СПОСОБ ДИАГНОСТИКИ ХОЛЕСТЕРОЗА ЖЕЛЧНОГО ПУЗЫРЯ Российский патент 2000 года по МПК A61B8/00 A61B8/12 

Изобретение относится к медицине, а именно к клиническим методам исследования с помощью ультразвука, и может быть использовано для диагностики холестероза желчного пузыря.

Желчнокаменная болезнь (ЖКБ) - одно из самых распространенных заболеваний. По данным VI Всемирного конгресса гастроэнтерологов, холелитиаз по частоте встречаемости уступает только атеросклерозу.

Формирование желчнокаменной болезни - длительный многостадийный процесс. В последнее время появляется все больше научных доказательств исключительно важной роли слизистой оболочки желчного пузыря в кристаллизации холестерина и последующем росте конкрементов, которые происходят у 88-100% больных с ЖКБ на фоне уже возникших ранее морфологических изменений в стенке желчного пузыря (Williamson R.C.N. Acalculous disease of the gallbladder.- Gut.- 1988.- Vol. 29.- N 6.- P. 860-872). При этом периоду камнеобразования предшествуют изменения в желчном пузыре с отложением липоидных компонентов и в первую очередь эфиров холестерина в его стенке - холестероз желчного пузыря. Макроскопически принято выделять следующие формы этого заболевания: очаговую сетчатую, диффузную сетчатую, полипозную и смешанную - сетчато-полипозную (Пермяков Н.К., Подольский А.Е. Холестероз желчного пузыря.- М.: Медицина. - 1969. - 102 с.). Независимо от формы холестероза значительно нарушается эвакуаторная функция желчного пузыря, что приводит к застою желчи в его просвете и формированию условий для образования конкрементов (Andersen T. Liver and gallbladder disease before and after very-low-calorie dietes.- Am. J. Clin. Nutr. - 1992. - Vol. 56. - Suppl. 1.- P. 235S-239S).

Таким образом, морфологические изменения стенки желчного пузыря, основной причиной которых является холестероз, являются необходимым и часто основным патогенетическим фактором формирования холецистолитиаза. В связи с этим собственно холестероз желчного пузыря имеет более важное значение, чем просто случайная гистологическая находка, являясь, по сути, предстадией желчнокаменной болезни.

До сих пор в диагностике заболеваний желчевыводящей системы наиболее распространены рентгеноконтрастные методы исследований: инфузионно-капельная холецистохолангиография, ретроградная панкреатохолангиография, чрескожная чреспеченочная холангиохолецистография, лапароскопическая холецистография. Однако информативность и ценность этих методов в диагностике холестероза желчного пузыря очень мала (Милонов О.Б. Хирургия желчных путей вне приступа острого холецистита//Протокол 2221-го заседания хирург. об-ва Москвы и Моск. обл. от 20 марта 1986 г. - Хирургия. - 1987. - N 6. - С. 148-151).

Особое место в диагностике холестероза желчного пузыря занимает ультрасонография. Высокая информативность, простота выполнения без специальной подготовки больного, безвредность, а также возможность быстрого и многократного использования - выгодно отличают ее от других методов диагностики (Зубовский Г. А. Лучевая и ультразвуковая диагностика заболеваний печени и желчевыводящих путей.- М.: Медицина. - 1988).

Тем не менее необходимо отметить, что до сих пор в отечественной и зарубежной специальной литературе нет детального и полного описания ультразвуковой картины холестероза желчного пузыря.

В то время как ультразвуковая диагностика полипозной формы холестероза желчного пузыря достаточно проста, выявление сетчатых отложений липидов в стенке органа представляется трудной задачей.

Одни авторы считают, что ультразвуковая картина сетчатой формы холестероза желчного пузыря характеризуется неровно утолщенными стенками (от 0,4 до 0,8 см) с крапчатым рисунком и извитым длинным пузырным протоком (Алексе P. O., Алексис О.У., Ильина Т.П. Ультразвуковая диагностика полипозных образований желчного пузыря.- Терапевтич. архив. - 1990. - Т.62. - N 4. - С. 103-108).

По мнению других, для очаговой сетчатой формы холестероза характерны единичные или множественные эхопозитивные включения в стенке желчного пузыря размером 1-4 мм. При диффузной сетчатой форме холестероза в стенке желчного пузыря выявляются участки повышенной эхогенности протяженностью 0,5-2,5 см. Наряду с этим в зоне холестериновых отложений, по сравнению с интактными участками, наблюдаются небольшие (до 1-2 мм) утолщения стенки желчного пузыря (Розанов B.С., Пенин В.А., Подольский А.Е. Клиника холестероза желчного пузыря.- Хирургия.- 1967.- N 1. - С. 5-8).

Но все вышепредставленные критерии достаточно субъективны, в связи с чем эффективность ультразвуковых методов исследования в диагностике холестероза желчного пузыря очень мала.

Подтверждением этому может служить редкое совпадение диагнозов при ультразвуковом исследовании сетчатой формы холестероза и секционными данными (Малиновский Н.Н., Федорова О.Д., Дудник B.С. Полипозный холестероз желчного пузыря.- Хирургия.- 1988. - N 11. - С. 81-83).

Исходя из того, что в литературе имеются предположения о едином механизме накопления эфиров холестерина в эпителии желчного пузыря и эндотелии сосудов (Koga A. Fine structure of the human gallbladder with cholesterosis with special reference to the mechanism of lipid accumulation.- Br. J. Exp. Pathol. - 1985. - Vol. 66. - N 5. - P. 605-611), можно провести аналогию между холестерозом желчного пузыря и атеросклерозом как в плане течения заболеваний, так и в диагностическом аспекте.

Разработаны УЗ-критерии тяжести атеросклероза по степени развития атеросклеротических бляшек. Так, учитывая их плотность, выделялись мягкие, средние, плотные и смешанные, при этом оценивались их поверхность и степень стенозирования пораженной артерии (Poli A., Tremoli Е., Colombo A. et al. Ultrasonographic measurement of the common carotid artery wall thickness in hypercholesterolemic patients. A new model for the quantitation and follow-up of living human subjects.- Atherosclerosis (95X). - 1988. - Apr. - Vol. 70(3). - P. 253-261). Ультразвуковое сканирование позволяет достоверно отличать кальциевые и фиброзные структуры артериальной стенки от тромботических масс и кровоизлияний в интиму, т.к. для последнего характерно более низкое отражение ультразвуковой волны (Spagnoli L.G., Mauriello A., Bonanno E. et al. Echodensitometry: a methodologie approach to the non-invasive diagnosis of carotid atherosclerotic plaques.- Int. Angiol. - 1989. - Oct. - Dec. - Vol. 8 (4). - P. 216-223).

Известен способ диагностики атеросклероза, основанный на делении атеросклеротических изменений в стенке артерий по типу кривых распределения пикселей (Петухов В. А., Кириенко А.И., Сафонов М.В. и др. Способ диагностики атеросклероза. - Положительное решение о выдаче патента на изобретение по заявке N 94011332/14 от 30.03.94). Кривые явились графическим отображением распределения ультразвуковой волны в объектах с разной акустической плотностью.

Последний способ принят нами за прототип. Основываясь на величине L - значении наиболее часто встречающихся пикселей, в способе-прототипе предложена методика диагностики плотности артериальной стенки.

Однако способ-прототип применяется в ангиологии и не разработаны критерии определения параметров гистоструктуры стенки желчного пузыря, что не позволяет использовать способ-прототип в диагностике холестероза желчного пузыря.

Целью изобретения является разработка четких ультразвуковых критериев диагностики холестероза желчного пузыря.

Поставленная цель достигается тем, что у больного определяют сократимость желчного пузыря, производят эходенситометрию и измерение толщины его стенок, рассчитывают и оценивают объективные параметры гистограммы и при изменении этих показателей по сравнению с нормальными величинами определяют форму и степень выраженности холестероза желчного пузыря.

Новым в изобретении является то, что при помощи ультразвука определяются сократимость и эхоструктура стенки желчного пузыря в предлагаемых стандартных точках, а использование оценки параметров эходенситометрических кривых позволяет объективно регистрировать распространенность и степень тяжести холестероза желчного пузыря.

Предложенный способ осуществляется следующим образом.

Для измерения плотности стенки желчного пузыря использовали датчик с частотой 3,5 МГц. Натощак, после 12-часового голодания, визуализировался желчный пузырь в продольной проекции, определялся его объем и толщина стенок (фиг. 1). Выбирались "зоны интереса" в стенке желчного пузыря, в располагающейся рядом паренхиме печени и пузырной желчи (фиг. 2). Учитывая то, что отложения эфиров холестерина в стенке желчного пузыря носят неравномерный характер, для адекватной оценки тяжести и распространенности холестероза вышеуказанные параметры снимались как со всей стенки желчного пузыря, так и в отдельных стандартных точках (фиг. 3-6).

Строились кривые распределения пикселей по шкале серого цвета от 0 до 64 (фиг. 7). Информация, полученная при исследовании, содержит три основных параметра: T - общее количество пикселей в зоне интереса; L - значение наиболее часто встречающихся пикселей в зоне интереса; M - количество наиболее часто встречающихся пикселей в зоне интереса. Пик кривой соответствует величине L. Определяли коэффициент гомогенности ткани (K_гом.) как отношение M к T, выраженное в %:
K_гом. = M/T • 100%
Далее через 30 мин после принятия желчегонного завтрака (мы использовали 200 мл сливок с жирностью 20%) повторно определяли объем желчного пузыря, что позволяло вычислить его сократимость по следующей формуле:
Сократ._ж.п. = 100 - V_до/V_после • 100%,
где Сократ._ж.п. - сократимость желчного пузыря, выраженная в процентах;
V_до - объем желчного пузыря до желчегонного завтрака;
V_после - объем желчного пузыря после желчегонного завтрака.

Для определения ультразвуковых параметров стенки желчного пузыря, отражающих истинные морфологические процессы, происходящие в органе, было выполнено специальное исследование по сопоставлению ультразвуковых данных с результатами гистологического исследования. Для этого у 15 пациентов с желчнокаменной болезнью на аппаратах "Aloka-650" и "Aloka-240" определялись описанные выше параметры. Далее этим пациентам в связи с желчнокаменной болезнью выполнялась холецистэктомия с последующим определением ультразвуковых характеристик стенок желчного пузыря на стенде (in vitro) на аппарате "Aloka-240" (фиг. 8). Аппарат "Aloka-240" использовали в связи с невозможностью по техническим причинам применения аппарата "Aloka-650" для стендового исследования желчного пузыря in vitro. Последним этапом работы было макроскопическое и гистологическое исследование удаленных желчных пузырей и сопоставление полученных результатов (табл. 1). При гистологическом исследовании количество ксантомных ("пенистых") клеток в том или ином слое стенки желчного пузыря отображали по четырехбалльной шкале ("++++" - максимальное количество, "+" - минимальное количество, "-" - полное их отсутствие).

Как видно из таблицы, отсутствует разница между показателями, полученными на разных ультразвуковых приборах in vivo. Увеличение плотности стенок желчного пузыря in vitro (значение L) связано с усилением эхосигнала при прохождении его через жидкую среду (в данном случае дистиллированную воду). Коэффициент гомогенности тканей желчного пузыря достоверно не отличался на всех трех этапах исследования.

Полученные данные позволяют сделать вывод о корректности проводимых ультразвуковых исследований.

Для сопоставления ультразвуковых данных с макро- и микроскопическими находками в стенке желчного пузыря было проведено исследование по изучению корреляционных взаимосвязей между этими параметрами.

Плотность стенки желчного пузыря (показатель L) положительно коррелировала как с сетчатой, так и с полипозной формами холестероза желчного пузыря (r=+0,62 и r=+0,49, соответственно p<0,05), а также с количеством ксантомных ("пенистых") клеток в мышечном слое (r=+0,55, p<0,05).

Плотность пузырной желчи наиболее сильно коррелировала с диффузным поражением стенок желчного пузыря (r=+0,54, p<0,05), количеством ксантомных клеток в мышечном (r=+0,67, p<0,05) и подслизистом слоях (r=-0,48, p<0,05).

Обращает на себя внимание факт высокой отрицательной корреляционной связи (r= -0,74, p<0,05) между сократимостью желчного пузыря и количеством ксантомных клеток в его мышечном слое, а также высокая положительная корреляционная связь (r=+0,70, p<0,05) между сетчатым поражением стенки желчного пузыря и липоидной инфильтрацией его мышечной стенки. Полученные нами данные позволяют достоверно утверждать, что именно при сетчатой форме холестероза желчного пузыря наиболее сильно подавляется его сократимость в связи с поражением мышечного слоя.

Сущность изобретения поясняют следующие примеры.

Пример 1.

Больная X. , 53 лет, N ист. бол. 3768, поступила в клинику с направительным диагнозом: желчнокаменная болезнь, хронический калькулезный холецистит. При обследовании липидного метаболизма выявлена дислипопротеидемия (ДЛП) IIА типа:
Общий холестерин - 312 мг/дл
Триглицериды - 145 мг/дл
Липопротеиды высокой плотности - 54 мг/дл
Липопротеиды низкой плотности - 229 мг/дл
Коэффициент дислипопротеидемии - 4,78 ед
При ультразвуковом исследовании подтвержден диагноз желчнокаменной болезни. Кроме того, по предлагаемому нами методу оценены толщина стенок желчного пузыря в предложенных точках и его сократимость, которая составила 11,5% (фиг. 9, 10). На аппаратах "Aloka-650" и "Aloka-240" измерена ультразвуковая плотность стенок желчного пузыря, а также плотность печени и пузырной желчи (фиг. 11, 12, 13). Установлена диффузная сетчатая форма холестероза желчного пузыря. В связи с желчнокаменной болезнью больной выполнена операция холецистэктомии с последующим определением ультразвуковой плотности стенок желчного пузыря на стенде in vitro (фиг. 14). При вскрытии просвета желчного пузыря выделилась густая темно-зеленого цвета желчь. Слизистая - красно-коричневого цвета, на этом фоне на всем протяжении слизистой желчного пузыря выявлена нежная сетка желтого цвета, в области дна - единичный мягкий холестериновый полип 1 мм в диаметре. Стенки желчного пузыря плотные, утолщенные. В просвете - единичный холестериновый овальный камень, объем которого составил 3 см³. Выставлен диагноз: ДЛП IIА типа, диффузная сетчато-полипозная форма холестероза желчного пузыря, желчнокаменная болезнь. При гистологическом исследовании удаленного желчного пузыря во всех объектах слизистой желчного пузыря, подслизистом и мышечном слоях его дна, соответствующих точкам ультразвукового исследования, - большое количество ксантомных клеток (++++) и несколько меньше в подслизистом и мышечных слоях шейки (+++) (фиг. 15А, 15Б).

Таким образом, данный пример иллюстрирует полное совпадение ультразвуковых данных с результатами макроскопического и гистологического исследований.

Пример 2.

Больная Л, 48 лет, N ист. бол. 3781, поступила в клинику с направительным диагнозом: желчнокаменная болезнь, хронический калькулезный холецистит. При анализе липидного спектра плазмы крови выявлена ДЛП IIБ типа:
Общий холестерин - 326 мг/дл
Триглицериды - 254 мг/дл
Липопротеиды высокой плотности - 49 мг/дл
Липопротеиды низкой плотности - 226,2 мг/дл
Коэффициент дислипопротеидемии - 5,65 ед
При ультразвуковом исследовании выявлен практически не сокращающийся желчный пузырь (Сокр._ж.п. = 8,9%; фиг. 16, 17). Также отмечена высокая плотность стенок желчного пузыря, особенно в области его дна (фиг. 18, 19, 20). По данным ультразвукового исследования диагностирован холестероз желчного пузыря, диффузной сетчато-полипозной формы. В связи с желчнокаменной болезнью больной произведена холецистэктомия с последующей эходенситометрией удаленного желчного пузыря на стенде in vitro (фиг. 21). При вскрытии желчного пузыря выделилась густая, зеленая, вязкая желчь. На красно-коричневом фоне слизистой оболочки отмечается большое количество мелких, желтых, гладких полипов от 0,5 до 2 мм в диаметре по типу "тутовой ягоды", с локализацией преимущественно в области дна. Сценки желчного пузыря плотные, утолщенные, в его просвете - 3 холестериновых конкремента кубической формы, около 1 см в диаметре каждый. Общий объем камней составил 3 см³.

При гистологическом исследовании выявлено большое количество ксантомных клеток во всех отделах слизистой и подслизистой оболочки {++++), мышечном слое в области дна (++++) и шейки (+++) (фиг. 22).

Данный пример также иллюстрирует высокую диагностическую эффективность предложенных нами ультразвуковых критериев холестероза желчного пузыря, что подтверждено макро- и микроскопическими исследованиями.

Для верификации достоверности критериев предложенных нами параметров все они были исследованы на аппарате "Aloka-650" как в контрольной группе здоровых молодых 20-летних добровольцев (контрольная группа, N=34), так и в группах больных людей со следующими заболеваниями желчного пузыря: бескаменный холестероз (группа N1, N=49), калькулезный холестероз (группа N2, N= 32), острый холецистит (группа N3, N=31). Основным критерием отбора больных с холестерозом служил показатель сократимости желчного пузыря (в связи с этим по мотивам корректности поиска из исследования были исключены больные с сохраненной эвакуаторной функцией желчного пузыря).

Как видно из полученных данных (табл. 2), показатель 1, характеризующий общую плотность стенки желчного пузыря, во всех группах с патологией желчного пузыря достоверно отличался от значения данного показателя в контрольной группе (p<0,05). Причем для холестероза желчного пузыря (как бескаменного, так и калькулезного) характерно увеличение плотности, а для острого холецистита - ее уменьшение, связанное, по-видимому, с отеком стенки желчного пузыря. Наибольшая плотность стенки желчного пузыря при его холестерозе наблюдалась в четвертой точке (L4), отражающей патологические процессы в шейке желчного пузыря. Важным дифференциальным показателем явился коэффициент гомогенности тканей стенки желчного пузыря, который был максимальным в контрольной группе (4,09±0,24) и минимальным в группах с бескаменным и калькулезным холестерозом желчного пузыря (соответственно 2,79±0,17 и 2,81±10,22, p<0,05).

Как показали наши исследования, наиболее ранним изменениям при холестерозе подвергался показатель сократимости желчного пузыря, который был снижен в среднем на 44% по сравнению с контрольной группой (табл. 2).

Мы не определяли сократимость желчного пузыря при остром холецистите в связи с опасностью прогрессирования воспаления.

Плотность пузырной желчи была наименьшей в контрольной группе (2,07±0,84) и достоверно увеличивалась в 2,8 раза при бескаменном холестерозе, в 3,8 раза при калькулезном холестерозе и в 6,4 раза при остром холецистите. Плотность печени при патологии желчного пузыря достоверно не отличалась от соответствующего показателя в контрольной группе.

Толщина стенки желчного пузыря, определяемая в предложенных стандартных точках (фиг. 4), также отражала патологические изменения, происходящие в органе, и была достоверно увеличена при холестерозе в среднем в 1,8 раза и в 3,7 при остром холецистите (табл.2).

Таким образом, предложенный способ оценки ультразвуковых параметров желчного пузыря позволяет выявить достоверные различия в структуре его стенки, что дает возможность более ранней диагностики холестероза желчного пузыря.

Способ может быть использован в медицине, а именно в диагностике сетчатой формы холестероза желчного пузыря. У больного путем ультразвукового исследования определяют сократимость желчного пузыря, проводят эходенситометрическое исследование всей стенки желчного пузыря и на основании этих показателей строят кривую распределения пикселей. Затем рассчитывают коэффициент гомогенности (К_гом) как отношение количества наиболее часто встречающихся пикселей в "зоне интереса" (М) к общему количеству пикселей в "зоне интереса" (Т), выраженный в процентах. При снижении показателей сократимости желчного пузыря и К_гом относительно нормы диагностируют сетчатый холестероз желчного пузыря. Способ позволяет выявить достоверные различия в структуре стенки желчного пузыря, более точен, дает возможность более ранней диагностики сетчатого холестероза желчного пузыря. 2 табл., 22 ил.

Способ диагностики сетчатой формы холестероза желчного пузыря путем ультразвукового исследования сократимости желчного пузыря, отличающийся тем, что проводят эходенситометрическое исследование всей стенки желчного пузыря, на основании этих показателей строят кривую распределения пикселей, рассчитывают коэффициент гомогенности (K_гом), как отношение количества наиболее часто встречающихся пикселей в "зоне интереса" (М) к общему количеству пикселей в "зоне интереса" (Т), выраженный в процентах, и при снижении показателей сократимости желчного пузыря и K_гом относительно нормы диагностируют сетчатый холестероз желчного пузыря.