Изобретение относится к соединениям, предназначенным для применения в фармацевтической промышленности в качестве действующих веществ при изготовлении лекарственных средств.
В европейской патентной заявке 150586 описываются 2-(пиридилметилтио-, соответственно -сульфинил)бензимидазолы, которые в пиридиновом фрагменте молекулы в положении 4 могут быть замещены в частности на алкилтио- или арилтиорадикалы. Описанные соединения обладают, как указано в публикации, продолжительным ингибирующим действием по отношению к кислоте желудочного сока.
В международной заявке WO 89/03830 описаны эти же, равно как и другие сходные по их структуре соединения, пригодные, как полагают, для лечения остеопороза.
В международной заявке WO 92/12976 описываются замещенные определенным образом 2-(пиридилметилтио-, соответственно -сульфинил)бензимидазолы, которым приписывают эффективность по отношению к бактериям Helicobacter и которые, как полагают, пригодны для предупреждения и лечения целого ряда заболеваний желудка.
В международной заявке WO 93/24480 описываются другие, замещенные определенным образом 2-(пиридилметилтио-, соответственно -сульфинил)бензимидазолы, которые, как полагают, также эффективны против бактерий Helicobacter.
Предметом настоящего изобретения являются соединения формулы I (см. прилагаемый лист I с формулами), где
R1 означает водород, C1-C4алкил, C1-C4алкокси или галоген,
R2 означает водород, C1-C4алкил, C1-C4алкокси, галоген или трифторметил,
R3 означает водород, C1-C4алкил, замещенный на R4 C1-C4алкил, C1-C4алкилкарбонил, C2-C4алкенилкарбонил, галоген-C1-C4алкилкарбонил, N(R14)R15-C1-C4алкилкарбонил, ди-C1-C4алкилкарбамоил или C1-C4алкилсульфонил,
R4 означает гидрокси, C1-C4алкокси, карбокси, C1-C4алкоксикарбонил или -N(R14)R15,
R5 означает водород, C1-C4алкил или C1-C4алкокси,
R6 означает C1-C4алкил, C3-C7циклоалкил, C3-C7алкенил, замещенный на R8 и R9 фенил или радикал CmH2m-R6a,
R6a означает моно- либо ди-C1-C4алкилкарбамоильный или -тиокарбамоильный радикал, N-C1-C4алкил-N'-цианамидиновый радикал, 1-N-C1-C4алкиламино-2-нитроэтиленовый радикал, N-2-пропинил-N'-цианамидиновый радикал, аминосульфониламидиновый радикал или замещенный на R8 и R9 цикл или бицикл, выбранный из группы, включающей бензол, фуран, тиофен, пиррол, оксазол, изоксазол, тиазол, тиазолин, изотиазол, имидазол, имидазолин, пиразол, триазол, тетразол, тиадиазол, тиадиазол-1-оксид, оксадиазол, пиридин, пиридин-N-оксид, пиримидин, триазин, пиридон, бензимидазол, имидазопиридин, бензтиазол и бензоксазол,
R7 означает водород, C1-C4алкил или C1-C4алкокси,
R8 означает водород, C1-C4алкил, гидрокси, C1-C4алкокси, галоген, нитро, гуанидино, карбокси, C1-C4алкоксикарбонил, замещенный на R10 C1-C4алкил или -N(R11)R12,
R9 означает водород, C1-C4алкил, гидрокси, C1-C4алкокси, фтор или трифторметил,
R10 означает гидрокси, C1-C4алкокси, карбокси, C1-C4алкоксикарбонил или -N(R11)R12, причем
R11 означает водород, C1-C4алкил или -CO-R13 и
R12 означает водород или C1-C4алкил или причем
R11 и R12 вместе и включая атом азота, по которому они оба связаны, представляют собой пиперидиновый или морфолиновый радикал,
R13 означает водород, C1-C4алкил или C1-C4алкокси,
R14 означает C1-C4алкил и
R15 означает C1-C4алкил или причем
R14 и R15 вместе и включая атом азота, по которому они оба связаны, представляют собой пиперидиновый или морфолиновый радикал,
n = 0 или 1,
m = 1 - 7 и
X означает CH или N,
и их соли, за исключением таких соединений формулы I, в которых X означает CH и одновременно
R1 означает водород, C1-C4алкил или C1-C4алкокси,
R3 означает водород или C1-C4алкил,
R6a означает замещенный на R8 и R9 цикл или бицикл, выбранный из группы, включающей бензол, фуран, тиофен, пиррол, оксазол, изоксазол, тиазол, изотиазол, имидазол, пиразол, триазол, тетразол, тиадиазол, пиридин или пиримидин,
R8 означает водород, C1-C4алкил, C1-C4алкокси, галоген, гуанидино, замещенный на R10 C1-C4алкил или -N(R11)R12,
R9 означает водород, C1-C4алкил, C1-C4алкокси, фтор или трифторметил,
R10 означает гидрокси, C1-C4алкокси или -N(R11)R12 и
R2, R5, R6, R7, R11, R12, R13, R14, R15, n и m имеют одно из указанных выше значений.
C1-C4алкил представляет собой прямоцепочечные либо разветвленные алкильные радикалы с 1-4 атомами углерода. В качестве примеров можно назвать радикалы: бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пропил, изопропил, этил и метил.
C1-C4алкокси представляет собой радикал, содержащий наряду с атомом кислорода один из вышеназванных C1-C4алкильных радикалов. В качестве примеров можно назвать метоксильный и этоксильный радикалы.
Галоген в контексте настоящего изобретения представляет собой бром, хлор и прежде всего фтор.
C1-C4алкилкарбонил представляет собой радикал, содержащий наряду с карбонильной группой один из вышеуказанных C1-C4алкильных радикалов. В качестве примера можно назвать ацетильный радикал.
C2-C4алкенилкарбонил представляет собой радикал, содержащий наряду с карбонильной группой C2-C4алкенильный радикал, например, такой, как пропенил или бутенил. В качестве примера можно назвать акрилоильный радикал.
Галоген-C1-C4алкилкарбонил представляет собой радикал, содержащий наряду с карбонильной группой галогензамещенный C1-C4алкильный радикал. В качестве примера можно назвать γ- хлорбутирильный радикал.
N(R15)R16-C1-C4алкилкарбонил представляет собой радикал, содержащий наряду с карбонильной группой замещенный на -N(R15)R16 C1-C4алкильный радикал. В качестве примера можно назвать 3-диметиламинопропиониловый радикал.
Ди-C1-C4алкилкарбамоил представляет собой радикал, содержащий наряду с карбонильной группой ди-C1-C4алкиламинный радикал. Ди-C1-C4алкиламинный радикал является аминным радикалом, замещенным на два идентичных либо различных C1-C4алкильных радикала из числа указанных выше. В качестве примеров можно назвать диметиламинный, диэтиламинный и диизопропиламинный радикалы. В качестве ди-C1-C4алкилкарбамоильных радикалов можно назвать, например, диметилкарбамоильный и диэтилкарбамоильный радикалы.
C1-C4алкилсульфонил представляет собой радикал, содержащий наряду с сульфонильной группой (-SO2-) один из вышеуказанных C1-C4алкильных радикалов. В качестве примера можно назвать метилсульфонильный радикал.
C1-C4алкоксикарбонил представляет собой радикал, содержащий наряду с карбонильной группой один из вышеуказанных C1-C4алкоксильных радикалов. В качестве примеров можно назвать метоксикарбонильный и этоксикарбонильный радикалы.
В качестве примеров замещенных на R4 C1-C4алкильных радикалов можно назвать 2-метоксикарбонилэтиловый, 2-этоксикарбонилэтиловый, метоксикарбонилметильный, карбоксиметильный, 2-гидроксиэтиловый, метоксиметильный, 2-метоксиэтиловый, диметиламинометильный и 2-диметиламиноэтиловый радикалы.
C1-C7алкил, являющийся одним из значений R6, представляет собой прямоцепочечные либо разветвленные алкильные радикалы с 1-7 атомами углерода. В качестве примеров можно назвать радикалы: гептил, изогептил(2-метилгексил), гексил, изогексил(2-метилпентил), неогексил(2,2-диметилбутил), пентил, изопентил(3-метилбутил), неопентил(2,2-диметилпропил), бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пропил, изопропил, этил и метил.
C3-C7циклоалкил представляет собой циклоалкильные радикалы с 3-7 атомами углерода, т.е. циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил.
C3-C7алкенил представляет собой прямоцепочечный либо разветвленный алкенильный радикал с 3-7 атомами углерода. В качестве предпочтительных C3-C7алкенильных радикалов можно назвать 2-бутенил, 3-бутенил, 1-пропенил и 2-пропенил (аллильный радикал).
Моно- или ди-C1-C4алкилкарбамоильные радикалы представляют собой карбамоильные радикалы (-CO-NH2), замещенные на один или два идентичных либо различных C1-C4алкильных радикала из числа указанных выше. В качестве примеров можно назвать метилкарбамоил, изопропилкарбамоил и диметилкарбамоил.
Моно- или ди-C1-C4алкилтиокарбамоильные радикалы представляют собой тиокарбамоильные радикалы (-CS-NH2), замещенные на один или два идентичных либо различных C1-C4алкильных радикала из числа указанных выше. В качестве примеров можно назвать метилтиокарбамоил, изопропилтиокарбамоил и диметилтиокарбамоил.
В качестве N-C1-C4алкил-N'-цианамидинового радикала можно назвать, например, прежде всего N-метил-М'-цианамидин [-C(=NCN)-NH-CH3].
В качестве 1-N-C1-C4алкиламино-2-нитроэтиленового радикала можно назвать, например, прежде всего 1-N-метиламино-2-нитроэтилен [-C(NHCH3)=CHNO2].
В качестве циклов, соответственно бициклов R6a можно назвать следующие радикалы: фенил, 2-фурил, 3-фурил, 2-тиенил, 3-тиенил, 3-пирролил, 2-оксазолил, 4-оксазолил, 4-изоксазолил, 5-изоксазолил, 2-тиазолил, 3-изотиазолил, 2-имидазолил, 3-пиразолил, 4-пиразолил, 1,2,3-триазол-4-ил, 1,2,5-тиадиазол-4-ил, 1,2,5-тиадиазол-4-ил-1-оксид, 1,2,4-триазол-3-ил, тетразол-5-ил, 1,3,4-тиадиазол-2-ил, 1,2,3-тиадиазол-4-ил, 1,2,5-тиадиазол- 4-ил, 1,2,5-тиадиазол-4-ил-1-оксид, 1,3,4-оксадиазол-2-ил, 2-пиридил, 4-пиридил, 2-пиримидинил, 1,3,4-триазин-2-ил, 2-бензимидазолил, 2-имидазопиридил, 2-бензтиазолил и 2-бензоксазолил.
Заместители R8 и R9 в циклах, соответственно бициклах R6a могут быть связаны в любом возможном положении. В качестве примеров замещенных на R8 и R9 радикалов R6a можно назвать следующие: 4-метилфенил, 3-диметиламинометилфенил, 3-пиперидинометилфенил, 3-карбоксиметилфенил, 2-диметиламинометил-5-метил-3-фурил, 1-метилпиррол-3-ил, 4,5-диметилоксазол-2-ил, 3,5-диметилизоксазол-4-ил, 4,5-диметилтиазол-2-ил, 4-метил-5-карбоксиметилтиазол-2-ил, 1-метилимидазол-2-ил, 1-метилпиразол-3-ил, 1-(2-диметиламиноэтил)пиразол-3-ил, 5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил, 1-метил-1,2,3-триазол-4-ил, 1-метил-1,2,4-триазол-3-ил, 1-(2-диметиламиноэтил)-1,2,3-триазол-4-ил, 1-метилтетразол-5-ил, 1-(2-диметиламиноэтил)тетразол-5-ил, 1-карбоксиметилтетразол-5-ил, 5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил, 5-трифторметил-1,3,4-тиадиазол-2-ил, 1-(2-гидроксиэтил)тетразол-5-ил, 2-амино-1,3,4-тиадиазол-2-ил, 3-амино-1,2,4-триазол-5-ил, 4-метил-5-трифторметил-1,2,4-триазол-3-ил, 4-аминопиримидин-2-ил, З-метил-2-фурил, 2-метил-3-фурил, 5-метил-2-фурил, 5-этил-2-фурил, 3-метокси-2-фурил, 5-диметиламинометил-2-фурил, 5-N-морфолинометил-2-фурил, 5-метоксиметил-2-фурил, 5-гидроксиметил-2-фурил, 5-N-пиперидинометил-2-фурил, 5-хлор-2-фурил, 5-фтор-2-фурил, 5-метил-2-тиенил, 5-хлор-2-тиенил, 3-метил-2-тиенил, З-амино-2-тиенил, З-гуанидино-2-тиенил, 3-метокси-2-тиенил, 2-метил-3-тиенил, 5-диметиламинометил-2-тиенил, 5-N-морфолинометил-2-тиенил, 5-метил-2-пирролил, 2,5-диметил-1-пирролил, 1,5-диметил-2-пирролил, 1-метил-2-пирролил, 2-амино-4-тиазолил, 2-метил-4-тиазолил, 2-амино-5-метил-4-тиазолил, 4-метил-5-тиазолил, 2- диметиламинометил-4-тиазолил, 2-гуанидино-4-тиазолил, 2-формиламино-4-тиазолил, 2-N-морфолинометил-4-тиазолил, 4-метил-5-оксазолил, 3-гуанидино-1-пиразолил, 3-гуанидино-4-пиразолил, 2-метил-4-имидазолил, 5-метил-4-имидазолил, 2-метил-1-имидазолил, 4,5-диметил-2-имидазолил, 4-гидроксиметил-5-метил-1-имидазолил, 3-метил-1-пиразолил, 5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил, 4-метокси-2-пиридинил, 4-метокси-3-метил-2-пиридинил и 3,4-диметоксипиридинил.
В качестве радикалов -CmH2m замещенных на R6a, рассматриваются прямоцепочечные либо разветвленные радикалы. Среди них можно назвать, например, гептил, изогептил(2-метилгексил), гексил, изогексил(2-метилпентил), неогексил(2,2-диметилбутил), пентил, изопентил(3-метилбутил), неопентил(2,2-диметилпропил), бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пропил, изопропил, этил и метил.
В качестве примеров радикалов -CmH2m можно назвать следующие: 3-метил-2-фурилметил, 3-метил-2-фурилэтил, 2-фурилметил, 2-фурилэтил, 2-фурилпропил, 2-фурилбутил, 5-диметиламинометил-2-фурилметил, 5-диметиламинометил-2-фурилэтил, 5-диметиламинометил-2-фурилпропил, 2-метил-3-фурилметил, 2-метил-3-фурилэтил, 5-N-морфолинометил-2-фурилметил, 5-N-морфолинометил-2-фурилэтил, 5-N-пиперидинометил-2-фурилметил, 5-N-пиперидинометил-2-фурилэтил, 3-метокси-2-фурилметил, 3-метокси-2-фурилэтил, 3-амино-2-тиенилметил, 3-амино-2-тиенилэтил, 3-гуанидино-2-тиенилметил, 5-диметиламинометил-2-тиенилметил, 5-N-морфолинометил-2-тиенилметил, 1-метил-2-пирролилметил, 2-амино-4-тиазолилметил, 2-диметиламинометил-4-тиазолилметил, 2-гуанидино-4-тиазолилметил, 2-N-морфолинометил-4-тиазолилметил, 5-метил-4-имидазолилметил, 4-гидроксиметил-5-метил-1-имидазолилметил, 3-гуанидино-2-тиенилэтил, 5-диметиламинометил-2-тиенилэтил, 5-N-морфолинометил-2-тиенилэтил, 1-метил-2-пирролилэтил, 2-амино-4-тиазолилэтил, 2-диметиламинометил-4-тиазолилэтил, 2-гуанидино-4-тиазолилэтил, 2-N-морфолинометил-4-тиазолилэтил, 5-метил-4-имидазолилэтил, 4-гидроксиметил-5-метил-1-имидазолилэтил, 5-амино(1,2,4-тиадиазол-3-ил)метил, 5-амино(1,2,4-тиадиазол-3-ил)этил, (1,2,5-тиадиазол-4-ил)этил, (1,2,5-тиадиазол-4-ил)пропил, 2-пиридилэтил, 2-пиридилпропил, 4-пиридилпропил, 4-пиридилметил, 5,6-дигидрокси(1,3,4-триазин-2-ил)метил, 2-бензимидазолилэтил, 2-имидазопиридилметил, диметилтиокарбамоилметил, диметилтиокарбамоилэтил, изопропилтиокарбамоилэтил, N-метил-N'-цианамидинометил [-CH2-C(= NCN)NH-CH3] , N-метил-N'-цианамидиноэтил [-CH2CH2-C(NCN)NH-CH3], 3-N-метиламино-4-нитробут-3-ен-1-ил [-CH2CH2-C(NHCH3)= CHNO2, N-2-пропинил-N'-цианамидиноэтил [-CH2CH2-C(NCN)NH-CH2C ≡ CH] и аминосульфониламидиноэтил [-CH2CH2-C(NH2)=N-SO2-NH2].
К солям соединений формулы I, в которых n = 0, можно отнести все кислотно-аддитивные соли. Среди таковых следует назвать прежде всего фармакологически приемлемые соли неорганических и органических кислот, обычно применяемых в галенике. Фармакологически неприемлемые соли, образующиеся в качестве первоначальных продуктов при осуществлении способа, например, при получении соединений согласно изобретению в промышленном масштабе, с помощью методов, известных специалисту в данной области техники, могут переводиться в фармакологически приемлемые соли. В качестве таковых пригодны водорастворимые и водонерастворимые кислотно-аддитивные соли с такими кислотами, как, например, соляная кислота, бромистоводородная кислота, фосфорная кислота, азотная кислота, серная кислота, уксусная кислота, лимонная кислота, D-глуконовая кислота, бензойная кислота, 2-(4-гидроксибензоил)бензойная кислота, масляная кислота, сульфосалициловая кислота, малеиновая кислота, лауриновая кислота, яблочная кислота, фумаровая кислота, янтарная кислота, щавелевая кислота, винная кислота, эмбоновая кислота, стеариновая кислота, толуолсульфоновая кислота, метансульфоновая кислота или 3-гидрокси-2-нафтойная кислота, причем при получении солей - в зависимости от того, используют ли одно- или многоосновную кислоту, и от того, какую соль требуется получить, - кислоты применяют в эквимолярном или несколько в другом количественном соотношении.
В качестве солей соединений формулы I, в которых n означает число 1, или соединений с карбоксильным радикалом могут рассматриваться также соли с основаниями. В качестве примеров таких основных солей можно назвать соли лития, натрия, калия, кальция, алюминия, магния, титана, аммония, меглумина или гуанидиния, причем и в этих случаях при получении солей применяют основания в эквимолярном или несколько в другом количественном соотношении.
Одной из модификаций изобретения являются соединения формулы I, в которых X имеет значение CH.
Другой модификацией изобретения являются соединения формулы I, в которых X имеет значение N.
Еще одной модификацией изобретения являются соединения формулы I, в которых R3 представляет собой замещенный на R4 C1-C4алкил, C1-C4алкилкарбонил, C1-C4алкенилкарбонил, галоген-C1-C4алкилкарбонил, N(R14)R15-C1-C4алкилкарбонил, ди-C1-C4алкилкарбамоил или C1-C4алкилсульфонил.
Другой модификацией изобретения являются соединения формулы I, в которых R6a представляет собой моно- либо ди-C1-C4алкилкарбамоильный или -тиокарбамоильный радикал, N-C1-C4алкил-N'-цианамидиновый радикал, 1-N-C1-C4алкиламино-2-нитроэтиленовый радикал, N-2-пропинил-N'-цианамидиновый радикал или аминосульфониламидиновый радикал.
Еще одной модификацией изобретения являются соединения формулы I, в которых X имеет значение CH, а R3 означает замещенный на R4 C1-C4алкил, C1-C4алкилкарбонил, C1-C4-алкенилкарбонил, галоген-C1-C4алкилкарбонил,
N(R14)R15-C1-C4алкилкарбонил, ди-C1-C4алкилкарбамоил или C1-C4алкилсульфонил.
Другой модификацией изобретения являются соединения формулы I, в которых X имеет значение CH, a R6a представляет собой моно- либо ди-C1-C4алкилкарбамоильный или -тиокарбамоильный радикал, N-C1-C4алкил-N'-цианамидиновый радикал, 1-N-C1-C4алкиламино-2-нитроэтиленовый радикал, N-2-пропинил-N'-цианамидиновый радикал или аминосульфониламидиновый радикал.
Среди соединений формулы I следует выделить те из них, в которых
R1 означает водород, C1-C4алкокиси или галоген,
R2 означает водород, C1-C4алкил, C1-C4алкокси или галоген,
R3 означает водород, C1-C4алкил, замещенный на R4 C1-C4алкил, C1-C4алкилкарбонил, C2-C4алкенилкарбонил, галоген-C1-C4алкилкарбонил, N(R14)R15-C1-C4алкилкарбонил, ди-C1-C4алкилкарбамоил или C1-C4алкилсульфонил,
R4 означает гидрокси, карбокси, C1-C4алкоксикарбонил или -N(R14)R15,
R5 означает водород, C1-C4алкил или C1-C4алкокси,
R6 означает замещенный на R8 и R9 фенил или радикал CmH2m-R6а,
R6a означает моно- либо ди-C1-C4алкилкарбамоильный или -тиокарбамоильный радикал, N-C1-C4алкил-N'-цианамидиновый радикал, 1-N-C1-C4алкиламино-2-нитроэтиленовый радикал, N-2-пропинил-N'-цианамидиновый радикал, аминосульфониламидиновый радикал или замещенный на R8 и R9 цикл либо бицикл, выбранный из группы, включающей бензол, фуран, тиофен, тиазол, изотиазол, имидазол, пиразол, триазол, тетразол, тиадиазол, оксадиазол, пиридин, пиримидин, триазин, пиридон, бензимидазол и имидазопиридин,
R7 означает водород или C1-C4алкил,
R8 означает водород, C1-C4алкил, гидрокси, нитро, гуанидино, карбокси, C1-C4алкоксикарбонил или замещенный на R10 C1-C4алкил,
R9 означает водород, C1-C4алкил, гидрокси, C1-C4алкокси или фтор,
R10 означает гидрокси, C1-C4алкокси, карбокси, C1-C4алкоксикарбонил или -N(R11)R12, причем
R11 означает C1-C4алкил или -CO-R13 и
R12 означает C1-C4алкил или причем
R11 и R12 вместе и включая атом азота, по которому они оба связаны, представляют собой пиперидиновый или морфолиновый радикал,
R13 означает C1-C4алкил,
R14 означает C1-C4алкил и
R15 означает C1-C4алкил или причем
R14 и R15 вместе и включая атом азота, по которому они оба связаны, представляют собой пиперидиновый или морфолиновый радикал,
n = 0 или 1,
m = 1 - 4 и
X означает CH или N,
и их соли, за исключением таких соединений формулы I, в которых X означает
CH и одновременно
R1 означает водород или C1-C4алкокси,
R3 означает водород или C1-C4алкил,
R6a представляет собой замещенный на R8 и R9 цикл, выбранный из группы, включающей бензол, фуран, тиофен, тиазол, изотиазол, имидазол, пиразол, триазол, тетразол, тиадиазол, пиридин и пиримидин,
R8 означает водород, C1-C4алкил, гуанидино или замещенный на R10 C1-C4алкил,
R9 означает водород, C1-C4алкил, C1-C4алкокси или фтор,
R10 означает гидрокси, C1-C4алкокси или -N(R11)R12 и
R2, R5, R6, R7, R11, R12, R13, R14, R15, n и m имеют одно из указанных выше значений.
Среди соединений формулы I следует особо выделить такие, в которых
R1 означает водород, C1-C4алкокси или галоген,
R2 означает водород или галоген,
R3 означает водород, замещенный на R4 C1-C4алкил, C1-C4алкилкарбонил, C1-C4алкенилкарбонил, галоген-C1-C4алкилкарбонил, N(R14)R15-C1-C4алкилкарбонил, ди-C1-C4алкилкарбамоил или C1-C4алкилсульфонил,
R4 означает карбокси, C1-C4алкоксикарбонил или -N(R14)R15,
R5 означает C1-C4алкил или C1-C4алкокси,
R6 означает замещенный на R8 и R9 фенил или радикал CmH2m-R6a,
R6a представляет собой моно- либо ди-C1-C4алкилкарбамоильный или -тиокарбамоильный радикал, N-C1-C4алкил-N'-цианамидиновый радикал, 1-N-C1-C4алкиламино-2-нитроэтиленовый радикал или замещенный на R8 и R9 цикл либо бицикл, выбранный из группы, включающей бензол, фуран, тиофен, тиазол, изотиазол, имидазол, пиразол, триазол, тетразол, тиадиазол, оксадиазол, пиридин, пиримидин, триазин, пиридон, бензимидазол и имидазопиридин,
R7 означает водород или C1-C4алкил,
R8 означает водород, C1-C4алкил, гидрокси, нитро, гуанидино, карбокси, C1-C4алкоксикарбонил или замещенный на R10 C1-C4алкил,
R9 означает водород, C1-C4алкил, гидрокси или фтор,
R10 означает гидрокси, C1-C4алкоксикарбонил или -N(R11)R12, причем
R11 означает C1-C4алкил и
R12 означает C1-C4акил или причем
R11 и R12 вместе и включая атом азота, по которому они оба связаны, представляют собой пиперидиновый или морфолиновый радикал,
R14 означает C1-C4алкил и
R15 означает C1-C4алкил или причем
R14 и R15 вместе и включая атом азота, по которому они оба связаны, представляют собой пиперидиновый или морфолиновый радикал,
n = 0 или 1,
m = 1 - 4 и
X означает CH или N,
и их соли, за исключением таких соединений формулы I, в которых X означает CH и одновременно
R1 означает водород или C1-C4алкокси,
R3 означает водород,
R6a представляет собой замещенный на R8 и R9 цикл, выбранный из группы, включающей бензол, фуран, тиофен, тиазол, изотиазол, имидазол, пиразол, триазол, тетразол, тиадиазол, пиридин и пиримидин,
R8 означает водород, C1-C4алкил, гуанидино или замещенный на R10 C1-C4алкил,
R9 означает водород, C1-C4алкил или фтор,
R10 означает гидрокси или -N(R11)R12 и
R2, R5, R6, R7, R11, R12, R13, R14, R15, n и m имеют одно из указанных выше значений.
К предпочтительным соединениям формулы I относятся те из них, в которых
R1 означает водород, C1-C4алкокси или фтор,
R2 означает водород или фтор,
R3 означает водород, замещенный на R4 C1-C4алкил, N(R14)R15-C1-C4алкилкарбонил, ди-C1-C4алкилкарбамоил или C1-C4алкилсульфонил,
R4 означает C1-C4алкоксикарбонил или -N(R14)R15,
R5 означает C1-C4алкил,
R6 означает замещенный на R8 и R9 фенил или радикал CmH2m-R6a,
R6a представляет собой замещенный на R8 и R9 цикл, выбранный из группы, включающей бензол, фуран, тиофен, тиазол, имидазол, триазол, тетразол, пиридин и триазин,
R7 означает водород,
R8 означает водород, нитро, C1-C4алкоксикарбонил или замещенный на R10 C1-C2алкил,
R9 означает водород или C1-C4алкил,
R10 означает C1-C4алкоксикарбонил или -N(R11)R12, причем
R11 означает C1-C4алкил и
R12 означает C1-C4алкил или причем
R11 и R12 вместе и включая атом азота, по которому они оба связаны, представляют собой пиперидиновый или морфолиновый радикал,
R14 означает C1-C4алкил и
R15 означает C1-C4алкил или причем
R14 и R15 вместе и включая атом азота, по которому они оба связаны, представляют собой пиперидиновый или морфолиновый радикал,
n = 0,
m = 1 - 4 и
X означает CH или N,
и их соли, за исключением таких соединений формулы I, в которых X означает CH и одновременно
R1 означает водород или C1-C4алкокси,
R3 означает водород,
R6a представляет собой замещенный на R8 и R9 цикл, выбранный из группы, включающей бензол, фуран, тиофен, тиазол, имидазол, триазол, тетразол и пиридин,
R8 означает водород или замещенный на R10 C1-C4алкил,
R9 означает водород или C1-C4алкил,
R10 означает -N(R11)R12 и
R2, R5, R6, R7, R11, R12, R13, R14, R15, n и m имеют одно из указанных выше значений.
Модификацией предпочтительных соединений являются таковые, в которых X имеет значение CH.
Другой модификацией предпочтительных соединений являются таковые, в которых X имеет значение N. Еще одной модификацией предпочтительных соединений являются таковые, в которых R3 означает замещенный на R4 C1-C4алкил, N(R14)R15-C1-C4алкилкарбонил, ди-C1-C4алкилкарбамоил или C1-C4алкилсульфонил.
Другой модификацией предпочтительных соединений являются таковые, в которых X имеет значение CH и R3 означает замещенный на R4 C1-C4алкил, N(R14)R15-C1-C4алкилкарбонил, ди-C1-C4алкилкарбамоил или C1-C4алкилсульфонил.
К особенно предпочтительным соединениям формулы I относятся те из них, в которых
R1 означает водород,
R2 означает водород,
R3 означает водород,
R5 означает C1-C4алкил,
R6 означает радикал CmH2m-R6a,
R6a представляет собой замещенный на R8 и R9 цикл, выбранный из группы, включающей бензол, фуран, тиофен, тиазол, имидазол, триазол, тетразол, пиридин и триазин,
R7 означает водород,
R8 означает нитро,
R9 означает водород или C1-C4алкил,
n = 0,
m = 1 - 4 и
X означает CH или N,
и их соли.
Наиболее предпочтительны среди соединений формулы I такие, в которых
R1 означает водород,
R2 означает водород,
R3 означает водород,
R5 означает C1-C4алкил,
R6 означает радикал CmH2m-R6a,
R6a представляет собой замещенный на R8 и R9 цикл, выбранный из группы, включающей фуран, имидазол и тиазол,
R7 означает водород,
R8 означает нитро,
R9 означает водород или C1-C4алкил,
n = 0,
m = 1 - 4 и
X означает CH или N,
и их соли.
Примеры соединений согласно изобретению представлены в нижеследующих таблицах. К этим примерам относятся также соли соединений, указанных в табл. 1-6.
Другим предметом изобретения является способ получения соединений формулы I и их солей.
Способ отличается тем, что
а) меркаптобензимидазолы формулы II (см. прилагаемый лист I с формулами), где R1, R2, R3 и X имеют указанные выше значения, подвергают взаимодействию с производными пиколина формулы III (см. прилагаемый лист 1 с формулами), где R5, R6 и R7 имеют указанные выше значения, а A представляет собой соответствующую уходящую группу, или что
б) бензимидазолы формулы IV (см. прилагаемый лист II с формулами), где R1, R2, R3 и X имеют указанные выше значения, а A представляет собой соответствующую уходящую группу, подвергают взаимодействию с пиридинами формулы V (см. прилагаемый лист II с формулами), где R5, R6 и R7 имеют указанные выше значения, или что
в) соединения формулы VI (см. прилагаемый лист II с формулами), где R1, R2, R3, R5, R7, X и n имеют указанные выше значения, a Hal представляет собой атом галогена, подвергают взаимодействию с тиолами R6SH и затем (в случае, если соединения формулы I с n, означающим 1, являются требуемыми конечными продуктами) полученные 2-бензимидазолил-2-пиридилметилсульфиды формулы I с n = 0, окисляют и/или что полученные соединения при необходимости переводят затем в соли и/или что полученные соли при необходимости переводят в завершение в свободные соединения.
При осуществлении описанной выше обменной реакции соединения формул II-VI могут применяться как таковые или при необходимости в виде их солей.
Взаимодействие соединений формулы II с соединениями формулы III осуществляют в соответствующих, предпочтительно полярных, протонных либо апротонных растворителях (таких, как метанол, изопропанол, диметилсульфоксид, ацетон, диметилформамид или ацетонитрил) с добавками воды или в отсутствии воды. Реакцию проводят, например, в присутствии акцептора протонов. В качестве таковых пригодны гидроксиды щелочных металлов, такие, как гидроксид натрия, карбонаты щелочных металлов, такие, как карбонат калия, или третичные амины, такие, как пиридин, триэтиламин или этилдиизопропиламин. В качестве альтернативы возможно также осуществление реакции без использования акцептора протонов, причем - в зависимости от вида исходных соединений - при необходимости можно сначала проводить отделение кислотно-аддитивных солей в особенно чистой форме. Температура реакции может находиться в диапазоне от 0oC до 150oC, причем в присутствии акцепторов протонов предпочтительны температуры в интервале от 20oC до 80oC, а без акцепторов протонов в интервале от 60oC до 120oC, прежде всего предпочтительна температура кипения используемых растворителей. Время реакции составляет от 0,5 до 12 часов.
Взаимодействие соединений формулы IV с соединениями формулы V осуществляют в принципе по аналогичной методике, которую применяют при проведении взаимодействия соединений формулы II с соединениями формулы III.
Взаимодействие соединений формулы VI с тиолами R6SH осуществляют по известной методике, применяемой специалистом в данной области техники при получении сульфидов из тиолов и галогенированных ароматических углеводородов. Предпочтительным атомом галогена Hal является атом хлора.
Окисление сульфидов (соединения формулы I с n = 0) до сульфоксидов (соединения формулы I с n = 1) осуществляют в условиях, известных специалисту в данной области техники, при окислении сульфидов до сульфоксидов [см. , например, J.Drabowicz и M.Mikolajczyk, Organic preparations and procedures int. 14(1-2), 45-89 (1982) или E.Block в S.Patai, The Chemistry of Functional Groups, Supplement E, часть 1, стр. 539-608, John Wiley and Sons (Interscience Publication), 1980]. В качестве окислителей могут рассматриваться все реагенты, используемые обычно для окисления сульфидов до сульфоксидов, прежде всего перкислоты, как, например, перуксусная кислота, трифторперуксусная кислота, 3,5-динитропербензойная кислота, пермалеиновая кислота, монопероксифталат магния или предпочтительно мета-хлорпербензойная кислота.
Температура реакции (в зависимости от реакционной способности окислителя и степени разбавления) находится в интервале от -70oC до температуры кипения используемого растворителя, предпочтительно однако в интервале от -30oC до +20oC. Предпочтительным оказалось также окисление галогенами, соответственно гипогалогенитами (например, водным раствором гипохлорита натрия), которое целесообразно проводить в диапазоне температур от 0oC до 50oC. Реакцию целесообразно осуществлять в инертных растворителях, например, в ароматических или хлорированных углеводородах, таких, как бензол, толуол, дихлорметан или хлороформ, предпочтительно в сложных или простых эфирах, таких, как этиловый эфир уксусной кислоты, изопропиловый эфир уксусной кислоты или диоксан, либо в спиртах, предпочтительно изопропаноле.
Предлагаемые согласно изобретению сульфоксиды представляют собой оптически активные соединения. В зависимости от типа заместителей в молекуле могут иметься также другие центры хиральности. Изобретение включает поэтому как энантиомеры и диастереомеры, так и их смеси и рацематы. Энантиомеры могут быть выделены по известной методике (например, получением и разделением соответствующих диастереоизомерных соединений) (см., например, международную заявку WO 92/08716).
Соединения формулы II известны, например, из международной заявки WO 86/02646, европейских патентных заявок ЕР 134400 или ЕР 127763. Соединения формулы III могут быть получены по методике, описанной в частности в нижеследующих примерах.
Необходимые для получения соединений формулы III и формулы V тиолы R6SH можно получать, например, из соответствующих галогенных соединений аналогично тому, как это описано в Journ. Med. Chem. 14 (1971), 349.
Соединения формул IV, V и VI также известны или могут быть получены с помощью известных способов из известных исходных соединений аналогичным путем. Так, например, соединения формулы VI получают взаимодействием соединений формулы II с соответствующими 4-галогенпиридинами, используемыми для получения соединений формулы III.
Методика получения соединений согласно изобретению подробнее поясняется на приведенных ниже примерах. Эти примеры служат прежде всего также для выборочного описания получения некоторых исходных соединений. Аналогичным путем либо с помощью известных специалисту обычных методов могут быть получены также другие соединения формулы I, равно как и другие исходные соединения, получение которых подробно не описано. Употребляемые в примерах сокращения означают: КТ - комнатная температура, ч - час(ы), Тпл - температура плавления, разл. - разложение.
Примеры
Конечные продукты
1. 2-{ [[4-(2-фурилметилтио)-3-метил-2-пиридинил] метил]тио]-1Н- имидазо[2,3-b]пиридин
Гидрохлорид 2-хлорметил-4-(2-фурилметилтио)-3-метилпиридина перемешивают вместе с 2-меркапто-1H-имидазо[2,3-b] пиридина (1,05 эквивалента) и едким натром (2,2 эквивалента) в водном этаноле (1:1) при 60oC в течение 20 ч, после чего этанол отгоняют, экстрагируют этилацетатом и хроматографируют на силикагеле (дихлорметан-метанол 20: 1-3: 1). После кристаллизации из метанол-толуола получают соединение, указанное в заголовке; Тпл 184-186oC; бесцветные кристаллы; выход: 71% от теории.
2. 2-{ [[3-метил-4-[2-(4-метил-5-тиазолил)этилтио] -2-пиридинил] метил] тио]-1H-имидазо[2,3-b]пиридин
По методике, описанной в примере 1, взаимодействием с гидрохлоридом 2-хлорметил-3-метил-4-[2-(4-метил-5-тиазолил)этилтио] пиридина получают соединение, указанное в заголовке; Тпл 155oC (разл.); выход: 38% от теории.
3. 2-{ [[4-(2-фурилметилтио)-3-метокси-2-пиридинил] метил]тио}- 1Н-имидазо[2,3-b]пиридин
По методике, описанной в примере 1, взаимодействием с гидрохлоридом 2-хлорметил-4-(2-фурилметилтио)-3-метоксипиридина получают соединение, указанное в заголовке; порошок серого цвета; Тпл 170-172oC; выход: 69% от теории.
4. 1-(2-диметиламиноэтил)-2-{[[4-(2-фурилметилтио)-3-метил-2- пиридинил] метил]тио}бензимидазол
2-{[[4-(2-фурилметилтио)-З-метил-2-пиридинил]метил]тио}-1Н- бензимидазол перемешивают с 2-диметиламиноэтилхлоридгидрохлоридом (1,5 эквивалента), карбонатом калия (5 эквивалентов) и иодидом калия (0,05 эквивалента) в ацетонитриле в течение 24 ч при 100oC, затем фильтруют, концентрируют в ротационном испарителе, смешивают с водой и экстрагируют дихлорметаном. Объединенные органические фазы промывают водой, сушат и концентрируют. Остаток кристаллизуют из смеси дихлорметан-диизопропиловый эфир. Таким путем получают соединение, указанное в заголовке, в виде бесцветного порошка; Тпл 87-89oC; выход: 74% от теории.
5. 1-(2-этоксикарбонилэтил)-2-{ [[4-(2-фурилметилтио) -3-метил-2-пиридинил]метил]тио}бензимидазол
По методике, описанной в примере 4, взаимодействием с этиловым эфиром 3-бромистопропионовой кислоты получают соединение, указанное в заголовке; Тпл 84-85oC; выход: 84% от теории.
6. 2-{ [[4-(2-фурилметилтио)-3-метил-2-пиридинил] метил]тио}-1Н- бензимидазол-1-(2-карбоксилатэтил)натрий
1-(2-этоксикарбонилэтил)-2-{ [[4-(2-фурилметилтио)-З-метил-2- пиридинил] метил]тио}-1H-бензимидазол (1,0 г) перемешивают в тетрагидрофуране (20 мл) с 2,2 мл 1N едкого натра в течение 4 дней при 25oC. Затем фильтруют от выпавшего в осадок твердого вещества, промывают тетрагидрофураном и сушат под вакуумом. Таким путем получают соединение, указанное в заголовке; Тпл 143-145oC; выход: 77% от теории.
7. 1-ацетил-2-{ [[4-(2-фурилметилтио)-3-метил-2-пиридинил] метил] тио} бензимидазол
2-{[[4-(2-фурилметилтио)-3-метил-2-пиридинил]метил]тио} -1Н-бензимидазол (5,0 ммолей) суспендируют в безводном дихлорметане (50 мл), после чего добавляют триэтиламин (11 ммолей) и ацетилхлорид (8 ммолей) и перемешивают в течение 20 ч при 20oC. Прозрачный реакционный раствор промывают раствором гидрокарбоната натрия и водой, сушат над сульфатом магния, концентрируют и инициируют кристаллизацию добавлением диизопропилового эфира. Таким путем получают соединение, указанное в заголовке, в виде бесцветного порошка; Тпл 168-169oC (разл.); выход: 97% от теории.
8. 1-акрилоил-2-{ [[4-(2-фурилметилтио)-3-метил-2-пиридинил]метил] тио} бензимидазол
По методике, описанной в примере 7, взаимодействием с 3-хлорпропионилхлоридом получают соединение, указанное в заголовке; Тпл 133-135oC (разл. ); выход: 87% от теории.
9. 1-н-бутироил-2-{[[4-(2-фурилметилтио)-3-метил-2-пиридинил] метил]тио} -бензимидазол
По методике, описанной в примере 7, взаимодействием с хлоридом 4-хлормасляной кислоты получают соединение, указанное в заголовке; Тпл 168- 170oC; выход: 96% от теории.
10. 2-{[[4-(2-фурилметилтио)-3-метил-2-пиридинил]метил]тио}-1- метилсульфонилбензимидазол
По методике, описанной в примере 7, взаимодействием с хлоридом метансульфоновой кислоты получают соединение, указанное в заголовке, в виде бесцветного порошка; Тпл 163-164oC (разл.); выход: 94% от теории.
11. 2-{[[4-(2-фурилметилтио)-3-метил-2-пиридинил]метил]сульфинил}- 1H-имидазо[2,3-b]пиридин
2-{ [[4-(2-фурилметилтио)-3-метил-2-пиридинил] метил] тио} -1Н- имидазо[2,3-b] пиридин (1,0 ммоль) растворяют в диоксане (10 мл), добавляют 2N едкий натр (4,4 ммоля) и затем при 20oC еще добавляют по каплям раствор гипохлорита натрия. После полного завершения обменной реакции добавляют раствор тиосульфата натрия, диоксан отгоняют, значение pH устанавливают на 8, экстрагируют дихлорметаном, органические фазы сушат над сульфатом магния, концентрируют и кристаллизуют из диизопропилового эфира. Таким путем получают соединение, указанное в заголовке, в виде порошка бежевого цвета; Тпл 166-167oC (разл.); выход: 37% от теории.
12. 2-{ 3-метил-4-[3-(2-метил-5-нитроимидазол-1-ил)пропилтио]пиридин-2- илметилтио}-1Н-бензимидазол
1,1 г (3 ммоля) 2-[4-(3-хлорпропилтио)-3-метилпиридин-2-илметилтио]-1H-бензимидазола, 0,38 г (3 ммоля) 2-метил-5-нитроимидазола, 2,07 г (15 ммолей) карбоната калия и очень небольшое (на кончике шпателя) количество иодида натрия суспендируют в 15 мл ацетонитрила и в течение 40 ч кипятят с обратным холодильником. Затем концентрируют в ротационном испарителе и остаток растворяют в 100 мл воды. Далее экстрагируют трижды порциями по 50 мл дихлорметана соответственно. Объединенные органические фазы трижды промывают 20 мл воды. Органическую фазу сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. Остаток хроматографируют на силикагеле в системе растворителей уксусный эфир-метанол-концентрированный аммиак 89:10:1. Из полученного таким путем неочищенного продукта растиранием с диизопропиловым эфиром кристаллизуют соединение, указанное в заголовке; Тпл 135oC (разл.); выход: 0,37 г (27% от теории).
13. 2-{ 3-метил-4-[3-(2-метил-5-нитроимидазол-1-ил)пропилтио] пиридин-2-илметансульфинил}-1Н-бензимидазол
0,6 г (1,32 ммоля) 2-[3-метил-4-[3-(2-метил-5-нитроимидазол-1- ил)пропилтио]пиридин-2-илметилтио}-1H-бензимидазола растворяют в смеси из 30 мл диоксана и 0,9 мл (5,3 ммолей) 6N NaOH. Затем по каплям медленно добавляют 2 мл (4 ммоля) раствора гипохлорита натрия (12%-ного). После завершения реакции диоксан удаляют в ротационном испарителе. Оставшийся водный раствор нейтрализуют 2М раствором гидрофосфата натрия и затем четырежды экстрагируют дихлорметаном. Объединенные органические фазы промывают водой. Органическую фазу сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. Остаток хроматографируют на силикагеле в системе растворителей уксусный эфир-метанол-концентрированный аммиак 75: 20:5. Из полученного таким путем неочищенного продукта растиранием с диизопропиловым эфиром кристаллизуют соединение, указанное в заголовке; Тпл 64-66oC; выход: 0,35 г (56% от теории).
Исходные соединения
А) Гидрохлорид 2-хлорметил-4-(2-фурилметилтио)-3-метилпиридина
а) N-оксид 2,3-диметил-4-(2-фурилметилтио)пиридина
К 50 мл сухого диоксана порциями добавляют 6 г (60%-ного) NaH, перемешивают в течение 15 мин, после чего в течение 20 мин добавляют 11,7 г (0,11 моля) 2-фурилметилмеркаптана и продолжают перемешивание еще в течение 30 мин до завершения газообразования. Затем в течение 20 мин по каплям добавляют раствор из 14,4 г (0,1 моля) N-оксида 4-хлор-2,3-диметилпиридина в 100 мл диоксана, реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч при КТ, затем в течение 1 ч при 70oC и после этого еще в течение 1 ч при 100oC. После завершения обменной реакции дают остыть, разбавляют 500 мл воды и четырежды экстрагируют порциями по 300 мл этилацетата соответственно. Объединенные органические фазы промывают водой, сушат над сульфатом магния, концентрируют и кристаллизуют добавлением диизопропилового эфира. Таким путем получают 18,8 г (80% от теории) N-оксида 2,3-диметил-4-(2-фурилметилтио)пиридина с Тпл 111-112oC.
б) 2-ацетоксиметил-4-(2-фурилметилтио)-3-метилпиридин
18,0 г (0,77 моля) полученного в а) продукта нагревают в 100 мл ангидрида уксусной кислоты до 100oC и перемешивают в течение 2 ч. После концентрирования под вакуумом коричневый маслянистый остаток подвергают перегонке в трубчатом с шаровидными расширениями дистилляционном аппарате. Таким путем получают 17,0 г 2-ацетоксиметил-4-(2-фурилметилтио)-3-метилпиридина, который непосредственно используют в последующей реакции.
в) 4-(2-фурилметилтио)-2-гидроксиметил-3-метилпиридин
Продукт из б) (17,0 г) нагревают при перемешивании в 100 мл 2N едкого натра и 100 мл изопропанола в течение 2 ч до температуры дефлегмации. Затем изопропанол отгоняют и остаток трижды экстрагируют порциями по 100 мл дихлорметана соответственно. Объединенные органические фазы промывают водой, сушат над карбонатом калия, концентрируют под вакуумом и кристаллизуют из небольшого количества толуола. Таким путем получают 13,4 г (93%) 4-(2-фурилметилтио)-2-гидроксиметил-3-метилпиридина в виде твердого вещества кремового цвета с Тпл 60-62oC.
г) Гидрохлорид 2-хлорметил-4-(2-фурилметилтио)-3-метилпиридина
10,0 г (0,042 моля) 4-(2-фурилметилтио)-2-гидроксиметил-3-метилпиридина растворяют в дихлорметане (100 мл), по каплям добавляют при КТ 1,2 эквивалента тионилхлорида и перемешивают в течение 20 ч при КТ. Затем полностью концентрируют и в результате получают указанное в заголовке соединение в виде маслянистого, постепенно кристаллизующегося остатка, который при необходимости также в виде раствора в этаноле может непосредственно использоваться для взаимодействия с замещенными 2-меркаптобензимидазолами. Для очистки осуществляют перекристаллизацию из горячего изопропанола, добавляя активированный уголь. Таким путем получают 9,0 г (74% от теории) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного кристаллизата с Тпл 159-161oC (разл.).
Б) Гидрохлорид 2-хлорметил-3-метил-4-[2-(4-метил-5- тиазолил)этилтио]пиридина
а) N-оксид 2,3-диметил-4-[2-(4-метил-5-тиазолил)этилтио]пиридина
По методике, описанной в примере Аа), взаимодействием N-оксида 4-хлор-2,3-диметилпиридина с 5-(2-меркаптоэтил)-4-метилтиазолом в присутствии гидрида натрия получают N-оксид 2,3-диметил-4-[2-(4-метил-5-тиазолил)этилтио] пиридина; Тпл 135-137oC; выход: 79%.
б) 2-ацетоксиметил-3-метил-4-[2-(4-метил-5-тиазолил)этилтио] пиридин
По методике, описанной в примере Аб), из продукта Ба) получают 2-ацетоксиметил-3-метил-4-[2-(4-метил-5-тиазолил)этилтио]пиридин в виде желтого масла, которое непосредственно используют в последующей реакции.
в) 2-гидроксиметил-3-метил-4-[2-(4-метил-5-тиазолил)этилтио]пиридин
По методике, описанной в примере Ав), из продукта Бб) получают указанное в заголовке соединение, которое в качестве неочищенного продукта без кристаллизации непосредственно используют в последующей реакции.
г) Гидрохлорид 2-хлорметил-3-метил-4-[2-(4-метил-5-тиазолил) этилтио]пиридина
По методике, описанной в примере Аг), из продукта Бв) получают указанное в заголовке соединение, которое в качестве неочищенного продукта растворяют в этаноле и непосредственно используют в последующей реакции.
В) Гидрохлорид 2-хлорметил-4-{[(5-диметиламинометил-2-фурил) метил]тио} -3-метилпиридина
а) 4-{ [(5-диметиламинометил-2-фурил)метил] тио}-2-гидроксиметил- 3-метилпиридин
1,5 г (6,4 ммолей) 5-(2-фурилметилтио)-2-гидроксиметил-3- метилпиридина (получение согласно примеру Ав)) растворяют в 40 мл ацетонитрила, смешивают с 1,5 г (8,0 ммолей) иодида N,N-диметилметилениммония и перемешивают в течение 4 ч при 80oC. После отгонки под вакуумом ацетонитрила остаток смешивают с водой (10 мл), с помощью раствора карбоната натрия устанавливают на pH 10 и экстрагируют этилацетатом (3х20 мл). Объединенные органические фазы промывают водой, сушат над карбонатом калия, концентрируют и остаток хроматографируют на силикагеле (дихлорметан-метанол-триэтиламин 4:1:01). Таким путем получают 1,06 г (57%) указанного в заголовке соединения в виде желтого масла.
H-ЯМР (CDCl3: част./млн. 2,13 (s, 3Н); 2,25 (s, 6Н); 3,42 (s, 2H); 4,19 (s, 2Н); 4,68 (s, 2H); 6,10-6,19 (АВ-система, 2H); 7,15 (d, J=5,4 Гц, 1Н); 8,23 (d, 1H).
После растворения в диэтиловом эфире добавлением соляной кислоты в простом эфире получают указанное в заголовке соединение в виде бесцветного гигроскопичного дигидрохлорида. Разложение от 90oC и выше.
б) Дигидрохлорид 2-хлорметил-4-{[(5-диметиламинометил-2-фурил) метил]-тио}-3-метилпиридина
По методике, описанной в примере Аг), исходя из соединения в примере Ва), получают указанное в заголовке соединение в виде неочищенного продукта, который растворяют в этаноле и непосредственно используют в последующей реакции. После кристаллизации из изопропанола получают кристаллический бесцветный дигидрохлорид; Тпл от 185oC (разл.) и выше.
Аналогичным путем, как это описано в частности в примерах Аа) - Аг), получают гидрохлориды следующих соединений: 2-хлорметил-3-метил-4-(2-тиенилметилтио)пиридина, 2-хлорметил-3-метил-4-(3-тиенилметилтио)пиридина, 2-хлорметил-3-метокси-4-(2-тиенилметилтио)пиридина, 2-хлорметил-4 -(2-тиенилметилтио) пиридина, 2-хлорметил-4-(2-фурилметилтио)пиридина, 2-хлорметил-4-[(3,4-диметокси)-2-пиридинилметилтио)] -3-метилпиридина и 2-хлорметил-4-[2-пиридинил-2-этилтио]-3-метилпиридина.
Г) Гидрохлорид 2-хлорметил-4-(2-фурилметилтио)-3-метоксипиридина
По методике, описанной в примерах Аа) - Ав), исходя из N-оксида 4-хлор-3-метокси-2-метилпиридина, получают в качестве промежуточного продукта 4-(2-фурилметилтио)-2-гидроксиметил-3-метоксипиридин; Тпл 56- 58oC. Путем хлорирования тионилхлоридом по методике, описанной в примере Аг), получают указанное в заголовке соединение в виде порошка бежевого цвета; Тпл 135oC (разл.).
Промышленная применимость
Исключительно высокая эффективность соединений формулы I и их солей по отношению к бактериям Helicobacter позволяет применять их в медицине в качестве действующих веществ для лечения болезней, возбудителями которых являются бактерии Helicobacter.
Другим предметом изобретения в соответствии с этим является способ лечения млекопитающих, прежде всего человека, страдающих заболеваниями, обусловленными бактериями Helicobacter. Способ отличается тем, что заболевшему пациенту вводят терапевтически эффективное и фармакологически приемлемое количество одного или нескольких соединений формулы I и/или их фармакологически приемлемых солей.
Предметом изобретения, кроме того, являются соединения формулы I и их фармакологически приемлемые соли для применения при лечении болезней, возбудителями которых являются бактерии Helicobacter.
Изобретение включает также применение соединений формулы I и их фармакологически приемлемых солей при изготовлении лекарственных средств, предназначенных для борьбы против таких болезней, которые обусловлены бактериями Helicobacter.
Еще одним предметом изобретения являются лекарственные средства для борьбы с бактериями Helicobacter, содержащие одно или несколько соединений общей формулы I и/или их фармакологически приемлемые соли.
Из штаммов бактерий Helicobacter, по отношению к которым соединения формулы I отличаются эффективностью, следует назвать прежде всего штамм Helicobacter pylori.
Лекарственные средства изготавливают с помощью известных, обычных для специалиста в данной области техники способов. В качестве лекарственных средств фармакологически эффективные соединения формулы I и их соли (также являющиеся действующими веществами) применяют либо индивидуально, либо предпочтительно в комбинации с соответствующими фармацевтическими вспомогательными веществами, например, в виде таблеток, драже, капсул, эмульсий, суспензий, гелей или растворов, причем содержание действующих веществ предпочтительно составляет от 0,1 до 95%.
Какие именно вспомогательные вещества для требуемых лекарственных комбинаций следует выбрать, решает сам специалист на основе своих знаний и опыта. Наряду с растворителями, гелеобразователями, вспомогательными веществами для таблеток и другими носителями действующих веществ могут использоваться также, например, антиоксиданты, диспергаторы, эмульгаторы, антивспениватели, корригенты вкуса, консерванты, вещества, способствующие растворимости, красители или промоторы, улучшающие проницаемость, и комплексообразователи (в частности циклодекстрины).
Действующие вещества могут назначаться, например, для парентерального (в частности внутривенного) или прежде всего для орального введения.
Как правило, в медицине для достижения необходимого эффекта действующие вещества назначают в суточной дозировке порядка 0,2-50, предпочтительно 1 -30 мг/кг веса тела, при необходимости разбивая суточную дозу на несколько, предпочтительно 2-6, разовых доз.
В этой связи в качестве существенного для настоящего изобретения аспекта следует особо подчеркнуть, что соединения формулы I, в которых n означает число 0, проявляют свою эффективность по отношению к бактериям Helicobacter при введении даже в такой дозировке, которую для достижения требуемого терапевтического эффекта необходимо, как полагают, назначать для подавления секреции желудочной кислоты.
Соединения формулы I, в которых n означает число 1, наряду с эффективностью по отношению к бактериям Helicobacter обладают также ярко выраженным ингибирующим действием касательно секреции желудочной кислоты. В соответствии с этим указанные соединения могут применяться также для лечения заболеваний, обусловленных повышенной секрецией желудочной кислоты.
Предлагаемые согласно изобретению соединения могут назначаться также для введения в строго определенной либо свободной комбинации совместно с субстанцией, нейтрализующей желудочную кислоту и/или подавляющей cекрецию желудочной кислоты, и/или с субстанцией, применяемой в традиционных методах борьбы с бактериями Helicobacter pylori.
В качестве субстанций, нейтрализующих желудочную кислоту, можно назвать, например, гидрокарбонат натрия или другие антацидные средства, такие, как гидроксид алюминия, алюминат магния или магальдрат. В качестве субстанций, ингибирующих секрецию желудочной кислоты, можно назвать, например, H2-блокатор (в частности циметидин, ранитидин), ингибиторы H+/K+-АТФ-азы (в частности лансопразол, омепразол или прежде всего пантопразол), а также так называемые периферийные антихолинергические средства (в частности пирензепин, телензепин).
Среди субстанций, применяемых в традиционных методах борьбы с бактериями Helicobacter pylori, следует назвать в первую очередь те из них, которые обладают противомикробным действием, как, например, пенициллин G, гентамицин, эритромицин, нитрофуразон, тинидазол, нитрофурантоин, фуразолидон, метронидазол и прежде всего амоксиллин, или же также соли висмута, как, например, цитрат висмута.
Биологические исследования
Соединения формулы I исследовали на их эффективность по отношению к бактериям Helicobacter pylori по методике, описанной Tomoyuki Iwahi и др. в Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 1991, 490-496, с использованием агара Columbia (оксоид) и периодом роста 4 дня. При этом в ходе исследований указанных соединений были выявлены приблизительные значения МИК-50, приведенные в таблице А (указанные номера соединений соответствуют номерам примеров в описании).
Лист I с формулами
р
| название | год | авторы | номер документа |
|---|---|---|---|
| ЗАМЕЩЕННЫЕ АРИЛАЛКИЛТИОАЛКИЛТИОПИРИДИНЫ ДЛЯ БОРЬБЫ С БАКТЕРИЯМИ HELICOBACTER | 1995 |
|
RU2139286C1 |
| ПИРИДИЛТИОСОЕДИНЕНИЯ ДЛЯ БОРЬБЫ С БАКТЕРИЯМИ HELICOBACTER | 1995 |
|
RU2149872C1 |
| ЗАМЕЩЕННЫЕ АМИНОАЛКИЛАМИНОПИРИДИНЫ И ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО НА ИХ ОСНОВЕ | 1994 |
|
RU2135492C1 |
| ЗАМЕЩЕННЫЕ АРИЛТИОАЛКИЛТИОПИРИДИНЫ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ, ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО НА ИХ ОСНОВЕ И СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА. | 1994 |
|
RU2154062C2 |
| АЛКОКСИАЛКИЛКАРБАМАТЫ ИМИДАЗО[1,2-A]ПИРИДИНОВ И ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО НА ИХ ОСНОВЕ | 1994 |
|
RU2139288C1 |
| ИМИДАЗОПИРИДИНАЗОЛИДИНОНЫ, ИХ СОЛИ И ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО | 1995 |
|
RU2138501C1 |
| ДИГИДРОБЕНЗОФУРАНЫ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ИХ ОСНОВЕ | 1995 |
|
RU2138498C1 |
| ИМИДАЗОПИРИДИНЫ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ИХ ОСНОВЕ И СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЙ КОМПОЗИЦИИ | 1994 |
|
RU2136682C1 |
| КОМПОЗИЦИИ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ РЕСПИРАТОРНОГО ДИСТРЕСС-СИНДРОМА НОВОРОЖДЕННЫХ И ОСТРОГО РЕСПИРАТОРНОГО ДИСТРЕСС-СИНДРОМА, СОДЕРЖАЩИЕ ПО КРАЙНЕЙ МЕРЕ, ОДИН ГЛЮКОКОРТИКОСТЕРОИД В СОЧЕТАНИИ С ЛЕГОЧНЫМ ПОВЕРХНОСТНО-АКТИВНЫМ ВЕЩЕСТВОМ | 1995 |
|
RU2157222C2 |
| ПОЛИПЕПТИДЫ, ОБЛАДАЮЩИЕ АКТИВНОСТЬЮ ЛЕГОЧНО-ПОВЕРХНОСТНО АКТИВНОГО ВЕЩЕСТВА, И ФАРМКОМПОЗИЦИЯ | 1995 |
|
RU2145611C1 |
Тиопиридины формулы I, где R1, R2 - H; R3 - H, С1-4алкил, замещенный на R4 С1-4алкил, С1-4алкилкарбонил, С2-4алкенилкарбонил, галоген-С1-4алкилкарбонил или алкилсульфонил; R4 - карбокси, С1-4алкоксикарбонил или -N(R14)R15; R5 - Н, С1-4алкил или алкокси; R6 -радикал CmH2m-R6a, где R6a - фуран, тиофен, пиррол, оксазол, изоксазол, тиазол, изотиазол, имидазол, пиразол, триазол, тетразол, тиадиазол, оксадиазол, возможно замещенные на R8 и R9 (другие обозначения см. в п.1 ф-лы), эффективны по отношению к бактериям Helicobakter. 7 з.п. ф-лы, 7 табл.
где R1 - водород;
R2 - водород;
R3 - водород, С1-С4алкил, замещенный на R4 С1-С4алкил, С1-С4алкилкарбонил, С2-С4алкенилкарбонил, галоген-С1-С4алкилкарбонил, или С1-С4алкилсульфонил;
R4 - карбокси, С1-С4алкоксикарбонил или -N(R14)R15;
R5 - водород, С1-С4алкил или С1-С4алкокси;
R6 - радикал СmH2m-R6а, где R6а - замещенный на R8 и R9 цикл, выбранный из группы, включающей фуран, тиофен, пиррол, оксазол, изоксазол, тиазол, изотиазол, имидазол, пиразол, триазол, тетразол, тиадиазол, оксадиазол;
R7 - водород, С1-С4алкил или С1-С4алкокси;
R8 - водород, С1-С4алкил, галоген, нитро;
R9 - водород, С1-С4алкил;
R14 - С1-С4алкил;
R15 - С1-С4алкил;
n = 0 или 1,
m = 1 - 5;
Х - СН или N,
и их соли, за исключением таких соединений формулы I, в которых Х - СН и одновременно R1 - водород, R3 - водород или С1-С4алкил, R6а - замещенный на R8 и R9 цикл, выбранный из группы, включающей фуран, тиофен, пиррол, оксазол, изоксазол, тиазол, изотиазол, имидазол, пиразол, триазол, тетразол, тиадиазол, R8 - водород, С1-С4алкил, галоген, R9 - водород, С1-С4алкил и R2, R5, R6, R7, R14, R15, n и m имеют одно из указанных значений.
| Способ получения производных пиридина | 1985 |
|
SU1507211A3 |
| Способ размножения копий рисунков, текста и т.п. | 1921 |
|
SU89A1 |
| Домовый номерной фонарь, служащий одновременно для указания названия улицы и номера дома и для освещения прилежащего участка улицы | 1917 |
|
SU93A1 |
