы ДН купированы, девочка переведена на 2-й этап выхаживания недоношенных новорожденных.

ПРИМЕР №3. Выписка из истории болезни №551 ребенка К.

Диагноз - Недоношенность 4 ст. РДС. ДН 3 ст. БЛД 2 ст. Гипоксически-ишемическая энцефалопатия. Перивентрикулярная ишемия. ВЖК 1 ст. Синдром угнетения.

Ребенок мужского пола рожден от 1-й беременности, протекавшей с ранним токсикозом, гарденеллезом, уреаплазмозом, тяжелым длительно текущим ОПГ - гестозом на фоне гипертонической болезни 2 ст., ФПН, ХГП, 1-х преждевременных родов на 27 нед. весом 830 г, длиной - 34 см, окр. головки - 22 см, с оценкой по Апгар 1/3 балла. Состояние с рождения очень тяжелое, переведен в ОРИТ на интубационной трубке, с заместительной целью введен куросурф. В динамике состояние оставалось очень тяжелым, продолжена аппаратная ИВЛ, повторно введен куросурф. На R-грамме органов грудной клетки данных за воспалительный процесс нет. Анализ крови без островоспалительных изменений. На НСГ - перивентрикулярная ишемия. Поступил в стационар на 6-е сутки жизни. Состояние при поступлении тяжелое, клиника ДН 3 ст., на ИВЛ. Угнетен. Кожные покровы розово-субиктеричные, тургор тканей снижен. В легких дыхание ослаблено, справа выслушивается хуже, на высоте вдоха - крепитирующие и проводные хрипы. Пупочное кольцо гиперемировано, пальпируется пупочная вена. На обзорной R-грамме на 7-е сутки жизни признаки пневмопатии, сосудистого отека, ателектаз верхушечного сегмента верхней доли правого легкого. На НСГ - перивентрикулярная ишемия, ВЖК 1 ст. Анализ крови без признаков воспаления.

Для построения возможного прогноза на 7-е сутки жизни взята кровь на цитокины, уровень ИЛ-6 составил 28 пг/мл, ИЛ-1RA - 1020 пг/мл. В динамике состояние ребенка оставалось тяжелым, при попытках снижения параметров ИВЛ нарастала гипоксемия, сохранялась кислородозависимость. Рентгенологически на 4-й неделе жизни описывались признаки БЛД 2 ст., на 28-й день жизни выставлен диагноз БЛД, начато лечение по схеме, кислородная поддержка продолжалась до 1,5 мес.

Таким образом, в данном случае высокие уровни изучаемых цитокинов позволили прогнозировать развитие БЛД уже на 1-й неделе жизни.

ПРИМЕР №4. Выписка из истории болезни №536 ребенка X.

Диагноз - Недоношенность 3 ст. РДС. ДН 3 ст. БЛД 2 ст. Гипоксически-ишемическая энцефалопатия. Синдром угнетения.

Ребенок женского пола рожден от 1-й необследованной беременности, 1-х преждевременных родов 1-м плодом из двойни весом 870 г, длиной - 34 см, окр. головки - 28 см, с оценкой по Апгар 4/7 баллов. Поступил в ОРИТ в очень тяжелом состоянии на ручной ИВЛ, клиникой РДС, ДН 3 ст., переведен на продленную ИВЛ. На 3-и сутки состояние ухудшилось, наросли явления гипоксемии, переведен на высокочастотную осцилляторную ИВЛ. В динамике состояние стабилизировалось, переведен на спонтанное дыхание с постоянным положительным давлением в конце выдоха, затем экстубирован. R-логически на 3-и сутки жизни данных за пневмонию нет. Анализ крови без воспалительных изменений. На НСГ отмечались признаки перивентрикулярной ишемии. ВЖК 1 ст. Поступил в стационар на 8-е сутки жизни в тяжелом состоянии, превалировали симптомы ДН 2-3 ст., через 15 мин после поступления дал апноэ, тотальный цианоз с брадикардией, был заинтубирован, переведен на ИВЛ. Проведена R-графия легких - ателектаз верхней доли правого легкого. По стабилизации состояния переведен на самостоятельное дыхание, однако в динамике в возрасте 27 дней жизни вновь дал приступ апноэ, в связи с чем был переведен на режим вспомогательной ИВЛ, через неделю на кислородную поддержку через ДКП. Учитывая длительную кислородозависимость начато лечение БЛД по схеме, На контрольной рентгенограмме органов грудной клетки в возрасте 1 мес - признаки БЛД 2 ст.

Уровень ИЛ-6 на 3-и сутки жизни составил 46 пг/мл, ИЛ-1RA - 1100 пг/мл, что в динамике подтверждалось развитием БДЛ.

ПРИМЕР №5. Выписка из истории болезни №1365 ребенка Б.

Диагноз - Недоношенность 3 ст. РДС. ДН 2 ст. Коньюгационная желтуха. Анемия недоношенных 1 ст.

Ребенок рожден от 5-й беременности, 2-х преждевременных родов весом на 29-30 неделе весом 1175 г, длиной - 35 см, окружностью головки - 25 см, с оценкой по Апгар 7/7 баллов. В анамнезе 3 аборта. Беременность протекала с ранним токсикозом на фоне миомы матки, миопии 1 ст. Состояние при рождении тяжелое, клиника ДН 2 ст., с заместительной целью вводился куросурф, после чего оксигенировался самостоятельно через ДКП. Со стороны нервной системы отмечалась клиника угнетения ЦНС. Анализ крови при рождении и в динамике на 3-и сутки без воспалительных изменений На R-грамме легких - пневмопатия. Поступила в стационар на 5-е сутки жизни. Состояние тяжелое, стабильное. Продолжена оксигенация через ДКП. Отмечались признаки катарального омфалита. ДН 2 ст. Симптоматика угнетения ЦНС.

На 5-е сутки взята кровь на цитокины, уровень ИЛ-6 составил 13 пг/мл, ИЛ-1RA - 110 пг/мл, что дало основание для построения благоприятного прогноза в пользу быстрого регресса дыхательных нарушений. В дальнейшем девочка без кислородозависимости переведена на 2-й этап выхаживания недоношенных новорожденных.

ПРИМЕР №6. Выписка из истории болезни №678 ребенка Р.

Диагноз: Недоношенность 4 ст. РДС. Неонатальная пневмония. ДН 3 ст. Угрожаемая по развитию сепсису. БЛД 3 ст. Ретинопатия 2-3 ст.

Ребенок женского пола рождена от 2-й беременности (в анамнезе выкидыш в 17 нед), протекавшей с угрозой прерывания в 22 нед, ХУГ, признаками внутриутробного инфицирования плода, маловодием, анемией, ОГ-гестозом на фоне ожирения 2 ст., 1-х преждевременных родов на 26 неделе весом 860 г, длиной - 32 см, окр. головки - 23 см, с оценкой по Апгар 3/3/4 балла. Состояние с рождения очень тяжелое, самостоятельное дыхание отсутствовало, цианоз кожных покровов, выраженный застойный цианоз головы и шеи. Была произведена интубация трахеи, начата ИВЛ мешком Амбу, ребенок переведен в ОРИТ на аппаратную ИВЛ, с заместительной целью введен куросурф. В динамике состояние оставалось крайне тяжелым, двигательная активность угнетена, атония, арефлексия, отмечались клонические подергивания нижних конечностей, приступы брадикардии. В легких дыхание резко ослаблено, крепитирующие хрипы с обеих сторон, сохранялся цианоз головы и шеи. На R-грамме органов грудной клетки в первые сутки жизни - снижение пневматизации обоих легких. На НСГ - перивентрикулярная ишемия. Риск ПВЛ. В общем анализе крови - признаки лейкемоидной реакции в виде гиперлейкоцитоза до 50 тыс. Переведена в стационар на 4-е сутки жизни. При поступлении состояние очень тяжелое, кожные покровы багровые, акроцианоз, клиника угнетения, клонико-тонические судороги, ДН 3 ст. На R-грамме органов грудной клетки сохранялись признаки пневмопатии, в динамике присоединилась неонатальная двусторонняя пневмония.

Уровни ИЛ-6 и ИЛ-1RA на 3-и сутки жизни составили 80 и 2800 пг/мл соответственно, что свидетельствовало о достаточно высоком риске сочетанных перинатальных осложнений, в первую очередь со стороны легких. В анализах крови до 10-х суток жизни сохранялись признаки системной воспалительной реакции. Ребенок велся как угрожаемый по развитию сепсиса. В динамике состояние ребенка относительно стабилизировалось, показатели крови нормализовались, диагноз угрожаемый по развитию сепсиса был снят. Пневмония разрешилась, на контрольных рентгенограммах легких, начиная с 20 дней жизни и до выписки из стационара, описываются признаки БЛД средней степени тяжести. ИВЛ продолжалась в течение 35 суток, кислородозависимость сохранялась до 2,5 месяцев жизни.

Таким образом, в данном случае крайне высокие уровни изучаемых цитокинов в первые дни жизни можно интерпретировать в пользу дополнительных диагностических критериев системной воспалительной реакции, так и в качестве построения прогноза развития поздних перинатальных осложнений, таких как БЛД.

Предлагаемым способом достигается улучшение качества раннего прогнозирования тяжелого легочного осложнения в виде БЛД и соответственно своевременной коррекции проводимой терапии у глубоконедоношенных новорожденных с очень низкой и экстремально низкой массой тела.

Таблица Группы детей n ИЛ-6, пг/мл ИЛ-1RA, пг/мл Без БЛД 60 8-24*
14** 100-560*
250** БЛД 40 25-46*
29**
p<0,05 570-2800*
900**
p<0,05 * - размах показателей в пределах 10-90% процентилей; ** - медиана; p - критерий достоверности различия признаков.

Изобретение относится к области медицины, а именно к неонатологии, и может быть использовано для раннего прогнозирования бронхолегочной дисплазии у новорожденных. Для этого на 3-7 сутки жизни в сыворотке крови определяются уровни - интерлейкина-6 и рецепторного антагониста интерлейкина-1. При повышении интерлейкина-6 более 24 пг/мл и рецепторного антагониста интерлейкина-1 более 560 пг/мл прогнозируют развитие бронхолегочной дисплазии. Данное изобретение направлено на раннее прогнозирование бронхолегочной дисплазии и соответственно своевременную коррекцию проводимой терапии у новорожденных с очень низкой и экстремально низкой массой тела. 1 табл., 6 пр.

Способ прогнозирования бронхолегочной дисплазии у новорожденных с очень низкой и экстремально низкой массой тела путем исследования сыворотки венозной крови, отличающийся тем, что одновременно на 3-7 сутки жизни определяют уровни противовоспалительного цитокина - интерлейкина-6 и противовоспалительного цитокина - рецепторного антагониста интерлейкина-1 и при повышении интерлейкина-6 более 24 пг/мл и рецепторного антагониста интерлейкина-1 более 560 пг/мл прогнозируют развитие бронхолегочной дисплазии у новорожденных с очень низкой и экстремально низкой массой тела.