ДИГИДРОБЕНЗОФУРАНЫ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ИХ ОСНОВЕ Российский патент 1999 года по МПК C07D405/12 C07D307/79 C07D307/94 A61K31/34 A61K31/44 

Изобретение относится к новым соединениям, применяемым в фармацевтической промышленности для изготовления лекарственных средств.

В международной заявке WO 92/12961 описываются бензамиды с ингибирующими фосфодиэстеразу (PDE) свойствами. В международной заявке WO 93/25517 описаны тризамещенные фенилпроизводные в качестве избирательных PDE-IV-ингибиторов. В международной заявке WO 94/02465 описываются ингибиторы цАМФ-фосфодиэстеразы (циклоаденозинмоно-фосфат-фосфодиэстеразы) и TNF (фактор некроза опухоли).

Было установлено, что описанные более подробно ниже бензамиды, отличающиеся от известных по предшествующим публикациям соединений совершенно другими заместителями в положениях 2 и 3 бензамида, обладают неожиданными и особо ценными свойствами.

Предметом изобретения являются, таким образом, соединения формулы I, приведенной в конце текста описания, где R₁ - C₁-C₆-алкокси, C₃-C₇-циклоалкокси, C₃-C₇-циклоалкилметокси, бензилокси или полностью либо частично замещенный фтором C₁- C₄-алкокси, R₂ - C₁-C₄-алкил и R₃ - водород или C₁-C₄-алкил, или же R₂ и R₃ вместе и включая оба атома углерода, к которым они присоединены, образуют 5-, 6- или 7-членное углеродное кольцо, необязательно разорванное атомом кислорода, R₄ - фенил, пиридил, замещенный радикалами R₄₁, R₄₂ и R₄₃ фенил или замещенный радикалами R₄₄, R₄₅, R₄₆ и R₄₇ пиридил, причем R₄₁ обозначает гидрокси, галоген, циано, карбоксил, трифторметил, C₁-C₄-алкил, C₁-C₄-алкокси, C₁-C₄-алкоксикарбонил, C₁-C₄-алкилкарбонил, C₁-C₄-алкилкарбонилокси, амино, моно- или ди-C₁-C₄-алкиламино или C₁-C₄-алкилкарбониламино, R₄₂ обозначает водород, гидрокси, галоген, амино, трифторметил, C₁-C₄-алкил или C₁-C₄-алкокси, R₄₃ обозначает водород, галоген, C₁-C₄-алкил или C₁-C₄-алкокси, R₄₄ - гидрокси, галоген, циано, карбоксил, C₁-C₄-алкил, C₁- C₄-алкокси, C₁-C₄-алкоксикарбонил или амино, R₄₅ - водород, галоген, амино или C₁-C₄-алкил, R₄₆ - водород или галоген и R₄₇ - водород или галоген, соли этих соединений, а также N-оксиды пиридинов и их соли.

C₁-C₄-алкокси обозначает радикал, содержащий наряду с атомом кислорода линейный или разветвленный алкильный радикал с 1-6 атомами углерода. При этом в качестве алкильных радикалов с 1-6 атомами углерода можно назвать, например, гексил, изогексил (2-метилпентил), неогексил (2,2-диметилбутил), пентил, изопентил (3-метилбутил), неопентил (2,2- диметилпропил), бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пропил, изопропил, этил и метил.

C₃-C₇-Циклоалкокси обозначает, например, циклопропилокси, циклобутилокси, циклопентилокси, циклогексилокси или циклогептилокси, из которых циклопропилокси, циклобутилокси и циклопентилокси предпочтительны.

C₃-C₇-Циклоалкилметокси обозначает, например, циклопропилметокси, циклобутилметокси, циклопентилметокси, циклогексилметокси и циклогептилметокси, из которых циклопропилметокси, циклобутилметокси и циклопентилметокси предпочтительны.

В качестве полностью либо частично замещенного фтором C₁-C₄-алкокси можно назвать, например, 1,2,2-трифторэтокси, 2,2,3,3,3-пентафторпропокси, перфторэтокси и прежде всего 1,1,2,2- тетрафторэтокси, трифторметокси, 2,2,2-трифторэтокси и дифторметокси.

В качестве 5-, 6- или 7-членного углеродного кольца, необязательно разорванного атомом кислорода, следует назвать циклопентановое, циклогексановое, циклогептановое, тетрагидрофурановое и тетрагидропирановое кольцо. Когда R₂ и R₃ вместе, включая оба атома углерода, к которым они присоединены, образуют 5-, 6- или 7-членное кольцо, то имеет место спиросоединение.

C₁-C₄-алкил обозначает линейные или разветвленные алкильные радикалы с 1-4 атомами углерода. В качестве таких радикалов можно назвать, например, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пропил, изопропил, этил и метил.

Галоген в контексте настоящего описания обозначает бром, хлор и фтор.

C₁-C₄-алкокси обозначает радикал, содержащий наряду с атомом кислорода один из вышеназваных C₁-C₄-алкильных радикалов. В качестве такого радикала можно назвать, например, метокси и этокси.

C₁-C₄-алкоксикарбонил обозначает карбонильную группу, к которой присоединен один из вышеназванных C₁-C₄-алкоксильных радикалов. Например, в качестве такой группы можно назвать метоксикарбонильный (CH₃O-CO-) и этоксикарбонильный (CH₃CH₂O-CO-) радикалы.

C₁-C₄-Алкилкарбонил обозначает карбонильную группу, к которой присоединен один из вышеназванных C₁-C₄-алкильных радикалов. В качестве такой группы можно назвать, например, ацетильный радикал (CH₃CO-).

C₁-C₄-алкилкарбонилоксирадикалы содержат наряду с атомом кислорода один из вышеназванных C₁-C₄-алкилкарбонильных радикалов. Например, можно назвать ацетокси (CH₃CO-O-).

В качестве моно- или ди-C₁-C₄-алкиламинорадикалов можно назвать, например, метиламино, диметиламино и диэтиламино.

В качестве C₁-C₄-алкилкарбониламинорадикала можно назвать, например, ацетиламидо (-NH-CO-CH₃).

В качестве примеров замещенных радикалами R₄₁, R₄₂ и R₄₃ фенильных радикалов можно назвать 2-ацетилфенил, 2-аминофенил, 2- бромфенил, 2-хлорфенил, 2,3-дихлорфенил, 2,4-дихлорфенил, 4- диэтиламино-2-метилфенил, 4-бром-2-трифторметилфенил, 2-карбокси- 5-хлорфенил, 3,5-дихлор-2-гидроксифенил, 2-бром-4-карбокси-5- гидроксифенил, 2,6-дихлорфенил, 2,5-дихлорфенил, 2,4,6- трихлорфенил, 2,4,6-трифторфенил, 2,6-дибромфенил, 2-цианфенил, 4- циан-2-фторфенил, 2-фторфенил, 2,4-дифторфенил, 2,6-дифторфенил, 2-хлор-6-фторфенил, 2-гидроксифенил, 2-гидрокси-4-метокси-фенил, 2,4-дигидроксифенил, 2-метоксифенил, 2,3-диметоксифенил, 2,4- диметоксифенил, 2,6-диметоксифенил, 2-диметиламинофенил, 2- метилфенил, 2-хлор-6-метилфенил, 2,4-диметилфенил, 2,6- диметилфенил, 2,3-диметилфенил, 2-метоксикарбонилфенил, 2- трифторметилфенил, 2,6-дихлор-4-метоксифенил, 2,6-дихлор-4- цианфенил, 2,6-дихлор-4-аминофенил, 2,6-дихлор-4- метоксикарбонилфенил, 4-ацетиламино-2,6-дихлорфенил и 2,6- дихлор-4-этоксикарбонилфенил.

В качестве примеров замещенных радикалами R₄₄, R₄₅, R₄₆ и R₄₇ пиридильных радикалов можно назвать 3,5-дихлорпирид-4-ил, 2,6-диаминопирид-3-ил, 4-аминопирид-3-ил, 3-метилнирид-2-ил, 4- метилпирид-2-ил, 5-гидроксипирид-2-ил, 4-хлорпирид-3-ил, 3- хлорпирид-2-ил, 3-хлорпирид-4-ил, 2-хлорпирид-3-ил, 2,3,5,6- тетрафторпирид-4-ил, 3,5-дихлор-2,6-дифторпирид-4-ил, 3,5- дибромпирид-2-ил, 3,5-дибромпирид-4-ил, 3,5-дихлорпирид-4-ил, 2,6-дихлорпирид-3-ил, 3,5-диметилпирид- 4-ил, 3-хлор-2,5,6-трифторпирид-4-ил и 2,3,5-трифторпирид-4-ил.

В качестве солей соединений формулы I - в зависимости от замещения - могут рассматриваться все кислотно-аддитивные соли, но прежде всего все соли с основаниями. Среди таковых следует назвать прежде всего фармакологически приемлемые соли неорганических и органических кислот и оснований, обычно применяемых в галенике. Фармакологически неприемлемые соли, образующиеся в качестве первоначальных продуктов при осуществлении способа, например при получении соединений согласно изобретению в промышленном масштабе, с помощью методов, известных специалисту в данной области техники, переводятся в фармакологически приемлемые соли. В качестве таковых пригодны, с одной стороны, водорастворимые и водонерастворимые кислотно-аддитивные соли с такими кислотами, как, например, соляная кислота, бромисто-водородная кислота, фосфорная кислота, азотная кислота, серная кислота, уксусная кислота, лимонная кислота, D-глуконовая кислота, бензойная кислота, 2-(4- гидроксибензоил)бензойная кислота, масляная кислота, сульфосалициловая кислота, малеиновая кислота, лауриновая кислота, яблочная кислота, фумаровая кислота, янтарная кислота, щавелевая кислота, винная кислота, эмбоновая кислота, стеариновая кислота, толуолсульфоновая кислота, метансульфоновая кислота или 3-гидрокси-2-нафтойная кислота, причем при получении солей - в зависимости от того, используют ли одно- или многоосновную кислоту, и от того, какую соль требуется получить, - кислоты применяют в эквимолярном или несколько в другом количественном соотношении.

С другой стороны, прежде всего рассматриваются соли с основаниями. В качестве примера таких основных солей следует упомянуть соли лития, натрия, калия, кальция, алюминия, магния, титана, аммония, меглумина или гуанидиния, причем в данном случае при получении соли основания используют в эквимолярном или несколько отличающемся от него количественном соотношении.

Среди соединений формулы I необходимо выделить такие, в которых R₁ - C₁-С₄-алкокси, С₃-С₅-циклоалкокси, С₃-С₅-циклоалкилметокси или полностью либо частично замещенный фтором C₁-С₄-алкокси,
R₂ - C₁-C₄-алкил и
R₃ - водород или C₁-C₄-алкил
или же
R₂ и R₃ вместе и включая оба атома углерода, к которым они присоединены, образуют циклопентановое, циклогексановое, тетрагидрофурановое или тетрагидропирановое кольцо,
R₄ - фенил, пиридил, замещенный радикалами R₄₁, R₄₂ и R₄₃ фенил или замещенный радикалами R₄₄, R₄₅, R₄₆ и R₄₇ пиридил, причем R₄₁ - галоген, циано, карбоксил, C₁-C₄-алкил, C₁-C₄-алкокси или C₁-C₄-алкоксикарбонил,
R₄₂ - водород, галоген, C₁-C₄-алкил или C₁-C₄-алкокси,
R₄₃ - водород, галоген, C₁-C₄-алкил или C₁-C₄-алкокси,
R₄₄ - галоген или C₁-C₄-алкил,
R₄₅ - водород или галоген,
R₄₆ - водород или галоген и
R₄₇ - водород или галоген, соли этих соединений, а также N-оксиды пиридинов и их соли.

Среди соединений формулы I необходимо особо выделить такие, в которых
R₁ - C₁-C₄-алкокси, C₁-C₄-циклоалкокси, C₃-C₅-циклоалкилметокси или полностью либо частично замещенный фтором C₁-C₄-алкокси,
R₂ - C₁-C₄-алкил и
R₃ - водород или C₁-C₄-алкил или же
R₂ и R₃ вместе и включая оба атома углерода, к которым они присоединены, образуют циклопентановое, циклогексановое, тетрагидрофурановое или тетрагидропирановое кольцо,
R₄ - 2-бромфенил, 2,6-дихлор-4- этоксикарбонилфенил, 2,6-диметоксифенил, 4-циан-2-фторфенил, 2,4,6-трифторфенил, 2-хлор-6-метилфенил, 2,6-диметилфенил, 2-хлор-6-фторфенил, 2,6-дифторфенил, 2,6-дихлорфенил, 3,5-дихлорпирид-4- ил, 3-метилпирид-2-ил, 2-хлорпирид-3-ил, 3,5-дибромпирид-2-ил, 3,5-дифторпирид-4-ил, 2-хлорфенил, 2,3,5,6-тетрафторпирид-4-ил, 3-хлор-2,5,6- трифторпирид-4-ил, 3,5-дихлор-2,6-дифторпирид-4-ил или 2,6-дихлорпирид-3-ил, соли этих соединений, а также N-оксиды пиридинов и их соли.

Предпочтительны соединения формулы I, в которых
R₁ - метокси, этокси, циклопропилметокси, дифторметокси, трифторметокси или 2,2,2-трифторэтокси,
R₂ - метил или этил и
R₃ обозначает водород или метил или же
R₂ и R₃ вместе и включая оба атома углерода, к которым они присоединены, образуют циклопентановое, циклогексановое, тетрагидрофурановое или тетрагидропирановое кольцо,
R₄ - бромфенил, 2,6-дихлор-4- этоксикарбонилфенил, 2,6-диметоксифенил, 4-циан-2-фторфенил, 2,4,6-трифторфенил, 2-хлор-6-метилфенил, 2,6-диметилфенил, 2-хлор-6-фторфенил, 2,6-дифторфенил, 2,6-дихлорфенил, 3,5-дихлорпирид-4-ил, 3-метилпирид-2-ил, 2-хлорпирид-3-ил, 3,5-дибромпирид-2-ил, 3,5-дифторпирид-4-ил, 2-хлорфенил, 2,3,5,6-тетрафторпирид-4-ил, 3- хлор-2,5,6-трифторпирид-4-ил, 3,5-дихлор-2,6-дифторпирид-4-ил или 2,6-дихлорпирид-3-ил, соли этих соединений, а также N-оксиды пиридинов и их соли.

Особо предпочтительны соединения формулы I, в которых
R₁ - метокси, этокси, циклопропилметокси, дифторметокси, трифторметокси или 2,2,2-трифторэтокси,
R₂ - метил или этил и
R₃ - водород или метил или же
R₂ и R₃ вместе и включая оба атома углерода, к которым они присоединены, образуют циклопентановое, циклогексановое, тетрагидрофурановое или тетрагидропирановое кольцо,
R₄ - 3, 5-дихлорпирид-4-ил, 2,6-дихлорфенил или 2,6-дифторфенил,
соли этих соединений, а также N-оксиды пиридинов и их соли.

Примеры соединений согласно изобретению приведены в табл. 1 - 8. К этим примерам также относятся соли указанных в таблицах соединений.

Соединения формулы I, поскольку заместители -R₂ и -CH₂R₃ не идентичны, являются хиральными соединениями. Поэтому изобретение включает не только чистые энантиомеры, но и их смеси в любом соотношении, включая рацематы.

Другим предметом изобретения является способ получения соединений формулы I и их солей, а также N-оксидов пиридинов и их солей. Способ отличается тем, что соединения формулы II, приведенной в конце текста описания, где R₁, R₂ и R₃ имеют вышеуказанные значения, а X представляет собой соответствующую уходящую группу, подвергают взаимодействию с аминами R₄-NH₂, и что при необходимости полученные соединения формулы I переводят затем в их соли и/или полученные пиридины переводят в N-оксиды и затем при необходимости в соли, или что при необходимости полученные соли соединений формулы I переводят затем в свободные соединения.

Специалисту в данной области техники на основе его знаний и опыта известно, какие приемлемы уходящие группы X. Например, исходят из соответствующих галогенангидридов кислот формулы II (X обозначает Cl или Br). В остальном взаимодействие происходит так, как описано, например, в нижеследующих примерах или как это очевидно для специалиста (например, как описано в международной заявке WO 92/12961).

N-окисление производится также способом, хорошо известным специалисту в данной области техники, например, с помощью м-хлорпероксибензойной кислоты в дихлорметане при комнатной температуре. Специалисту в данной области технике на основе его знаний и опыта известно, какие конкретно условия реакции необходимы для проведения способа.

Выделение и очистку веществ согласно изобретению осуществляют известным способом, например так, что растворитель отгоняют в вакууме, а полученный осадок перекристаллизовывают из соответствующего растворителя или подвергают очистке одним из обычных методов, как например колоночная хроматография на соответствующем носителе.

Соли получают путем растворения свободного соединения в пригодном растворителе, например в хлорированном углеводороде, таком как метиленхлорид или хлороформ, или в низкомолекулярном алифатическом спирте (этанол, изопропанол), который содержит требуемую кислоту, соответственно основание или к которому затем добавляют требуемую кислоту, соответственно основание. Соли получают путем фильтрования, переосаждения, осаждения нерастворителем для соли присоединения или путем выпаривания растворителя. Полученные соли могут быть превращены подщелачиванием, соответственно подкислением в свободные соединения, которые снова можно перевести в соли. Таким образом фармакологически неприемлемые соли могут быть переведены в фармакологически приемлемые соли.

Соединения формулы II могут быть получены согласно общей схеме реакции на прилагаемом листе II с формулами. Например, получение соединений формулы II описано в нижеследующих примерах в подразделе "Исходные соединения". Другие соединения формулы II могут быть получены аналогичным образом.

Амины R₄-NH₂ известны или могут быть получены известным способом.

Следующие примеры поясняют изобретение, не ограничивая его объем.

Сокращение КТ обозначает комнатную температуру.

Примеры.

Конечные продукты.

1. N-3,5-Дихлор-4-пиридиламид 2,3-дигидро-2,2-диметил-7- метоксибензофуран-4-карбоновой кислоты.

0,22 г гидрида натрия (80%-ного в парафине) суспендируют в 20 мл безводного тетрагидрофурана (ТГФ) и затем при перемешивании по каплям добавляют раствор 0,5 г 4-амино-3,5-дихлорпиридина в 5 мл абс. ТГФ. Перемешивание продолжают в течение 30 минут и затем по каплям добавляют раствор хлорангидрида 2,3-дигидро-2,2-диметил-7- метокси-бензофуран-4-карбоновой кислоты (полученного из 0,8 г 2,3- дигидро-2,2-димитил-7-метоксибензофуран-4-карбоновой кислоты, см. пример А1) в 10 мл абс. ТГФ. Через 10 минут сливают на воду, значение pH доводят до 4 с помощью 2н. HCl, 3 раза экстрагируют этилацетатом, объединенные экстракты сушат над сульфатом натрия и фильтруют. Остающийся после концентрирования в ротационном испарителе масляный остаток хроматографируют на колонке с силикагелем в системе растворителей дихлорметан/метанол (98: 2). Хроматографически чистые фракции объединяют, концентрируют и кристаллизуют из диэтилового эфира. Таким путем получают 0,7 г указанного в заголовке соединения с t_пл 140-142^oC.

2. N-3,5-Дихлор-4-пиридиламид 2,3-дигидро-7- метоксибензофуран-2-спиро-1'-циклопентан-4-карбоновой кислоты.

Аналогично примеру 1 из 0,55 г гидрида натрия (80%-ного в парафине) в 50 мл абс. ТГФ, 1,5 г 4-амино-3,5-дихлорпиридина в 20 мл абс. ТГФ и 2,5 г хлорангидрида 2,3-дигидро-7-метоксибензофуран-2-спиро-1'- циклопентан-4-карбоновой кислоты получают 1,4 г указанного в заголовке соединения с t_пл 168-170^oC (из диэтилового эфира).

3. N-3,5-Дихлор-4-пиридиламид 7-дифторметокси-2,3-дигидро- бензофуран-2-спиро-1'-циклопентан-4-карбоновой кислоты.

Аналогично примеру 1 из 0,15 г гидрида натрия (80%-ного в парафине) в 20 мл абс. ТГФ, 0,41 г 4-амино-3,5-дихлорпиридина в 10 мл абс. ТГФ и раствора хлорангидрида 7-дифторметокси-2,3- дигидробензофуран-2-спиро-1'-циклопентан-4-карбоновой кислоты (полученного из 0,7 г 7-дифторметокси-2,3-дигидробензофуран-2- спиро-1'-циклопентан-4-карбоновой кислоты, см. пример B1) в 10 мл абс. ТГФ после хроматографии (силикагель, система растворителей: этилацетат/петролейный эфир 4:6) получают 0,15 г указанного в заголовке соединения с t_пл 152-153^oC (из диизопропилового эфира).

4. N-3,5-Дихлор-4-пиридиламид 2,3-дигидро-7- метоксибензофуран-2-спиро-1'-циклогексан-4-карбоновой кислоты.

Аналогично примеру 1 из 0,46 г гидрида натрия (80%-ного в парафине) в 20 мл абс. ТГФ, 1,24 г 4-амино-3,5-дихлорпиридина в 20 мл абс. ТГФ и раствора хлорангидрида 2,3-дигидро-7- метоксибензофуран-2-спиро-1'-циклогексан-4-карбоновой кислоты (полученного из 2 г 2,3-дигидро-7-метоксибензофуран- 2-спиро-1'-циклогексан-4-карбоновой кислоты, см. пример Г1) в 20 мл абс. ТГФ получают 2,9 г указанного в заголовке соединения с t_пл 169-170^oC.

5. N-3,5-Дихлор-4-пиридиламид 2,3-дигидро-7- метоксибензофуран-2-спиро-1'-(4'-оксациклогексан)-4-карбоновой кислоты.

Аналогично примеру 1 из 0,22 г гидрида натрия в 40 мл абс. ТГФ, 0,62 г 4-амино-3,5-дихлорпиридина в 20 мл абс. ТГФ и раствора хлорангидрида 2,3-дигидро-7-метоксибензофуран-2-спиро-1'-(4'- оксациклогексан)-4-карбоновой кислоты (полученного из 1 г 2,3- дигидро-7-метоксибензофуран-2-спиро-1'-(4'-оксациклогексан)-4- карбоновой кислоты, см. пример Д1) в 10 мл абс. ТГФ получают 0,3 г указанного в заголовке соединения с t_пл 208-210^oC.

6. N-3,5-Дихлор-4-пиридиламид 2,2-диэтил-2,3-дигидро-7- метоксибензофуран-4-карбоновой кислоты.

Аналогично примеру 1 из 0,3 г гидрида натрия (80%-ного в парафине) в 20 мл абс. ТГФ, 0,8 г 4-амино-3,5-дихлорпиридина в 10 мл абс. ТГФ и раствора хлорангидрида 2,2 -диэтил - 2,3 -дигидро- 7 -метоксибензофуран-4 - карбоновой кислоты (полученного из 1,2 г 2,2-диэтил-2,3-дигидро-7- метоксибензофуран-4-карбоновой кислоты, см. пример E1) в 20 мл ТГФ после хроматографии (силикагель, дихлорметан/метанол 98:2) получают 0,9 г указанного в заголовке соединения с t_пл 171-172^oC.

7. 2,6-Дихлоранилид 2,3-дигидро-7-метоксибензофуран-2- спиро-1'-циклопентан-4-карбоновой кислоты.

Раствор 0,65 г 2,6-дихлоранилина и 0,7 мл триэтиламина в 20 мл диоксана нагревают до 40-50^oС и затем к нему по каплям добавляют раствор хлорангидрида 2,3- дигидро-7-метоксибензофуран-2-спиро-1'-циклопентан-4-карбоновой кислоты (полученного из 1 г 2,3-дигидро-7-метоксибензофуран-2- спиро-1'-циклопентан-4-карбоновой кислоты, см. пример А1) в 10 мл диоксана. Перемешивают в течение 1 ч при 50^oC, затем сливают на воду и экстрагируют этилацетатом. Органический экстракт сушат над сульфатом натрия, концентрируют и остаток хроматографируют на колонке с силикагелем в системе растворителей этилацетат/петролейный эфир 4:6. Хроматографически чистые фракции объединяют, концентрируют и кристаллизуют из диизопропилового эфира. Таким путем получают 0,2 г указанного в заголовке соединения с t_пл 172-174^oC.

8. 2,6-Дифторанилид 2,3-дигидро-7- метоксибензофуран-2-спиро-1'-циклопентан-4-карбоновой кислоты.

Аналогично примеру 7 из 0,65 мл 2,6-дифторанилина, 0,9 мл триэтиламина и хлорангидрида 2,3 -дигидро- 7 -метоксибензофуран - 2 - спиро-1' - циклопентан -4-карбоновой кислоты (полученного из 1,5 г карбоновой кислоты, см. пример А1) получают 1,2 г указанного в заголовке соединения с t_пл 142-145^oC (из диизопропилового эфира).

Исходные соединения.

A1. Хлорангидрид 2,3-дигидро-2,2- диметил-7-метоксибензофуран-4-карбоновой кислоты.

0,8 г 2,3-дигидро-2,2-диметил-7-метоксибензофуран-4-карбоновой кислоты кипятят в смеси из 50 мл абс. толуола и 3 мл тионилхлорида в течение 1 ч с обратным холодильником. Растворитель отгоняют на ротационном испарителе и затем добавляют еще две порции толуола (около 30 мл) и снова концентрируют. Остаток сушат в высоком вакууме и используют без дальнейшей очистки в примере 1.

А2. 2,3-Дигидро-2,2-диметил-7-метоксибензофуран-4-карбоновая кислота.

5,5 г метилового эфира 2,3-дигидро-2,2-диметил-7-метоксибензофуран-4- карбоновой кислоты перемешивают в смеси из 150 мл этанола и 50 мл 2н. NaOH в течение 2 ч при 60^oС. Этанол отгоняют, остаток растворяют в воде и значение pH доводят до 4 с помощью 2н. HCl. Выпадающий при этом в осадок продукт фильтруют под вакуумом, промывают водой и сушат. Таким путем получают 4,7 г указанного в заголовке соединения с t_пл 147-149^oC.

A3. Метиловый эфир 2,3- дигидро-2,2-диметил-7-метоксибензофуран-4-карбоновой кислоты.

15,6 г метилового эфира 3-гидрокси-4-метокси-2-(2-метил-2- пропенил)бензойной кислоты растворяют в 250 мл абс. дихлорметана и раствор смешивают с 3 мл концентрированной серной кислоты. Смесь перемешивают в течение 12 ч при КТ, затем смешивают с водой и добавлением 2н. NaOH значение pH доводят в водной фазе до 5. После отделения органической фазы водную фазу еще дважды экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические фазы концентрируют и масляный остаток хроматографируют на колонке с силикагелем в системе растворителей этилацетат/петролейный эфир (4:6). Хроматографически чистые фракции продукта с R_f ~ 0,6 объединяют и концентрируют. Таким путем получают 6,6 г указанного в заголовке соединения с t_пл 65-67^oC.

А4. Метиловый эфир 3-гидрокси-4-метокси-2-(2-метил-2-пропенил)бензойной кислоты.

20 г метилового эфира 4-метокси-3-(2-метил-2- пропенилокси)бензойной кислоты растворяют в 60 мл хинолина и смесь нагревают в течение 2 ч до 180-190^oC. После охлаждения смешивают с этилацетатом и хинолин экстрагируют 2н. соляной кислотой. Органическую фазу еще дважды промывают водой и концентрируют. Масляный остаток хроматографируют на колонке с силикагелем в системе растворителей этилацетат/петролейный эфир (4:6). Хроматографически чистые фракции объединяют, концентрируют и сушат в высоком вакууме. Таким путем получают 15,6 г указанного в заголовке соединения в виде светложелтого масла.

А5. Метиловый эфир 4-метокси-3-(2-метил-2- пропенилокси)бензойной кислоты.

22 г метилового эфира 3-гидрокси-4-метоксибензойной кислоты растворяют в 200 мл безводного диметилформамида (ДМФ) и затем к раствору добавляют 41 г измельченного карбоната калия и 14,7 мл 3- хлор-2-метилпропена. Смесь перемешивают в течение 5 ч при 60^oC. После охлаждения фильтруют под вакуумом, фильтрат смешивают с водой и затем 3 раза экстрагируют этилацетатом. Образующийся после концентрирования экстрактов остаток кристаллизуют из петролейного эфира. Таким путем получают 21 г указанного в заголовке соединения с t_пл 62-63^oC.

Б1. Хлорангидрид 2,3-дигидро-7-метоксибензофуран-2-спиро-1'- циклопентан-4-карбоновой кислоты.

Указанное в заголовке соединение получают аналогично исходному соединению A1 из 2,3-дигидро-7-метоксибензофуран-2- спиро-1'-циклопентан-4-карбоновой кислоты в 50 мл абс. толуола и 3 мл тионилхлорида и без дополнительной очистки используют в последующей реакции.

Б2. 2,3-Дигидро-7-метоксибензофуран-2-спиро-1'-циклопентан-4- карбоновая кислота.

2,6 г метилового эфира 2,3-дигидро-7-метоксибензофуран-2- спиро-1'-циклопентан-4-карбоновой кислоты омыляют аналогично примеру А2 в 50 мл этанола и 10 мл 2н. NaOH. Таким путем получают 2,3 г указанного в заголовке соединения с t_пл 166-168^oC.

Б3. Метиловый эфир 2,3-дигидро-7-метоксибензофуран-2-спиро-1'- пиклопентан-4-карбоновой кислоты.

10,2 г метилового эфира 2-циклопентен-1-илметил-3-гидрокси-4- метоксибензойной кислоты растворяют в 500 мл безводного н-гексана и смешивают с приблизительно 5 г амберлиста 15. Смесь перемешивают в течение 3 суток при КТ, фильтруют и концентрируют. Остаток хроматографируют на колонке с силикагелем в системе растворителей этилацетат/петролейный эфир (4:6), хроматографически чистые фракции объединяют, концентрируют и сушат в высоком вакууме. Таким путем получают 7,2 г указанного в заголовке соединения в виде желтого масла.

Б4. Метиловый эфир 2-циклопентен-1-илметил-3-гидрокси-4- метоксибензойной кислоты.

12,7 г метилового эфира 3-(2-метиленциклопентилокси)-4- метоксибензойной кислоты смешивают с 50 мл хинолина и смесь перемешивают в течение 1 ч при 190^oC. После охлаждения смешивают с водой, значение pH с помощью 2н. HCl устанавливают на 3 и экстрагируют этилацетатом. Образующийся после концентрирования растворителя остаток хроматографируют на колонке с силикагелем в системе растворителей этилацетат/петролейный эфир (4:6). Хроматогорафически чистые фракции концентрируют и сушат в высоком вакууме. Таким путем получают 10,2 г указанного в заголовке соединения в виде желтого масла.

Б5. Метиловый эфир 3-(2-метиленциклопентилокси)-4- метоксибензойной кислоты.

28,5 г метилтрифенилфосфонийбромида суспендируют в 300 мл безводного ТГФ в атмосфере азота и смесь охлаждают до -40^oC. Затем при перемешивании по каплям добавляют 50 мл н-бутиллития (1,6 М) в н-гексане. После перемешивания в течение 30 мин при температуре от -20 до -10^oC по каплям добавляют раствор 20 г метилового эфира 4-метокси-3-(2-оксоциклопентилокси)бензойной кислоты в 100 мл абс. ТГФ. Затем смеси дают нагреться до КТ и перемешивают еще в течение 1 ч. Сливают на воду и экстрагируют этилацетатом. Остающееся после концентрирования органической фазы масло хроматографируют на колонке с силикагелем в системе растворителей этилацетат/петролейный эфир (4:6). Хроматографически чистые фракции объединяют, концентрируют и сушат в высоком вакууме. Таким путем получают 12,7 г указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.

Б6. Метиловый эфир 4-метокси-3-(2-оксодиклопентилокси)бензойной кислоты.

23,8 г метилового эфира 3-гидрокси-4-метоксибензойной кислоты растворяют в 200 мл безводного ДМФ и раствор смешивают с 35 г (измельченного) карбоната калия и 13 мл 2-хлорциклопентанона. Смесь перемешивают в течение 3 ч при 60^oС, затем отфильтровывают под вакуумом от твердого вещества и фильтрат концентрируют в вакууме. Остаток хроматографируют на колонке с силикагелем в системе растворителей этилацетат/петролейный эфир (4:6). Хроматографически чистые фракции объединяют, концентрируют и сушат в высоком вакууме. Таким путем получают 24,3 г указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого масла.

В1. Хлорангидрид 7-дифторметокси-2,3- дигидробензофуран-2-спиро-1'-циклопентан-4-карбоновой кислоты.

Аналогично примеру А1 0,7 г 7-дифторметокси-2,3-дигидробензофуран- 2-спиро-1'-циклопентан-4-карбоновой кислоты подвергают взаимодействию в смеси из 20 мл абс. толуола и 2 мл тионилхлорида и без дополнительной очистки подвергают дальнейшей обработке.

В2. 7-дифторметокси-2,3- дигидробензофуран-2-спиро-1'-циклопентан- 4-карбоновая кислота.

Аналогично примеру А2 из 2,4 г этилового эфира 7-дифторметокси-2,3- дигидробензофуран-2-спиро-1'- циклопентан-4-карбоновой кислоты получают 2 г указанного в заголовке соединения с t_пл 143-145^oC.

В3. Этиловый эфир 7- дифторметокси-2,3-дигидробензофуран-2-спиро-1'-циклопентан-4- карбоновой кислоты.

2,7 г этилового эфира 2,3-дигидро-7- гидроксибензофуран-2-спиро-1'-циклопентан-4-карбоновой кислоты растворяют в 70 мл диоксана, добавляют 3 мл 50%-ного раствора NaOH и 0,1 г бензилтриметиламмонийхлорида и затем в смесь при перемешивании и при температуре 70-75^oC вводят дифторхлорметан вплоть до окончания реакции (около 1 ч). После охлаждения сливают на воду и экстрагируют 3 раза порциями этилацетата по 100 мл. После сушки над сульфатом натрия концентрируют и остаток хроматографируют на колонке с силикагелем в системе растворителей этилацетат/петролейный эфир (4:6). Хроматографически чистые фракции объединяют, концентрируют и сушат в высоком вакууме. Таким путем получают 2,4 г указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого масла.

В4. Этиловый эфир 2,3-дигидро-7-гидроксибензофуран-2-спиро- 1'-циклопентан-4-карбоновой кислоты.

4,1 г этилового эфира 7-бензилокси-2,3-дигидробензофуран-2- спиро-1'-циклопентан-4-карбоновой кислоты, 0,5 г Pd/C (10%-ного) и 20 мл циклогексана в течение 4 ч кипятят с обратным холодильником в 100 мл толуола. После охлаждения фильтруют и фильтрат концентрируют досуха. Таким путем получают 2,7 г указанного в заголовке соединения в виде светло-коричневого масла.

В5. Этиловый эфир 7-бензилокси-2,3- дигидробензофуран-2- спиро-1'-циклопентан- 4-карбоновой кислоты.

10 г смеси метилтрифенилфосфонийбромида и амида натрия (FLUKA 69500) суспендируют в 100 мл абс. ТГФ в атмосфере азота и перемешивают в течение 0,5 ч при КТ. Затем в течение 30 минут по каплям добавляют раствор 7 г этилового эфира 4-бензилокси-3-(2- оксоциклопентилокси)бензойной кислоты в 20 мл абс. ТГФ. Перемешивают в течение 2 ч при КТ, затем сливают на воду и экстрагируют 3 раза порциями этилацета по 100 мл. После сушки над сульфатом натрия концентрируют досуха. Для перегруппировки масляный остаток в течение 1,5 ч перемешивают при 190^oC. После охлаждения смешивают со 100 мл толуола, добавляют 10 г амберлиста 15 (безводного) и смесь в течение 3 ч перемешивают при 80^oC. После этого фильтруют, дополнительно промывают метанолом и фильтрат концентрируют досуха. Остаток хроматографируют на колонке с силикагелем в системе растворителей этилацетат/петролейный эфир 4:6. Фракции с основным продуктом (R_f= ~0,8) объединяют, концентрируют и сушат в высоком вакууме. Таким путем получают 4,1 г указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого масла.

В6. Этиловый эфир 4-бензилокси-3-(2- оксоциклопентилокси)бензойной кислоты.

Аналогично примеру Б6 из 34 г этилового эфира 4-бензилокси-3- гидроксибензойной кислоты, 35 г карбоната калия и 15 мл 2- хлорциклопентанона получают 36 г указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.

Г1. Хлорангидрид 2,3-дигидро-7-метоксибензофуран-2-спиро-1'- циклогексан-4-карбоновой кислоты.

Аналогично примеру А1 2 г 2,3-дигидро-7-метоксибензофуран-2- спиро-1'-циклогексан-4-карбоновой кислоты в 50 мл толуола подвергают взаимодействию с 5 мл тионилхлорида.

Г2. 2,3-Дигидро-7-метоксибензосфуран-2-спиро-1'-циклогексан- 4-карбоновая кислота.

Аналогично примеру А1 из 10,3 г метилового эфира 2,3-дигидро- 7-метоксибензофуран- 2-спиро-1'-циклогексан- 4-карбоновой кислоты получают 9 г указанного в заголовке соединения с t_пл 171-173^oC.

Г3. Метиловый эфир 2,3-дигидро-7-метоксибензофуран-2-спиро- 1'-циклогексан-4-карбоновой кислоты.

Аналогично примеру Б3 из 17 г метилового эфира 2-циклогексен- 1-илметил-3-гидрокси-4-метоксибензойной кислоты в 500 мл н-гексана и 15 г амберлиста 15 (4 ч при 60^oC) получают 10,3 г указанного в заголовке соединения в виде желтого масла.

Г4. Метиловый эфир 2-циклогексен-1-илметил-3-гидрокси-4- метоксибензойной кислоты.

Аналогично примеру Б4 из 21 г метилового эфира 3-(2- метиленциклогексилокси)- 4-метоксибензойной кислоты (реакция в течение 2 ч при 190^oC) получают 17 г указанного в заголовке соединения в виде желтого масла.

Г5. Метиловый эфир 3-(2-метиленциклогексилокси)-4- метоксибензойной кислоты.

43,8 г метилтрифенилфосфонийбромида в 300 мл абс. диметоксиэтана смешивают порциями в атмосфере азота с 3,6 г гидрида натрия (80%-ного в парафине). Смесь перемешивают в течение 1 ч при КТ и затем медленно по каплям добавляют к ней раствор 30 г метилового эфира 4-метокси-3-(2-оксоциклогексилокси)бензойной кислоты. Смесь оставляют на ночь для перемешивания при КТ, после чего ее обрабатывают аналогично примеру Б5. Таким путем получают 21 г указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.

Г6. Метиловый эфир 4-метокси-3-(2- оксоциклогексилокси)бензойной кислоты.

Аналогично примеру Б6 из 25 г метилового эфира 3-гидрокси-4- метоксибензойной кислоты, 41 г карбоната калия и 17,5 мл 2- хлорциклогексанона в 200 мл ДМФ получают 32,9 г указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого масла.

Д1. Хлорангидрид 2,3-дигидро-7-метоксибензофуран-2-спиро-1'- (4'-оксациклогексан)-4-карбоновой кислоты.

Аналогично примеру А1 1 г 2,3-дигидро-7-метоксибензофуран-2- спиро-1'-(4'-оксациклогексан)-4-карбоновой кислоты подвергают взаимодействию в смеси из 50 мл толуола и 5 мл тионилхлорида и затем перерабатывают без последующей очистки.

Д2. 2,3-Дигидро-7-метоксибензофуран-2-спиро-1'-(4'- оксациклогексан)-4-карбоновая кислота.

Аналогично примеру А2 1,3 г метилового эфира 2,3-дигидро-7- метоксибензофуран-2-спиро-1'-(4'-оксациклогексан)-4-карбоновой кислоты омыляют в смеси из 50 мл метанола и 10 мл 1н. едкого натра. Таким путем получают 1 г указанного в заголовке соединения с t_пл 194-196^oC.

Д3. Метиловый эфир 2,3-дигидро-7-метоксибензофуран-2-спиро-1'- (4'-оксациклогексан)-4-карбоновой кислоты.

3,6 г метилового эфира 4-метокси-3-(4-метилентетрагидропиран- 3-илокси)бензойной кислоты растворяют в 50 мл хинолина и перемешивают в течение 1 ч при 190-200^oC. После охлаждения сливают на воду, значение pH устанавливают с помощью 2н. соляной кислоты на 3 и три раза экстрагируют этилацетатом. После сушки над сульфатом натрия концентрируют в вакууме досуха и остаток (2,9 г) растворяют в 150 мл н-гексана. Раствор смешивают с 2,9 г амберлиста 15 и интенсивно перемешивают в течение 4 ч при 60^oC. Затем фильтруют, фильтрат концентрируют в вакууме и масляный остаток хроматографируют на колонке с силикагелем в системе растворителей этилацетат/петролейный эфир 4: 6. Хроматографически чистые фракции объединяют, концентрируют и сушат в высоком вакууме. Таким путем получают 1,3 г указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого масла.

Д4. Метиловый эфир 4-метокси-3-(4-метилентетрагидропиран-3- илокси)бензойной кислоты.

18,2 г метилтрифенилфосфонийбромида суспендируют в 200 мл диметоксиэтана в атмосфере азота и затем порциями добавляют 1,5 г гидрида натрия (80%-ного в парафине). Смесь перемешивают в течение 3 ч при КТ и затем по каплям в течение 30 мин добавляют раствор 13 г метилового эфира 4-метокси-3-(4-оксотетрагидропиран-3- илокси)бензойной кислоты. Эту смесь перемешивают в течение ночи, затем сливают на воду и три раза экстрагируют этилацетатом. После сушки над сульфатом натрия концентрируют в вакууме и остаток хроматографируют на колонке с силикагелем в системе растворителей этилацетат/петролейный эфир 4:6. Хроматографически чистые фракции объединяют, концентрируют и сушат в высоком вакууме. Таким путем получают 3,6 г указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого масла.

Д5. Метиловый эфир 4-метокси-3-(4-оксотетрагидропиран-3- илокси)бензойной кислоты.

Аналогично примеру Б6 из 36,4 г метилового эфира 3-гидрокси- 4-метоксибензойной кислоты, 50 г карбоната калия и 27 г 3-хлортетрагидропиран-4-она в 200 мл ДМФ получают 11,5 г указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого масла.

E1. Хлорангидрид 2,2-диэтил-2,3-дигидро-7-метоксибензофуран-4- карбоновой кислоты.

Аналогично примеру А1 1,2 г 2,2-диэтил-2,3-дигидро-7-метоксибензофуран-4- карбоновой кислоты подвергают взаимодействию в смеси из 10 мл толуола и 2 мл тионилхлорида.

Е2. 2,2-Диэтил-2,3-дигидро-7- метоксибензофуран-4-карбоновая кислота.

1,5 г метилового эфира 2,2-диэтил-2,3-дигидро-7- метоксибензофуран-4-карбоновой кислоты омыляют аналогично примеру А2 в смеси из 20 мл этанола и 5 мл 2н. едкого натра и подвергают дальнейшей переработке. Таким путем получают 1,2 г указанного в заголовке соединения с t_пл 152-154^oC.

Е3. Метиловый эфир 2,2-диэтил-2,3-дигидро-7- метоксибензофуран-4-карбоновой кислоты.

10 г смеси метилтрифенилфосфонийбромида с амидом натрия (FLUKA 69500) вводят при температуре около 10^oC в атмосфере защитного газа (азот) в 100 мл абс. ТГФ, нагревают до КТ и перемешивают около 30 мин. Затем по каплям добавляют раствор 5,3 г метилового эфира 4-метокси-3-(1-метил-2-оксобутокси)бензойной кислоты. Перемешивают в течение 1 ч при КТ, затем сливают на воду и экстрагируют три раза порциями этилацетата приблизительно по 50 мл. Объединенные экстракты сушат над сульфатом натрия, концентрируют и масляный остаток сушат в высоком вакууме. Полученное масло (3,8 г) перемешивают в течение 1 ч при 190-200^oC, охлаждают и растворяют в 100 мл толуола. Раствор смешивают с 5 г амберлиста 15 и интенсивно перемешивают в течение ночи при 80^oC. Затем отфильтровывают, концентрируют и остаток хроматографируют на колонке с силикагелем в системе растворителей этилацетат/петролейный эфир 4:6. Хроматографически чистые фракции объединяют, концентрируют и остаток сушат в высоком вакууме. Таким путем получают 1,5 г указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого масла.

Е4. Метиловый эфир 4-метокси-3-(1-метил-2- оксобутокси)бензойной кислоты.

Аналогично примеру Б6 из 48,5 г метилового эфира 3-гидрокси- 4-метоксибензойной кислоты, 83 г карбоната калия и 43,9 г 2- бромпентан-3-она в 200 мл ДМФ получают 68 г указанного в заголовке соединения с t_пл 63-65^oC (тщательное перемешивание с петролейным эфиром).

Промышленная применимость.

Соединения согласно изобретению обладают ценными фармакологическими свойствами, благодаря которым они могут найти промышленное применение. В качестве ингибиторов циклически нуклеотидной фосфодиэстеразы (а именно, типа IV) они, с одной стороны, пригодны в качестве бронхиальных терапевтических средств (для лечения обструкции дыхательных путей как благодаря их расширяющему действию, так и благодаря их повышающему частоту дыхания, соответственно стимулирующему дыхание действию), а с другой стороны, прежде всего для лечения заболеваний, в частности воспалительного характера, например, дыхательных путей (профилактика астмы), кожи, кишечника, глаз и суставов, опосредованных медиаторами, такими как гистамин, ТАФ (тромбоцитактивирующий фактор), производные арахидоновой кислоты, например лейкотриены и простагландины, цитокины, интерлейкины от IL-1 до IL-12, альфа-, бета- и гамма-интерферон, фактор некроза опухоли (TNF) или кислородные радикалы и протеазы. При этом соединения согласно изобретению отличаются незначительной токсичностью, хорошей энтеральной резорбцией (высокая биологическая доступность), широким спектром терапевтического действия и отсутствием существенных побочных эффектов.

Благодаря своим PDE-ингибирующим свойствам соединения согласно изобретению могут применяться в медицине и ветеринарии в качестве терапевтических средств, например для лечения и профилактики следующих заболеваний: острые и хронические (в частности воспалительные и вызванные аллергеном) заболевания дыхательных путей различного происхождения (бронхит, аллергический бронхит, бронхиальная астма); дерматозы (прежде всего пролиферативного, воспалительного и аллергического характера), как, например, псориаз (обыкновенный), токсическая и аллергическая контактная экзема, атопическая экзема, себорейная экзема, простой хронический лишай, солнечный ожог, кожный зуд в генитоанальной области, круговидное облысение, гипертрофические рубцы, дискоидная красная волчанка, фолликулярная и поверхностная пиодермии, эндогенные и экзогенные угри, розовые угри, а также другие пролиферативные, воспалительные и аллергические заболевания кожи; заболевания, связанные с избыточным выделением TNF (фактора некроза опухоли) и лейкотриенов, например заболевания с формами проявления артрита (ревматоидный артрит, ревматоидный спондилит, остеоартрит и другие артритические состояния), заболевания иммунной системы (СПИД), формы проявления шока (септический шок, эндотоксический шок, грамотрицательный сепсис, токсический шоковый синдром и респираторный дистресс-синдром взрослых (РДСВ)), а также генерализованные воспаления в желудочно-кишечной области (болезнь Крона и неспецифический язвенный колит); заболевания, связанные с аллергическими и/или хроническими, иммунологическими аномальными реакциями в области верхних дыхательных путей (носоглотка) и смежных областях (придаточные полости носа, глаза), как например аллергический ринит/синусит, хронический ринит/синусит, аллергический конъюнктивит, а также полипы носа; а также заболевания сердца, которые можно лечить PDE-ингибиторами, как например сердечная недостаточность; или заболевания, которые можно лечить благодаря тканерасслабляющему действию PDE-ингибиторов, как например почечные колики и колики в мочеточниках в связи с почечными камнями; или также заболевания центральной нервной системы, как например депрессии или артериосклеротическое слабоумие.

Другим предметом изобретения является способ лечения млекопитающих, включая человека, страдающих одной из вышеназванных болезней. Способ отличается тем, что больному млекопитающему вводят терапевтически эффективное и фармакологически приемлемое количество одного или нескольких соединений по изобретению.

Еще одним предметом изобретения являются соединения согласно изобретению, предназначенные для применения при лечении и/или профилактике названных болезней.

Изобретение также относится к применению соединений согласно изобретению для изготовления лекарственных средств, применяемых при лечении и/или профилактике названных болезней.

Далее предметом изобретения являются лекарственные средства для лечения и/или профилактики названных болезней, содержащие одно или несколько соединений по изобретению.

Лекарственные средства изготовливают хорошо известными специалисту в данной области техники способами. В качестве лекарственных средств соединения по изобретнию (= действующие вещества) применяют либо индивидуально, либо предпочтительно в комбинации с пригодными для этой цели фармацевтическими вспомогательными веществами, например в форме таблеток, драже, капсул, суппозиториев, пластырей, эмульсий, суспензий, гелей или растворов, причем содержание действующего вещества предпочтительно составляет от 0,1 до 95%.

Специалисту в данной области техники на основе его знаний и опыта хорошо известно, какие вспомогательные вещества пригодны для требуемых рецептур лекарственных средств. Наряду с растворителями, гелеобразователями, основами мазей и другими носителями действующего вещества могут применяться, например, антиокислители, диспергаторы, эмульгаторы, консерванты, агенты растворимости или активаторы пенетрации.

Для лечения заболеваний дыхательного тракта соединения по изобретению предпочтительно применяют также метод ингаляции. С этой целью их вводят либо непосредственно в виде порошка (предпочтительно в микронизированной форме), либо путем аэрозольного распыления содержащих их растворов или суспензий. Более подробно приготовление и лекарственные формы описаны в европейской заявке 163965.

Для лечения дерматозов соединения по изобретению применяются в частности в форме таких лекарственных средств, которые пригодны для местного применения. Для изготовления лекарственных средств соединения согласно изобретению (= действующие вещества) предпочтительно смешивают с соответствующими фармацевтическими вспомогательными веществами и перерабатывают в соответствующие лекарственные формы. В качестве пригодных лекарственных форм можно назвать, например, пудру, эмульсии, суспензии, аэрозоли, масла, мази, жирные мази, кремы, пасты, гели или растворы.

Лекарственные средства по изобретению изготавливают известными способами. Дозировка действующих веществ имеет порядок величин, обычный для PDE-ингибиторов. Так, лекарственные формы для местного применения (например, мази) при лечении дерматозов содержат действующие вещества, например, в концентрации от 0,1 до 99%. Доза для ингаляционного применения обычно содержит от 0,01 до 0,5 мг/кг. Обычная доза при системной терапии составляет от 0,05 до 2 мг/кг в день.

Биологические исследования.

При исследовании ингибирования фосфодиэстеразы типа IV (PDE IV) на клеточном уровне особое значение имеет активирование воспалительных клеток. В качестве примера следует назвать индуцируемое N-формил-метионил-лейцил-фенилаланином (FMLP) продуцирование пероксида нейтрофильными гранулоцитами, которое может быть измерено как усиленная люминолом хемолюминесценция (McPhail L. C. , Strum S.L., Leone P.A. и Sozzani S., The neutrophil respiratory burst mechanism в "Immunology Series" 57: 47-76, 1992; под ред. Coffey R.G. (Marcel Decker, Inc., New York-Basel-Hong Kong)).

Вещества, подавляющие хемолюминесценцию, а также секрецию цитокина и секрецию усиливающих воспаление медиаторов на воспалительных клетках, в частности нейтрофильных и эозинофильных гранулоцитах, представляют собой вещества, которые ингибируют PDE IV. Этот изоэнзим семейства фосфодиэстераз представлен прежде всего в гранулоцитах. Его ингибирование приводит к повышению межклеточной концентрации циклической АМФ и тем самым к подавлению клеточной активации. Таким образом, ингибирование PDE IV субстанциями согласно изобретению является главным показателем подавления воспалительных процессов (Giembycz М. А. , Could isoenzyme-selective phosphodiesterase inhibitors render bronchodilatory therapy redundant in the treatment of bronchial asthma? в Biochem Pharmacol 43: 2041-2051, 1992; Torphy T.J. et al., Phosphodiesterase inhibitors: new opportunities for treatment of asthma. Thorax 46: 512-523, 1991; Schudt С. et al., Zardaverme: a cyclic AMP PDE III/IV inhibitor в "New Drugs for Asthma Therapy", 379-402, Birkhaeuser Verlag Basel 1991; Schudt C. et al., Influence of selective phosphodiesterase inhibitors on human neutrophil functions and levels of cAMP and Ca_i, Naunyn- Schmiedebergs Arch Pharmacol 344: 682-690, 1991; Nielson C.P. et al., Effects of selective phosphodiesterase inhibitors on polymorphonuclear leukocyte respiratory burst, J. Allergy Clin. ImmunoL 86: 801-808, 1990; Schade et al. , The specific type III and IV phosphodiesterase inhibitor zardaverine suppresses formation of tumor necrosis factor by macrophages, European Journal of Pharmacology 230: 9-14, 1993).

Ингибирование активности PDE IV.

Методика.

Испытание активности проводилось по методу Бауера и Швабе, модифицированному для титрационных микропланшетов (Naunyn-Schmie- deberg's Arch. Pharmacol. 311, 193-198, 1980). При этом на первой стадии происходит реакция PDE. На второй стадии образовавшийся 5'- нуклеотид расщепляется 5'-нуклеотидазой змеиного яда Ophiophagus hannah (королевская кобра) до незаряженного нуклеозида. На третьей стадии нуклеозид отделяют на ионообменных колонках от остаточного заряженного субстрата. Колонки элюируют двумя миллилитрами 30 мМ формиата аммония (pH 6,0) непосредственно в миниампулы, в которые добавляют также 2 мл сцинтилляторной жидкости для подсчета радиоактивности.

Численные значения ингибирования, определенные для соединений согласно изобретению (номера соединений соответствуют номерам примеров).

Ингибирование активности PDE IV.

Соединение - -log IC₅₀
1 - 8,47
2 - 9,42
3 - 9,87
4 - 9,09
5 - 8,57
6 - 8,63
7 - 8,57
8 - 8,42e

Описываются новые дигидробензофураны общей формулы I, приведенной в конце текста описания, где R₁ - С₁-С₆-алкоксил или полностью либо частично замещенный фтором C₁-С₄-алкоксил; R₂ - С₁-С₄-алкил и R₃ - водород или С₁-С₄-алкил, или R₂ и R₃ вместе и включая оба атома углерода, к которым они присоединены, образуют 5-, 6- или 7-членное углеродное кольцо, необязательно разорванное атомом кислорода; R₄ - фенил, пиридил, замещенный радикалами R₄₁, R₄₂ и R₄₃ фенил или замещенный радикалами R₄₄, R₄₅, R₄₆ и R₄₇ пиридил, причем R₄₁ - галоген или С₁-С₄-алкил, R₄₂ - водород, галоген или С₁-С₄-алкил, R₄₃ - водород, галоген или С₁-С₄-алкил, R₄₄ - галоген или С₁-С₄-алкил, R₄₅ - водород или галоген, R₄₆ - водород или галоген и R₄₇ - водород или галоген, а также соли этих соединений. Они являются новыми эффективными ингибиторами фосфодиэстеразы (РDE). Могут найти применение для лечения заболеваний дыхательных путей и дерматоза. Описывается способ их получения и фармацевтические композиции на их основе. 3 с. и 7 з.п. ф-лы, 8 табл.

1. Дигидробензофураны общей формулы I

где R₁ - С₁-С₆-алкоксил или полностью либо частично замещенный фтором С₁-С₄-алкоксил;
R₂ - С₁-С₄-алкил;
R₃ - водород или С₁-С₄-алкил, или же R₂ и R₃ вместе и включая оба атома углерода, к которым они присоединены, образуют 5-, 6- или 7-членное углеводородное кольцо, необязательно разорванное атомом кислорода;
R₄ - фенил, пиридил, замещенный радикалами R₄₁, R₄₂ и R₄₃ фенил или замещенный радикалами R₄₄, R₄₅, R₄₆ и R₄₇ пиридил, причем R₄₁ - галоген или С₁-С₄-алкил, R₄₂ - водород, галоген или С₁-С₄-алкил, R₄₃ - водород, галоген или С₁-С₄-алкил, R₄₄ - галоген или С₁-С₄-алкил, R₄₅ - водород или галоген, R₄₆ - водород или галоген и R₄₇ - водород или галоген,
а также соли этих соединений. 2. Соединения формулы I по п. 1, где R₁ - С₁-С₄-алкоксил или полностью либо частично замещенный фтором С₁-С₄-алкоксил, R₂ - С₁-С₄-алкил и R₃ - водород или С₁-С₄-алкил или R₂ и R₃ вместе и включая оба атома углерода, к которым они присоединены, образуют циклопентановое, циклогексановое, тетрагидрофурановое или тетрагидропирановое кольцо, R₄ - фенил, пиридил, замещенный радикалами R₄₁, R₄₂ и R₄₃ фенил или замещенный радикалами R₄₄, R₄₅, R₄₆ и R₄₇ пиридил, причем R₄₁ - галоген или С₁-C₄-алкил, R₄₂ - водород, галоген или С₁-С₄-алкил, R₄₃ - водород, галоген или С₁-С₄-алкил, R₄₄ - галоген или С₁-С₄-алкил, R₄₅ - водород или галоген, R₄₆ - водород или галоген и R₄₇ - водород или галоген, а также соли этих соединений. 3. Соединения формулы I по п. 1, где R₁ - С₁-С₄-алкоксил или полностью либо частично замещенный фтором С₁-С₄-алкоксил, R₂ - С₁-С₄-алкил и R₃ - водород или С₁-С₄-алкил или R₂ и R₃ вместе и включая оба атома углерода, к которым они присоединены, образуют циклопентановое, циклогексановое, тетрагидрофурановое или тетрагидропирановое кольцо, R₄ - 2-бромфенил, 2,4,6-трифторфенил, 2-хлор-6-метилфенил, 2,6-диметилфенил, 2-хлор-6-фторфенил, 2,6-дифторфенил, 2,6-дихлорфенил, 3,5-дихлорпирид-4-ил, 3-метилпирид-2-ил, 2-хлорпирид-3-ил, 3,5-дибромпирид-2-ил, 3,5-дифторпирид-4-ил, 2-хлорфенил, 2,3,5,6-тетрафторпирид-4-ил, 3-хлор-2,5,6-трифторпирид-4-ил, 3,5-дихлор-2,6-дифторпирид-4-ил или 2,6-дихлорпирид-3-ил, а также соли этих соединений. 4. Соединения формулы I по п. 1, где R₁ - метокси, этокси, дифторметокси, трифторметокси или 2,2,2-трифторэтокси, R₂ - метил или этил и R₃ - водород или метил или R₂ и R₃ вместе и включая оба атома углерода, к которым они присоединены, образуют циклопентановое, циклогексановое, тетрагидрофурановое или тетрагидропирановое кольцо, R₄ - 2-бромфенил, 2,4,6-трифторфенил, 2-хлор-6-метилфенил, 2,6-диметилфенил, 2-хлор-6-фторфенил, 2,6-дифторфенил, 2,6-дихлорфенил, 3,5-дихлорпирид-4-ил, 3-метилпирид-2-ил, 2-хлорпирид-3-ил, 3,5-дибромпирид-2-ил, 3,5-дифторпирид-4-ил, 2-хлорфенил, 2,3,5,6-тетрафторпирид-4-ил, 3-хлор-2,5,6-трифторпирид-4-ил, 3,5-дихлор-2,6-дифторпирид-4-ил или 2,6-дихлорпирид-3-ил, а также соли этих соединений. 5. Соединения формулы I по п. 1, где R₁ - метокси, этокси, циклопропилметокси, дифторметокси, трифторметокси или 2,2,2-трифторэтокси, R₂ - метил или этил и R₃ - водород или метил или R₂ и R₃ вместе и включая оба атома углерода, к которым они присоединены, образуют циклопентановое, циклогексановое, тетрагидрофурановое или тетрагидропирановое кольцо, R₄ - 3,5-дихлорпирид-4-ил, 2,6-дихлорфенил или 2,6-дифторфенил, а также соли этих соединений. 6. Способ получения соединений формулы I по п. 1 или их солей, отличающийся тем, что соединения формулы II

где R₁-R₃ имеют указанные в п. 1 значения;
Х представляет собой соответствующую уходящую группу,
подвергают взаимодействию с амином формулы III
R₄-NH₂,
где R₄ имеет значения, указанные в п.1,
и при необходимости полученные соединения формулы I переводят затем в их соли или при необходимости полученные соли соединений формулы I переводят затем в свободные соединения. 7. Лекарственные средства, обладающие ингибирующим действием в отношении циклонуклеотидфосфодиэстеразы типа IV, содержащие одно или несколько соединений по п. 1 вместе с обычными фармацевтическими вспомогательными веществами и/или носителями. 8. Соединения по п. 1, обладающие ингибирующим действием в отношении циклонуклеотидфосфодиэстеразы типа IV. 9. Соединения по п.1, обладающие ингибирующим действием в отношении циклонуклеотидфосфодиэстеразы типа IV для лечения заболеваний дыхательных путей. 10. Соединения по п. 1, обладающие ингибирующим действием в отношении циклонуклеотидфосфодиэстеразы типа IV для лечения дерматозов.