СПОСОБ ПРОФИЛАКТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ ИШЕМИИ МИОКАРДА ПРИ КОРОНАРОИНВАЗИВНЫХ ВМЕШАТЕЛЬСТВАХ Российский патент 2000 года по МПК A61K35/30 

Изобретение относится к медицине, точнее к кардиологии, кардиохирургии и интервенционной радиологии, и может найти применение при коронарной ангиопластике и стентировании.

Сердечно-сосудистые заболевания, в том числе ишемическая болезнь сердца (ИВС), в настоящее время являются главной причиной смертности и инвалидности во всем мире.

В последние годы в США смертность от сердечно-сосудистых заболеваний снизилась на 30% за счет массового внедрения в клиническую практику таких высокотехнологичных путей ранней диагностики и лечения ИБС, как коронарная ангиография (КАГ), коронарная ангиопластика (КАП), стентирование (СТН) и др.

В России из-за ограниченного применения таких способов и позднего выявления ИБС смертность от нее остается очень высокой. Ввиду этого каждый новый способ, направленный на раннее выявление и профилактику сердечно-сосудистых заболеваний, заслуживает самого пристального внимания со стороны специалистов. Одним из таких способов является КАП как метод реваскуляризации, положительными сторонами которой являются малая травматичность, высокая эффективность, отсутствие необходимости в многокомпонентном наркозе, возможность повторного применения и т.д. Стентирование коронарных артерий после восстановления кровотока повышает результативность реваскуляризации.

Существуют различные виды КАП, а именно коронарная баллонная ангиопластика, стентирование, КАП с применением лазера или транслюминального экстракционного катетера и т.д.

Исходя из паллиативной природы КАП, основной целью такого вмешательства является улучшение качества жизни, исчезновение или улучшение клинической картины стенокардии при отсутствии или минимизации медикаментозной терапии.

При определении показаний к вмешательству необходимо учитывать и другую сторону вопроса - осложнения могут быть опасными для жизни, с малым шансом успеха реанимационных мероприятий в случае их возникновения.

К клиническим риск-факторам развития осложнений относятся такие, как женский пол; старческий возраст (более 65 лет); нестабильная стенокардия; малый опыт врача, проводящего КАП; ранее перенесенная операция коронарного шунтирования; сопутствующие заболевания.

Несмотря на возможность возникновения осложнений при наличии шансов на успех необходимо все же предпринимать попытку реваскуляризации миокарда, улучшения его кровоснабжения в зоне дилатируемой артерии, чтобы уменьшить его ишемию. Разумеется, не во всех случаях следует предпринимать попытку КАП. Вмешательство необходимо выполнять при наличии ангиографических показаний. Поэтому коронарной ангиопластике всегда предшествует диагностическая коронарография, причем в последнее время КАП нередко выполняется сразу после КАГ. Такой вариант одномоментной КАП в сочетании с КАГ возможен в тех случаях, когда имеет место рецидив стенокардии (до 6 лет) после ранее выполненной КАП; впервые возникшая стенокардия и недавний анамнез загрудинных болей; относительно высокая толерантность к физической нагрузке по результатам проведения стресс-тестов; нестабильная стенокардия с доказанными ишемическими изменениями на ЭКГ или при холтеровском исследовании; молодой возраст пациента или отсутствие у пациента сопутствующего сахарного диабета и длительного анамнеза гипертонии с недавно возникшей стенокардией.

В таких ситуациях можно с большой долей вероятности расчитывать на хороший исход КАП. Однако большинство больных, в первую очередь люди пожилого возраста, имеют целый ряд сопутствующих заболеваний и чаще всего выраженный атеросклероз, как правило генерализованный. Ввиду этого такому контингенту больных необходима специальная подготовка к коронароинвазивному вмешательству, повышающая его безопасность.

Настоящее изобретение касается способа дополнительной защиты миокарда при выполнении коронарной ангиопластики.

Одним из аналогов изобретения является способ выполнения КАП, в котором для предупреждения связанной с ней искусственной ишемии, используют аспирин и гепарин (Бабунашвили А.М. и др. "Коронарная ангиопластика", М., 1996, стр. 75, 91-91).

Способ заключается в том, что больному за 24 часа до оперативного вмешательства назначают перорально 125 мг аспирина, на ночь - снотворное, а в случае планирования возможной имплантации интракоронарного стента, лазерной реканализации или коронарной атероэктомии за 2 часа до начала вмешательства начинают внутривенную инфузию реополиглюкина со скоростью 100 мл/ч. После установления интродьюсера в артерию доступа пациенту внутривенно или внутриартериально вводят 15000-20000 ЕД гепарина, добавляя его в течение всего вмешательства из расчета 5000 ЕД в час и затем в течение первых суток по 1000 ЕД в час под контролем свертываемости крови. В отделении интенсивной терапии пациенту также назначают аспирин (125 мг в сутки) и затем в течение 6 мес. Все эти препараты уменьшают агрегацию форменных элементов крови, снижают ее вязкость и потому широко используются в сердечно-сосудистой хирургии.

Авторами проведена КАП у 292 пациентов. Основной контингент - мужчины (282) в возрасте 40-50 лет. Непосредственный ангиографический успех был достигнут у 269 (92,1%) и, как правило, он сочетался с клиническим улучшением. В 8 случаях возникла острая окклюзия дилатированной коронарной артерии, из которых у 6 пациентов развился острый инфаркт миокарда с летальным исходом у двоих. В 15 случаях КАП не удалось осуществить из-за технических сложностей. Повторная КАП в результате острой окклюзии дилатированной артерии была предпринята у 3 из 8, из них в 2 случаях был установлен интракоронарный металлический стент в месте острой окллюзии с хорошим непосредственным эффектом (просвет артерии и кровоток были восстановлены). Экстренная операция коронарного шунтирования после неудачной КАП была выполнена у 2 пациентов.

Удовлетворительные отдаленные результаты, клинические и функциональные, получены у 177 из 220 обследованных авторами пациентов (84,3%). Повторная ангиопластика на месте рецидива стеноза или окклюзии просвета ранее дилатированной коронарной артерии отмечена в 8,1%, коронарное шунтирование после КАП было выполнено в 1,4%. Остальным больным (6,2%) была назначена консервативная терапия.

Таким образом, указанный способ несмотря на хороший непосредственный и отдаленный результаты все же сопряжен с достаточно серьезными осложнениями. Следует отметить также, что способ осуществлен у пациентов средний возрастной группы. В изложении способа отсутствуют данные о выполнении КАП у пациентов пожилого и старческого возраста, имеющих, как известно, целый ряд сопутствующих заболеваний.

Технический результат настоящего изобретения состоит в выполнении КАП преимущественно у пожилых людей, даже тем из них, которым в осуществлении КАП известными методами было отказано.

Этот результат достигается тем, что за 10-12 часов до выполнения коронарной ангиопластики больному дополнительному внутримышечно вводят 10-20 мг эпиталамина.

Для расширения сферы применения коронароинвазивных вмешательств у больных с сопутствующей патологией и лиц пожилого возраста в мировой медицинской практике непрерывно ведется поиск средств, позволяющих проводить такие вмешательства с наименьшей долей риска возникновения ишемии. К ним в первую очередь относятся кардиопротекторы, антигипоксанты, противоишемические препараты.

Среди предложенных для этой цели фармакологических средств клиническую апробацию прошли следующие известные нам препараты:
- Одними из самых популярных являются ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента. Однако, как показывает практика, они не улучшают течения острого инфаркта миокарда при назначении их в первые сутки заболевания, не говоря уже о профилактике дисфункции миокарда в предстоящей ишемии его. Это не позволяет остановиться на ингибиторах ангиотензинпревращающего фермента как на средствах выбора для защиты миокарда у больных ИБС.

- Кальциевые антагонисты, предлагаемые рядом исследователей для этой цели, однозначно положительного отклика также не заслужили. Как считают участники рабочей группы по стандартам лечения инфаркта миокарда Европейского кардиологического общества, "для назначения антагонистов кальция с профилактической целью в острой стадии инфаркта миокарда нет оснований".

Международное исследование выживаемости при инфаркте миокарда, изучавшее применение мононитратов, и Европейский проект использования молсидомина в острой фазе заболевания не выявили преимуществ от использования этих препаратов.

- Исследование, проведенное на 58 тыс. пациентов, опровергло предложения о выраженном защитном действии ионов магния, вводимых с целью защиты ишемизированного миокарда.

- В исследовании у 2002 больных с ангиографически подтвержденным коронарным атеросклерозом не подтвердилось и наличие быстроразвивающегося четкого кардиопротекторного действия у витамина E. Было отмечено даже небольшое нарастание острой сердечной смерти под влиянием препарата, а достоверное снижение частоты нефатального инфаркта миокарда зафиксировано лишь спустя 1 год лечения витамином E.

- Интракоронарное введение флюозола (перфторуглеродистого препарата) во время коронарной ангиопластики способствует уменьшению степени ишемии миокарда при последующем раздувании баллона в просвете коронарной артерии. Однако турднодоступность, значительная стоимость препарата, его агрегатное состояние (суспензия, способная блокировать ретикулоэндотелиальные барьеры) не позволяют надеяться на его скорое и широкое внедрение в практическую медицину.

- В той же модели ишемии миокарда, создаваемой внутрикоронарным раздуванием баллона при ангиопластике, устойчивое защитное действие проявил, судя по динамике электрокардиографических показателей, интракоронарно вводимый триметазидин.

Ближайшим аналогом изобретения является способ профилактики и лечения ишемии миокарда при коронароинвазиных вмешательствах путем предварительного введения кардиопротектора (Ю.А. Шнейдер с соавт. "Применение триметазидина (предуктала) для миокардиальной цитопротекции при оперативном лечении ишемической болезни сердца". Грудная и сердечно-сосудиствая хирургия. Москва, 1996, N 6, стр. 281).

Использование для защиты миокарда при выполнении коронарной ангиопластики предлагаемого нами эпиталамина до настоящего исследования нам не известно.

Занимаясь в течение многих лет диагностикой и лечением больных ИБС, в том числе неоднократно выполняя коронарную ангиопластику, мы обратили внимание на то, что искусственно созданная раздуванием баллона в просвете коронарной артерии ишемия миокарда наиболее тяжело переносится пациентами пожилого и старческого возраста. Это побудило нас к поиску дополнительных способов защиты миокарда у этой категории больных.

Использование в этой ситуации общепринятых фармакологических средств далеко не всегда дает положительный результат. В связи с этим мы решили попробовать использование геропротекторов, поскольку эти препараты нормализуют обмен веществ, иммунный статус и общую реактивность пожилых людей. Причем поиск таких средств мы начали среди биологически активных веществ, являющихся более физиологичными.

Наше внимание привлек препарат, содержащий комплекс полипептидных фракций, выделенный из эпиталамо-эпифизарной области головного мозга крупного рогатого скота, регулирующий функции эндокринной системы. Препарат рекомендован при лечении климактерических миокардиодистрофий, связанных с нарушением функции яичников.

Прежде чем предложить эпиталамин для защиты миокарда при проведении коронароинвазивных вмешательств у больных, мы провели детальное изучение его на различных моделях ишемических повреждений сердца у животных.

С этой целью мы исследовали действие его при введении животным массивных доз катехоламинов (инфарктоподобные изменения в сердце), воздействие на различные виды экспериментальных аритмий, влияние на изолированные сердечные препараты, на энергетический метаболизм миокарда.

Ниже приводим результаты этих исследований.

Влияние эпиталамина на животных при воздействии катехоламинов.

Введение животным массивных доз катехоламинов приводит к избыточному стимулирующему эффекту сердечной мышцы при относительной недостаточности снабжения кровью, кислородом, что вызывает инфарктоподобные изменения в сердце, изменения ЭКГ и появление аритмии.

При введении мышам 0,05 мг/кг эпиталамина внутрибрюшинно через 5 мин после летальной дозы изопротеренола (450 мг/кг) обнаруживается его защитное действие (табл. 1).

Предварительное введение 0,5 мг/кг эпиталамина крысам (за 15 минут до введения им 1,7 мг/кг адреналина) также снижало гибель животных более чем в 2 раза (табл. 2).

В другой серии опытов крысам вводили свежеприготовленный раствор адреналина ("Serva") внутрибрюшинно в дозе 2 мг/кг, затем через 1 и 3 часа - эпиталамин в дозе 0,5 мг/кг. В предварительных опытах было установлено, что максимальная активация перекисного окисления липидов (ПОЛ) наблюдается через сутки, а изменения активности дыхательных ферментов наиболее выражены через несколько часов после введения адреналина. Поэтому забой животных для определения содержания продуктов ПОЛ и активности дегидрогеназ производили в разные сроки. Диеновые конъюгаты (ДК) и малоновый диальдегид (МДА) определяли непосредственно после забоя в кусочках левого желудочка сердца и печени, а активность дегидрогеназ и содержание гликогена определяли гистохимически в криостатных срезах после заморозки и хранения кусочков левого желудочка в жидком азоте.

Введение эпиталамина крысам с сильной адренергической стимуляцией заметно снижает интенсивность процесса ПОЛ, активированного адреналином, особенно судя по содержанию диеновых конъюгатов в сердце и печени через сутки (табл. 3).

При определении активности дегидрогеназ и содержания гликогена в первые часы после введения адреналина были получены достоверные данные об изменении ряда изученных показателей (табл. 4).

Таким образом, эпиталамин как до, так и после воздействия массивной дозы экзогенного адреналина оказывает защитное действие на подопытных животных, которое выражается в снижении летальности, уменьшении процессов липидной пероксидации. Благоприятное действие эпиталамина на энергетический метаболизм проявляется в нормализации активностей лактатдегидрогеназы и сукцинатдегидрогеназы (ЛДГ, СДГ), сохранении гликогена в изученных условиях.

Влияние эпиталамина на различные виды аритмий
Исследовали эффекты эпиталамина на двух моделях экспериментальных аритмий: адреналиновой и хлоркальциевой. Адреналиновая модель более физиологична, имеет отношение к нарушениям ритма, возникающим при избыточной адренергической стимуляции сердца, его ишемических повреждениях.

Две серии опытов показали, что предварительное введение крысам эпиталамина в дозе 0,5 мг/кг перед внутривенным введением адреналина оказывало достоверное снижение числа экстрасистол в 2-3 раза и в данном случае эффект был сравним с действием 10 и 20 мг/кг кордарона.

У наркотизированных уретаном крыс исследовали защитное действие эпиталамина в дозах от 0,025 до 20 мг/кг на модели хлоркальциевой аритмии (200 мг/кг внутривенно 10% раствора CaCl₂) в сравнении с препаратом новокаинамид (40 мг/кг). Показано, что эпиталамин дозозависимым образом оказывает защитное действие от больших концентраций аритмогена (табл. 5).

На данной модели доза эпиталамина 1 мг/кг оказалась неэффективной. Кроме того, в ходе экспериментов было выявлено свойство эпиталамина, вводимого внутривенно в широком диапазоне доз (от 0,025 до 20 мг/кг) наркотизированным крысам, изменять частоту сердечных сокращений (ЧСС). Так, у 6 крыс (из 50) с исходной брадикардией частота сердцебиений увеличилась на 5,3-57,7%, лишь у одной крысы исходная ЧСС была нормальной, но при введении эпиталамина в дозе 0,1 мг/кг увеличилась за счет уменьшения ширины зубца T.

Наоборот, у двух крыс с исходной тахикардией эпиталамин несколько снижал ЧСС за счет удлинения интервалов T-P и PQ. В большей дозе (20 мг/кг) отмечена способность эпиталамина уменьшить ЧСС даже при ее нормальном значении и замедлять атриовентрикулярную проводимость без снижения ЧСС, что является общей закономерностью воздействия больших доз препарата.

Полученные результаты о быстром воздействии вводимого эпиталамина на электрическую активность сердца свидетельствуют о том, что в данном случае препарат влияет не на состояние сократительного аппарата и биоэнергетические процессы в кардиомиоцитах, а, прежде всего, непосредственно на мембрану клеток, вызывая изменение ионной проницаемости, деполяризации и генерации потенциала действия.

Одним из объяснений защитного действия эпиталамина при адреналиновой и хлоркальциевой аритмиях может быть то, что препарат препятствует избыточному поступлению ионов Ca+2 в клетку, как связанному с адренергической стимуляцией (чувствительностью рецепторов к катехоламинам, цАМФ-(циклический аденозинмонофосфат)-зависимым фосфорилированием Ca-каналов), так и с непосредственным входом Ca+2 внутрь клетки с каждым циклом сокращений при его повышенном содержании в среде.

Влияние эпиталамина на изолированные сердечные препараты.

Проведение исследований на препаратах сердца представлялось необходимым для выяснения вопроса о непосредственном воздействии эпиталамина на сердце, так как при системном введении нельзя исключать возможного вовлечения ЦНС и эндокринной системы в реакцию на препарат. В задачу исследований входило, кроме того, изучение дозозависимых эффектов эпиталамина и его влияние на функционирование изолированных сердечных препаратов при ишемии, воздействии различных агентов и медиаторов.

При перфузии изолированного сердца морской свинки по Ленгендорфу было показано, что воздействие эпиталамина непосредственно на сердце в небольших концентрациях, соотносимых с располагаемыми терапевтическим дозами, не оказывает воздействия на сократительную способность нормального сердца. Препарат в большей степени и прежде всего уменьшает силу сокращений, чем урежает ритм.

Тотальную ишемию сердца создавали путем полного пережатия подающего перфузионный раствор шланга на 30 минут. Затем начинали реперфузию при тех же условиях, что и до ишемии (контроль). Для определения влияния эпиталамина на изучаемые параметры перфузию проводили в присутствии его различных концентраций (0,2-5,0 мкг/мл). Вели запись механических сокращений, в процессе опыта несколько раз производили забор биоптатов из верхушки сердца массой около 10 мг, где определяли содержание малонового диальдегида. Сердца в конце опыта и часть контрольных сердец до ишемии быстро разрезали и замораживали в жидком азоте, где определяли содержание АТФ, АДФ и АМФ (аденозин три-, ди- и монофосфаты).

Постоянное присутствие в перфузате эпиталамина в дозах менее 1 мкг/мл благоприятно сказывается на работе сердца и переживания им ишемического состояния в данных условиях. Отмечается тенденция к росту силы сокращений после ишемии по сравнению с контролем, что подтверждается большей сохранностью макроэргических фосфатов в сердце, содержание МДА при этом достоверно не отличается от контроля.

Исследование влияния эпиталамина на восстановление сократительной способности сердец крыс после периода ишемии проводили в более напряженном режиме работы сердечной мышцы: при навязанном ритме сокращений и повышении температуры перфузионного раствора до +37^oC.

Было установлено, что добавление эпиталамина после окончания ишемии в концентрации 100 нг/мл и менее к пятой, особенно к десятой минуте реперфузии, приводило к улучшению сократительной функции; возрастали амплитуда сокращений (АС), скорости сокращений и расслабления, коронарный проток и несколько снижалась контрактура сердца по сравнению с контролем (табл. 6).

В другой серии опытов эпиталамин добавляли в перфузат предварительно за 10 минут до ишемии. В этих условиях жесткой стимуляции (частота 5 Гц) контрольные сердца не восстанавливали нормальную сократительную активность при реперфузии. Наступала устойчивая фибралляция и рост контрактуры, что приводило к отсутствию каких-либо сокращений уже через 5 минут реперфузии.

Примечательно, что предварительное введение эпиталамина не только сдерживало рост контрактуры в период ишемии, но и способствовало ее снижению по мере реперфузии сердца, что сказалось на увеличении коронарного протока. Характерной особенностью при действии эпиталамина в данной серии опытов было то, что наблюдалось нарастающее восстановление сократительной активности сердца в процессе реперфузии.

Таким образом, предварительное введение эпиталамина предотвращало развитие ишемической контрактуры, предохраняло сердце, находящееся на грани остановки, от фибрилляции и катастрофического снижения сократительной активности, наоборот, восстанавливая ее. То есть защитный эффект препарата реализуется прежде всего во время периода ишемии, причем это эффект очень малых его доз - в данных условиях проявляется при концентрации эпиталамина вплоть до 1 пг/мл.

Влияние эпиталамина на энергетический метаболизм миокарда
Крысам вводили внутрибрюшинно некрогенную дозу адреналина ("Serva") - 2 мг/кг, части животных через 0,5 и 1,5 часа вводили по 0,5 мг/кг эпиталамина. Через 2-3 часа от момента введения адреналина крыс забивали декапитацией, сердца помещали в охлажденный физиологический раствор и на холоду готовили тонкие срезы толщиной 0,5 мм. После этого часть срезов замораживали в жидком азоте, а часть - помещали в чашки Петри со средой 199, где инкубировали 10 мин при +37^oC с последующей заморозкой в жидком азоте. Определяли прирост лактата в ткани миокарда за время инкубации срезов in vitro.

Инкубация срезов сердца крыс in vitro, то есть создание в ткани ишемии, приводило через 10 мин к повышению содержания лактата во всех группах, но больше у крыс с предварительным введением адреналина. В результате содержание лактата в сердцах нормальных крыс повысилось в 2 раза, адреналиновых - в 7,4 раза, а у крыс с последующим введением эпиталамина - в 3,5 раза.

Введение крысам адреналина приводило через 3-4 часа к уменьшению запасов гликогена в сердце, повышению активности ЛДГ, СДГ. То есть эпиталамин способствовал снижению интенсивности окислительного метаболизма, стимулированного экзогенным адреналином. По-видимому, у крыс при введении массивных доз адреналина наряду с активацией гликолиза происходит ограничение эффективности аэробного дыхания, и введение таким крысам эпиталамина делает колебания лактата менее выраженными.

Характерным признаком повреждения клеток миокарда при гипоксии и ишемии является нарушение дыхательной функции митохондрий. По-видимому, следует различать степень кислородной недостаточности, от которой зависят изменения процессов окисления и генерации энергии в клетке. Так, при умеренной гипоксии наблюдается усиление гликолиза, и аэробное окисление благодаря активации НАДН-(никотинамиддинуклеотид H)-оксидазного пути, справляется с окислением лактата, обеспечивая синтез АТФ. Эта стадия ответа сердца на кислородный дисбаланс связана с активацией компенсаторных механизмов генерации энергии.

При переходном состоянии уже происходит истощение запасов глутамата и постепенное накопление сукцината в сердце. По мере достижения глубокой гипоксии наблюдается снижение эффективности аэробного окисления, что проявляется в устойчивом накоплении лактата и неспособности его утилизировать, значительном увеличении активности СДГ, ограничения НАДН-зависимого окисления. Причем увеличение содержания НАДН в клетке предшествует накоплению молочной кислоты. Первые изменения при усилении степени кислородной недостаточности происходит именно на НАДН-зависимом участке дыхательной цепи, эффективность функционирования которого снижается, при сохранении активности терминального участка цепи - цитохромоксидазы. Часто увеличение активности СДГ при кислородной недостаточности рассматривается как необходимый компенсаторный механизм, способствующий поддержанию жизнеспособности сердца. Однако при усугублении гипоксии обычно происходит значительная активация сукцинатоксидазного пути и параллельно обязательно происходит катастрофическое угнетение НАД-оксидазного пути окисления.

По всей видимости, имеет место дискоординация этих двух альтернативных, но взаимосвязанных путей окисления, причем для поддержания оптимальных условий окисления сукцината требуется наличие НАДН-оксидазной активности, определяющей устойчивость животных к гипоксии.

Состояние, когда наблюдается неуклонное нарастание активности СДГ, обычно связанное со значительным угнетением НАДН-оксидазного пути, то есть когда гиперактивированная СДГ монополизирует дыхательную цепь, - знаменует глубоко зашедшие изменения функционирования дыхательной цепи митохондрий. По степени стимуляции потребления кислорода, вызываемой добавлением к кардиомиоцитам сукцината, судят о степени их повреждения.

В наших исследованиях было показано, что добавление сукцината (10-4М) к суспензии кардиомиоцитов вызывает стимуляцию дыхания, зависимую от кислородного режима. Так, при добавлении сукцината к гипоксическим клеткам дыхание усиливалось почти в 6 и более раз по отношению к эндогенному уровню потребления кислорода.

Добавление сукцината к оксигенированным клеткам с более благоприятным энергетическим статусом, уровень эндогенного дыхания которых исходно был выше, лишь незначительно увеличивало потребление кислорода. Было обнаружено, что добавление эпиталамина (1 нг/мл - 10 мкг/мл) к суспензии кардиомиоцитов, дыхание которых стимулировано в условиях гипоксии сукцинатом, в ряде случаев (вплоть до 0,1 пг/мл) вызывало дозозависимое ингибирование активности СДГ подобно малонату. В то же время, эпиталамин не ингибировал дыхание, стимулирвоанное добавлением НАД Н2. Таким образом, показано корригирующее действие эпиталамина на перераспределение метаболических потоков в дыхательной цепи митохондрий, измененное под влиянием гипоксии. С целью выяснения непосредственного влияния эпиталамина на активность СДГ были проведены гистохимические исследования на свежеприготовленных криостатных срезах сердец крыс. Условия реакции были подобраны таким образом, чтобы можно было оценить воздействие конкурентного ингибитора СДГ - малоната. При концентрации сукцината 1 ммоль добавление в реакционную смесь 5 ммолей малоната вызывало почти полное (на 93%) ингибирование реакции. В результате проведенных исследований выяснилось, что добавление в раствор 100 мкг/мл эпиталамина (при меньших концентрациях ингибирующий эффект в данных условиях не проявлялся) наблюдалось ингибирование активности СДГ на 18-55%.

По всей видимости, способность эпиталамина оказывать прямое ингибирующее действие на активность сукцинатдегидрогеназы, которое может наблюдаться в определенных состояниях (например, ишемия) in vivo, связана, прежде всего, с проникновением ингибирующего начала в клетку и воздействием его непосредственно на фермент.

Таким образом, энергосберегающее действие эпиталамина выражается в сдерживании гликолиза, повышении эффективности окислительного фосфорилирования в митохондриях, что способствует повышению жизнеспособности кардиомиоцитов, делает их более устойчивыми к недостатку кислорода. В результате действия эпиталамина при гипоксии и ишемии не истощаются запасы гликогена, снижается активность ЛДГ, СДГ, сохраняется активность НАДН-ДГ. Энергетический метаболизм переходит в иное состояние, делается более экономным, сохраняя или поддерживая на достаточном уровне свою эффективность.

Резюмируя результаты проведенных исследований эпиталамина на животных в экспериментальных моделях повреждения миокарада, демонстрирующих с высокой степенью достоверности положительные свойства его, проявляющиеся в снижении летальности, нормализации ферментной активности, метаболизма, стабилизации клеточных мембран и энергосберегающего действия, можно с уверенностью сказать о его защитном действии на миокард.

Эти положительные свойства его и отсутствие побочных эффектов позволили нам провести клиническую апробацию препарата у пожилых людей, в частности, при ИБС и в раннем постинфарктном периоде.

Приводим примеры применения эпиталамина при выполнении коронарной ангиопластики у лиц пожилого и старческого возраста.

Пример 1. Б-я Л., 75 лет, поступила в кардиореанимационное отделение Санкт-Петербургской Клинической больницы им. Л.Г. Соколова 10.01.99 г. в состоянии средней тяжести с жалобами на участившиеся в последние дни загрудинные боли сжимающего характера с иррадиацией в обе руки и нижнюю челюсть; несколько раз вызывался врач неотложной помощи, последний болевой приступ был купирован внутривенным введением промедола. Из анамнеза заболевания известно, что ангинозные боли беспокоят около 10 лет, купировались приемом нитроглицерина под язык. Также известно, что в течение этого же периода времени имелись транзиторные подъемы АД до 200/100 мм рт.ст., "рабочие" цифры АД-140/80 мм рт. ст. По поводу артериальной гипертензии и ишемической болезни сердца принимала постоянно в последний год нитраты, атенолол, предуктал, капотен, аспирин. Во время предыдущей госпитализации в декабре 1998 года в отделение кардиологии со сходными жалобами и клинической картиной больной проводилось медикаментозное лечение. Учитывая возраст пациентки, вопрос о коронарной ангиографии для решения тактики дальнейшего лечения болезни специалистами отделения не рассматривался. На основании данных анамнеза, лабораторных и инструментальных исследований пациентке был поставлен диагноз: ИБС, прогрессирующая стенокардия, гипертоническая болезнь (ГБ) II ст., сахарный диабет II типа (субкомпенсированный), желчнокаменная болезнь (ЖКБ) (состояние после холецистэктомии).

В связи со слабым эффектом от проводимой медикаментозной терапии и для уточнения диагноза пациентке была предложена селективная коронарная ангиография. Учитывая возраст пациентки, наличие сопутствующих заболеваний, было принято решение о назначении перед операцией эпиталамина.

11.01.99 г. накануне оперативного вмешательства в 20 часов больная приняла 325 мг аспирина, после чего в 22 часа ей было введено внутримышечно 20 мг эпиталамина. Утром 12.01.99 г. под местной анестезией 20 мл 1% раствора новокаина была выполнена селективная ангиография коронарных артерий по методике Джаткинса и обнаружен следующий вариант поражения коронарного русла: правый тип коронарного кровотока; левый главный ствол - без особенностей; нисходящая ветвь - признаки атеросклероза без гемодинамически значимых стенозов, огибающая артерия - маленькая субокклюзия в средней трети, правая коронарная артерия (ПКА) - субокклюзия в средней трети, слабое заполнение периферии (антероградное). Характер поражения, наличие минимального антероградного кровотока в ПКА, готовность пациентки и ее хорошее клиническое состояние привели к принятию решения о выполнении ангиопластики ПКА непосредственно после коронарографии. Во время диагностической процедуры максимальное АД 150/90 мм рт.ст., пульс ритмичный - 72 удара в 1 мин. Больной ввели внутривенно 15000 ЕД гепарина. Для выполнения ангиопластики был выбран правый гайд Джадкинса 8F, баллон 3,0х30 мм "World Pass" (Cordis) и проводник Hi-Torque Floppy от ACS (0,14). После установки гайда в устье правой коронарной артерии (ПКА) удалось пройти проводником место окклюзии, продвинуть его в дистальный сегмент сосуда и подвести к месту сужения баллон. Было выполнено 2 последовательных инфляции 4 атм продолжительностью по 1 мин и после контрольной инъекции контраста - 6 атм продолжительностью 3 мин. Вся процедура продолжалась в течение 20 мин. При раздуваниях баллона на электрокардиограмме отмечалось преходящее непродолжительное обратное смещение сегмента ST. Болей в груди больная не испытывала. На итоговой ангиограмме зарегистрирован удовлетворительный ангиографический результат (остаточный стеноз 15%). После перевода пациентки в отделение интенсивной терапии данных за острое закрытие сосуда не было, послеоперационное течение гладкое. Больную перевели в палату 16.01.99 г., из которой после коррекции терапии пациентка была выписана для амбулаторного лечения.

При контрольном осмотре через 4 месяца пациентка не предъявляла жалоб на ангинозные приступы или их эквиваленты, по данным лабораторных и инструментальных исследований признаков ишемии миокарда выявлено не было.

К настоящему времени предлагаемым способом проведено лечение 19 больных в возрасте старше 60 лет (из них 5 - 70-75 лет, остальные - 60-70 лет) с диагнозом: ИБС и прогрессирующая стенокардия и 3 больных в возрасте 65-79 лет с ИБС, оперированных в раннем постинфарктном периоде с последующим стентированием.

Во всех 22 случаях мы не наблюдали серьезных осложнений, имели место лишь гематомы в месте пункции (2 случая), гемодинамические нарушения, не требующие специального лечения (2 случая), болевой синдром (6 случаев) при раздувании баллона, купированный нитроглицерином, и ни в одном случае не потребовавший применения наркотических препаратов.

Проанализированы результаты интервенционных вмешательств в сравнении с сопоставимой по возрасту контрольной группой N 1 (15 больных в возрасте от 60 до 72 лет), а также с группой N 2 (72 человека младше 60 лет). Обнаружено, что по таким показателям, как длительность госпитализации в отделении реанимации, частота осложнений и активность креатинфосфокиназы (КФК) наутро после процедуры больные, защищенные эпиталамином, отличаются от сверстников в лучшую сторону и не уступают молодым (табл. 7).

Предлагаемый способ по сравнению с известными имеет ряд существенных преимуществ.

1. Способ позволяет выполнять коронарную ангиопластику у больных пожилого возраста, вплоть до 75 лет, даже тем из них, которым в таком оперативном вмешательстве ранее было отказано.

2. Способ значительно снижает число осложнений. Ни в одном из выполненных нами вмешательств мы не наблюдали нарушения сердечного ритма или повторного инфаркта, в то время как, например, используемые при таких вмешательствах нитраты существенным образом меняют гемодинамику и ритм сердца, снижая давление и ЧСС. Не было у нас ни одного летального исхода из выполненных нами к настоящему времени 22 случаев коронарной ангиопластики.

3. Способ снижает сроки пребывания больного в реанимации до 3-4 дней.

Способ разработан в Санкт-Петербургском Институте биорегуляции и геронтологии СЗО РАМН и прошел клиническую апробацию в кардиореанимационном отделении Санкт-Петербургской клинической больницы им. Л.Г. Соколова у 22 больных с положительным результатом.

Изобретение относится к медицине, а именно к кардиологии, кардиохирургии, и может найти применение при коронарной ангиопластике и стентировании. Эпиталамин вводят за 10-12 ч до выполнения кардиоинвазивного вмешательства. Препарат выполняет роль кардиопротектора и позволяет выполнить операцию у больных пожилого и старческого возраста. 7 табл.

Способ профилактики и лечения ишемии миокарда при коронароинвазивных вмешательствах, включающий предварительное введение кардиопротектора, отличающийся тем, что за 10 - 12 ч до выполнения коронарной ангиопластики в качестве кардиопротектора вводят 10 - 20 мг эпиталамина.