Настоящее изобретение относится к применению полимерных алкиларилполиэфирспиртов в качестве антиоксидантов для подавления некоторых окислительных химических реакций, вызывающих повреждение тканей и заболевания млекопитающих и растений.
Кислород дает жизнь аэробным растениям и животным, которые нуждаются в нем для энергетического метаболизма. Он также может служить летальным фактором для тех же самых организмов, когда он переходит из стабильного состояния, выражающегося в наличии двух атомов кислорода (O2), в любое из трех частично восстановленных состояний: а) в анион пероксида (O2 -), когда восстанавливается один электрон; б) в перекись водорода (H2O2), когда восстанавливаются два электрона, или в) в смертельно опасный гидроксильный радикал (.OH), когда восстанавливаются три электрона. В биологических системах O2 - и H2O2 являются побочными продуктами метаболизма хозяина ферментов (оксигеназ), которые используют кислород в качестве софактора. H2O2 также образуется из O2 - при ферментативном действии пероксид-дисмутазы. Однако .OH обычно образуется только в том случае, когда O2 - и H2O2 взаимодействуют с ионами переходных металлов, например, железа и меди, при опасных циклических оксилительно-восстановительных реакциях:
O2 -+Fe3 - Fe2++O2
H2O2+Fe2+ - Fe3++.OH+-OH
Вышеприведенная реакция называется реакцией Фентона, вызванной пероксидом. Реакцию Фентона также могут инициировать другие восстановители, такие как соли аскорбиновой кислоты в присутствии иона железа (+3) и H2O2.
Поскольку как O2 -, так и H2O2 являются токсичными для биологических систем, .OH (и его альтернативная гипотетическая форма промежуточного радикала FeO2+) обладает высокой реакционноспособностью и может вызывать окисление ненасыщенных мембранных липидов, повреждение клеточных протеинов и мутагенные разрывы цепи ДНК. Для предотвращения повреждений, вызванных частично восстановленными в нормальных условиях формулами O2, клетки вырабатывают сложную систему антиокислительных ферментов (пероксид-дисмутазу, каталазу, глутатионпероксидазу) и молекулы антиоксидантов (глутатион, альфа-токоферол, бета-каротин). Однако когда образование частично восстановленных форм O2 превышает способность клеточных антиоксидантов защищаться от них, происходит повреждение клеток окислителем. В настоящее время полагают, что растущее число заболеваний у млекопитающих связано с образованием излишнего количества частично восстановленных форм O2, причем эти болезни включают реперфузионные синдромы инфаркта миокарда и внезапные приступы, распираторный дистресс-синдром взрослых, кислородную токсичность легких, повреждение легких, вызванное действием асбеста, болезнь Паркинсона, тепловые и солнечные ожоги кожи и повреждение желудочно-кишечного тракта нестероидными противовоспалительными средствами (см. таблицу IV, стр. 60, Haliwell B. и Gutteridge JMC. Methods in Enzymology, (1990) 186:1-85). Кроме того, исследования показывают, что клетки дыхательных путей у больных муковисцидозом подвержены поражению, вызванному действием окислителей. Причина этого заключается в том, что фермент, производный лейкоцитов, представляющий собой миелопероксидазу, присутствующий в больших количествах в бронхиальной секреции больных муковисцидозом, подвергается действию перекиси водорода, превращаемой нейтрофильными лейкоцитами в HOCl/OCl, основной окислитель, производный лейкоцитов. См., например, Cantin и др. "Protection by Antibiotics Against Myeloperoxidase Dependent Cytotoxicity to Lung Epithelial Cells in Vitro", Journal of Clinical Investigation (январь 1993) 91:38-45; Ramsey и др., "Efficacy of Aerosolized Tobramycin in Patients with Cystic Fibrosis", The New England Journal of Medicine (июнь 1993) 328:1740-1746; Vasconcellos и др., "Reduction in Viscosity of Cystic Fibrosis Sputum in by Gelsolin", Science (февраль 1994) 263:969-971. Лечение этих заболеваний идет по пути предотвращения ферментативного образования частично восстановленных форм O2 или по пути введения экзогенных антиоксидантов, которые восстанавливают баланс окислитель-антиоксидант в биологических и химических системах.
Антиоксиданты представляют собой соединения, которые могут быть легко окислены с образованием стабильных химических форм. Они могут защищать химические и биологические системы, подвергаясь окислению быстрее, чем жизненно важные молекулы химических и биологических веществ. Не все окисляющиеся соединения могут выполнять функцию антиокислителя. Для успешной защиты химических и биологических систем от окислителей антиоксидант должен обладать более высокой реакционноспособностью по отношению к окислителю, чем молекула химического или биологического вещества, которую он должен защитить. Теоретически можно синтезировать множество соединений, обладающих свойствами антиоксидантов. Однако фактором, ограничивающим использование этих антиоксидантов для обработки биологических систем, является токсичность, присущая самим антиоксидантам. Таким образом, большие преимущества имеет обнаружение того факта, что вещества из класса нетоксичных ингредиентов, обычно используемых в фармакологических препаратах в медицине, являются также потенциальными антиоксидантами. Такие соединения не только могут реагировать с частично восстановленными формулами O2, но их можно использовать для лечения болезней, вызванных окислителями, при этом сами они не являются токсичными для биологических систем.
Полимеры алкиларилполиэфирспиртов известны и используются в промышленности в качестве поверхностно-активных детергентов и смачивающих веществ (патент США 2454541, включенный в настоящее описание в качестве ссылки). Полимеры алкиларилполиэфирспиртов, описанные в этом патенте, могут использоваться согласно настоящему изобретению.
Структурная формула представителя этого класса соединений приведена на фиг. 1. Из этого класса наиболее известен тилоксапол (tyloxapol), полимер на основе 4-(1,1,3,3-тетраметилбутил)фенола, формальдегида и оксирана.
Тилоксапол используют в фармакологических препаратах для людей более 30 лет (Tainter M. L. и др. New England Journal of Medicine (1995), 253:764-767). Тилоксапол является сравнительно нетоксичным и не вызывает гемолиза красных кровяных телец в концентрациях, в 1000 раз превышающих концентрации других детергентов, которые являются гемолитическими (Glassman HN. Science (1950) 111:688-689).
Задачей настоящего изобретения является создание способа ингибирования окислительных химических реакций, вызванных частично восстановленными формами O2.
Другой задачей настоящего изобретения является создание композиции для ингибирования окислителей.
Еще одной задачей настоящего изобретения является создание лекарственного средства для ингибирования окислителей в организме животных, которое используется для лечения муковисцидоза у больных, чтобы защитить пациентов от повреждения дыхательных путей OHCl/OCl, который для удобства далее по тексту называют HOCl.
Поставленная задача достигается применением полимерных алкиларилполиэфироспиртов общей формулы
где
R означает этилен;
R' означает трет-октил;
X больше 1, а Y равен 8 - 18;
для ингибирования окислителей в химических реакциях, предпочтительно для ингибирования окислителей в организме животных и в растениях.
В качестве полимерного алкиларилполиэфироспирта предпочтительно используют полимер на основе алкиларилспирта, формальдегида и оксирана, наиболее предпочтительно используют полимер на основе 4-(1,1,3,3-тетраметилбутил)фенола, формальдегида и оксирана.
Поставленная задача также достигается композицией для ингибирования окислителей, содержащей эффективное количество полимерного алкиларилполиэфироспирта, общая формула которого представлена на фиг. 1.
Композиция предпочтительно используется для ингибирования окислителей в химических реакциях, в частности для ингибирования окислителей в организме животных и в растениях.
Согласно предпочтительным вариантам композиция содержит эффективное количество полимера на основе алкиларилспирта, формальдегида и оксирана и в более предпочтительном варианте она содержит эффективное количество полимера на основе 4-(1,1,3,3-тетраметилбутил)фенола, формальдегида и оксирана.
Композиция может содержать физиологически приемлемый носитель, который выбирают из группы, включающей физиологические буферные растворы, такие как изотонический солевой раствор и нормальный солевой раствор.
Композиция может быть выполнена в виде мази на основе петролатума или в виде пасты, причем pH композиции предпочтительно составляет 6,4 - 7,5.
Композиция может использоваться в сочетании с неполимерным спиртом, таким как цетиловый спирт.
Поставленная задача также достигается лекарственным средством для ингибирования окислителей в организме животных, содержащим активное вещество и традиционные добавки, в котором в качестве активного вещества используют полимерный алкиларилполиэфироспирт, общая формула которого представлена на фиг. 1.
В качестве полимерного алкиларилполиэфироспирта в лекарственном средстве предпочтительно используют полимер на основе алкиларилспирта, формальдегида и оксирана, и более предпочтительно полимер на основе 4-(1,1,3,3-тетраметилбутил)фенола, формальдегида и оксирана.
Лекарственное средство предпочтительно имеет pH в пределах 6,4-8,4.
Согласно предпочтительным вариантам выполнения настоящего изобретения лекарственное средство непосредственно вводится малыми дозами в дыхательные пути в виде аэрозоля. В этом варианте лекарственное средство предпочтительно содержит физиологически приемлемый носитель, который может быть выбран из группы, состоящей из физиологически буферных растворов, таких как изотонический солевой раствор и нормальный солевой раствор.
Физиологические буферные растворы предпочтительно выбирают из группы, включающей изотонический солевой раствор, нормальный солевой раствор, бикарбонат натрия и их смеси. Носитель может быть выбран из неполимерного спирта, предпочтительно из цетилового спирта, глицерина и их смесей.
Согласно другим предпочтительным вариантам выполнения изобретения лекарственное средство наносится локально на кожу. В этом варианте лекарственное средство выполнено в виде мази на основе петролатума или в виде пасты от простуды по фармакопее США.
Лекарственное средство предпочтительно вводят совместно с физиологически приемлемым раствором, в качестве которого используют физиологические буферные растворы.
По предпочтительному варианту лекарственное средство используется для лечения нозологических форм муковисцидоза у млекопитающих, возникающего из-за избыточного количества HOCl.
Преимущество данного изобретения заключается в том, что терапевтическое средство получают из класса соединений с низким токсикологическим потенциалом по отношению к биологическим системам.
Из нижеследующего описания, включающего несколько фигур и примеры, специалисту в данной области станут ясны дополнительные цели и преимущества настоящего изобретения.
Ниже приведено более подробно описание изобретения в сочетании с чертежами.
На фиг. 1 представлена структурная формула класса соединений, известных как полимерные алкиларилполиэфироспирты.
На фиг. 2 представлена диаграмма ингибирующего действия тилоксапола на процесс образования .OH по реакции Фентона, измеренного гидроксилированием салицилата.
На фиг. 3 представлена диаграмма ингибирующего действия тилоксапола на процесс образования .OH по реакции Фентона, измеренного окислением сахар-2-деоксирибозы.
На фиг. 4 показаны весовые отношения влажное легкое/сухое легкое у крыс, подвергнутых воздействию 100% кислорода и обработанных нормальным солевым раствором, тилоксаполом и смесью тилоксапола с цетиловым спиртом.
На фиг. 5 показано накопление плевренной жидкости у крыс, подвергнутых воздействию 100% кислорода и обработанных нормальным солевым раствором, тилоксаполом и смесью тилоксапола и цетилового спирта.
Полимеры алкиларилполиэфироспиртов в общем могут быть синтезированы конденсацией алкиларилспиртов с формальдегидом, как описано Bock и Rainey в патенте США 2454541 (1948, Rohm and Haas). Некоторые конкретные полимеры алкиларилполиэфирспиртов можно легко синтезировать ранее описанными методами (J.W. Conforth и др. Nature (1951) 168:150-153). Наиболее близкий аналог этого класса тилоксаполов фармацевтически приемлемой чистоты может быть приобретен у фирмы Rohm and Haas Co., Philadelphia, PA.
Для лечения респираторных заболеваний млекопитающих, связанных с переизбытком частично восстановленных форм O2, полимер алкиларилполиэфирспиртов растворяют в стерильном 0,9%-ном растворе NaCl для получения инъекционного раствора и устанавливают pH примерно 7,0 путем добавления NaOH или HCl. Для повышения эффективности смеси для защиты от действия окислителей можно добавить неполимерный алкил- или арилспирт, например, цетиловый спирт (гексадеканол) в количестве, в 1 - 1,5 раза превышающем вес тилоксапола. Эту смесь затем вводят в легкое путем непосредственной подачи малыми дозами в дыхательные пути. Смесь можно также вводить в виде аэрозоля, используя применяемый в клинике распылитель, работающий под давлением и обеспечивающий получение вдыхаемых частиц со средним диаметром менее 5 микрон. Например, готовят 0,125%-ный раствор тилоксапола в стерильном 0,9%-ном растворе NaCl в дистиллированной дважды в стеклянной посуде деионизированной воде для получения изотонического раствора по отношению к дыхательной секреции. pH устанавливают равным примерно 7,0 для предотвращения бронхоспазма из-за излишней кислотности или щелочности. Эту смесь стерилизуют вакуумфильтрацией через микропористый фильтр (0,22 микрона) и каждые 3,3 мл упаковывают в стеклянные ампулы для стандартных доз емкостью по 5 мл с резиновыми пробками, закрепленными алюминиевыми гофрированными, легко снимаемыми затворами. Для обеспечения дополнительной стерилизации продукта ампулы для стандартных доз выдерживают в автоклаве при 125oC в течение 12 - 14 мин. К вышеуказанной смеси для стабилизации размера капель при введении в виде аэрозоля можно добавить глицерин в 5%-ной концентрации. Для введения эффективной дозы осуществляют ингаляцию 3 мл стерильного раствора тилоксапола в виде аэрозоля каждые 4 - 6 ч с использованием применяемого в клинике, работающего под давлением распылителя (Acorn или deVilbiss). Кроме того, можно распылять смесь в респираторную систему механическим вентилятором. Бета-симпатическое бронхолитическое средство-агонист (например, 1,25 - 2,5 мг альбутерола) можно смешать с раствором тилоксапола или распылять для предотвращения временного бронхоспазма, который может произойти от применения раствора тилоксапола.
Для обработки кожного, вызванного окислителем повреждения, например, солнечного ожога, готовят 0,5 - 5%-ную смесь (вес/вес) алкиларилполиэфирспирта, такого как тилоксапол, и промышленной мази на основе петролатума, например, Aquaphor (Beiersdorf, Inc., Norwalk, CT), белого петролатума или пасты согласно фармакопее США в качестве основы. Эту смесь слегка втирают в поврежденный участок кожи 3 - 4 раза в день.
Для лучшего понимания настоящего изобретения приведены нижеследующие примеры, более подробно иллюстрирующие некоторые конкретные детали изобретения.
В примере I показана высокая активность полимерных алкиларилполиэфирспиртов в качестве ингибиторов .OH в химических системах. В примере II показано терапевтическое преимущество применения полимерных алкиларилполиэфирспиртов для предотвращения повреждения легких млекопитающих при воздействии 100% кислорода. В примере III продемонстрирована высокая активность полимерных алкиларилполиэфирспиртов в качестве поглотителей HOCl в химических смесях.
Пример I
Ингибирование окислителей, образующихся по реакции Фентона
В первой химической системе, используемой для испытания антиокислительной активности полимерных алкиларилполиэфирспиртов, в качестве молекулы-мишени окислителей применяют салицилат. Гидроксильный радикал реагирует с салициловой кислотой (2-оксибензойной кислотой) с образованием двух диоксибензойных кислот, в частности 2,3- и 2,5-диоксибензойной кислоты. Эти гидроксилированные продукты являются доказательством образования .OH (R.A.Floyd и др. Journal of Biochemical and Biophysical Methods (1984) 10:221-235; R.A. Floyd и др. Journal of Free Radicals in Biology and Medicine (1986) 2:13-18). Определение 2,3- и 2,5-диоксибензойных кислот осуществляют при помощи жидкостной хроматографии высокого разрешения с электрохимическим детектором. Для образования и обнаружения .OH используют суспензии 10 мкМ FeCl3, 1,0 мМ H2O2, 1,0 мМ аскорбата и 10,0 мкМ салициловой кислоты. Добавляют 0,1 мл нормального солевого раствора или тилоксапола (конечные концентрации от 0,0 до 10 мг/мл). Реакционные смеси выдерживают при 45oC в течение 30 мин и центрифугируют в течение 10 мин при 1200g. Недостаточную жидкость центрифугируют (Beckman Microfuge E) через трубчатый фильтр (0,22 микрона) (PGC Scientific N 352 - 118) при 15000g. 100 мкл образца элюата подают в колонку ЖХВР C18 RP (250х4,7 мм, Beckman N 235329). Гидроксилированные продукты салицилата определяют количественно при помощи электрохимического детектора Coulochem (ESA модель 5100A), причем восстановительный потенциал детектора устанавливают равным -0,40B (постоянный ток). Окислительный потенциал предохранительной ячейки (используемой в качестве экрана) устанавливают на +0,40B (постоянный ток). Измерения проводятся дважды. На фиг. 2 показано, что добавление тилоксапола к реакционной смеси ингибирует образование .OH, причем этот процесс зависит от концентрации.
Вторая химическая система, используемая для изучения антиокислительной активности полимерных алкиларилполиэфирспиртов, в качестве молекулы-мишени окислителей содержит 2-деоксирибозу. Этот пентозный сахар реагирует с окислителями с образованием смеси продуктов. При нагревании с тиобарбитуровой кислотой (ТБК) при низком pH эти продукты образуют хромофор розового цвета, который может быть обнаружен по абсорбции при длине волны 532 нм (B. Halliwell and J.M.C.Gutteridge. Methods in Enzymology (1990) 186:1-85). Химической системой, используемой для образования окислителей, служит реакционная смесь, содержащая 10,0 мкМ FeCl3, 1,0 мМ аскорбата, 1,0 мМ H2O2 и 1,0 мМ деоксирибозы в сбалансированном растворе соли Хэнка. Эта система пригодна для измерения сайт-специфического образования .OH на биологических молекулах, как описано Halliwell и Gutteridge в вышеуказанной ссылке. Добавляют 0,1 мл нормального солевого раствора или тилоксапола (конечные концентрации 0,0-10,0 мг/мл).
Реакционные смеси выдерживают при 45oC в течение 30 мин и центрифугируют при 1200g в течение 10 мин. К 1,0 мл надосадочной жидкости добавляют один мл двух кислот, а именно 1,0% (вес/об) ТБК и 2,8% (вес/об) трихлоруксусной кислоты, нагревают в течение 10 мин при 100oC, охлаждают на льду и трижды определяют хромофор по его абсорбции при длине волны 532 нм. На фиг. 3 видно, что добавление 10 мг/мл тилоксапола к реакционной смеси приводит к ингибированию окисления деоксирибозы, что показывает абсорбция окислительной реакции при длине волны 532 нм.
В третьей системе для испытания антиокислительной активности полимерных алкиларилполиэфирспиртов используют асбест в качестве источника железа для образования окислителя и 2-деоксирибозу в качестве молекулы-мишени для окислителей. Образование окислителей при использовании асбеста было описано ранее (A. J. Ghio и др. American Journal of Physiology (Lung Cellular and Molecular Physiology 7) (1992) 263:L511-L518). Реакционная смесь общим объемом 2,0 мл фосфатно-солевого буферного раствора (ФСБ) содержит следующие реагенты: 1,0 мМ деоксирибозы, 1,0 мМ H2O2, 1,0 мМ аскорбата и 1,0 мг/мл крокидолит-асбеста. Смесь выдерживают при 37oC в течение 1 час при перемешивании, и затем центрифугируют в течение 10 мин при 1200g. Образование окислителя устанавливают путем определения реакционноспособных ТБК-продуктов деоксирибозы, как подробно описано выше. Измерения осуществляют три раза. В таблице показано, что добавление тилоксапола ингибирует зависящее от концентрации образование окислителей с использованием асбеста, о чем свидетельствует абсорбция продукта окислительной реакции при длине волны 532 нм.
Пример II
Защита легких млекопитающих от повреждения при действии 100% кислорода
Для того, чтобы установить, могут ли полимерные алкиларилполиэфирспирты защитить интактные биологические системы от вредного воздействия окислителей, изучают их действие с использованием хорошо известной модели токсичности кислорода по отношению к легким (J.F.Turrens и др. Journal of Clinical Investigation (1984) 73:87-95). Шестидесятидневные самцы крыс Sprague-Dawley (Charles River, Inc., Wilmington, MA) трахеально получают дозу 0,5 мл нормального солевого раствора, тилоксапола (6,0 мг) или тилоксапола (6,0 мг) и цетилового спирта (гексадеканола, 11,0 мг). Этих крыс (в каждой обрабатываемой группе по 10 крыс) затем подвергают воздействию либо воздуха, либо 100%-ного кислорода в камерах из плексигласа со скоростью 10 л/мин. Процентное содержание кислорода регулируют полярографическим электродом и поддерживают непрерывно эту величину выше 98%. Температура равна 20 - 22oC. Время выживания определяют, контролируя состояние животных каждые 4 часа. Отдельные группы крыс, получившие ту же обработку (в каждой группе по 10 животных), подвергают воздействию 100% кислорода в течение 61 часа и затем умерщвляют 100 мг/кг пентобарбитала, вводимого интраперитонеально. Объем плевренной жидкости измеряют путем откачивания этой жидкости из грудной полости через маленький разрез в диафрагме. Для левого легкого рассчитывают весовые отношения - заполненное жидкостью легкое/сухое легкое после сушки ткани в течение 96 час при 60oC. Данные по выживаемости приведены ниже в таблице II. Крысы, получившие тилоксапол внутритрахеально, выжили в гораздо большем количестве по сравнению с контрольными животными, получившими солевой раствор (плацебо). Защитный эффект тилоксапола усиливается при его совместном применении с цетиловым спиртом.
Весовые отношения - заполненное жидкостью легкое/сухое легкое значительно ниже у крыс, которые получили тилоксапол или смесь тилоксапола с цетиловым спиртом (фиг. 4), что показывает, что тилоксапол или сочетание тилоксапола и цетилового спирта защищают от образования отека под действием окислителя. У крыс, получивших тилоксапол или тилоксапол в сочетании с цетиловым спиртом, также наблюдается меньшее накопление плевренной жидкости, чем у контрольных животных, получивших солевой раствор (фиг. 5). Эти результаты свидетельствуют о способности полимерных алкиларилполиэфирспиртов, таких как тилоксапол, защищать ткани от окислителей. Исследование выживших крыс (таблица II) также показывает, что защитное действие лекарственного средства усиливается в смеси со спиртами, например цетиловым спиртом.
Пример III
Удаление HOCl
Активность тилоксапола при удалении OCl-1 испытывают, изучая его способность предотвращать вызванное окислителем OCl-1 превращение диэтаноламина в соответствующий хлорамин ("Determination of HOCl Production by Micloperoxidase", Robert A. Greenwald, издатель, Handbook of Methods for Oxygen Radical Research, CRC Press, Boca Raton, Florida (1987), стр. 300). Реакционная смесь содержит 0,9 мл 10,0 мМ диэтаноламина в 0,1 М буфером ацетате натрия, pH 4,5. К этой смеси добавляют либо 100 мкл 0,1 М NaCl и измеряют абсорбцию при длине волны 280 нм. Добавляют NaOCl до конечной концентрации 10 мМ. Реакционную смесь выдерживают 15 мин и измеряют абсорбцию при длине волны 280 нм. Разница в A280 до и после добавления NaOCl используется как мера концентрации стабильного хлорамина. Опыты повторяют три раза. Результаты приведены ниже в таблице III.
Таким образом, тилоксапол является сильнодействующим ингибитором окислительной активности HOCl и должен быть пригодным для предотвращения вызванных HOCl окислительных повреждений дыхательных путей в случае таких болезней, как муковисцидоз. Применение тилоксапола путем трахеального введения его больным муковисцидозом приводит к ингибированию HOCl, образовавшегося у этих больных и, следовательно, защищает их от окислительного повреждения. Результат должен быть даже лучше, если смешать с тилоксаполом некоторое количество цетилового спирта, предпочтительно добавлять цетиловый спирт в количестве, в 1 - 1,5 раза превышающем вес тилоксапола. Приготовление образцов для введения пациентам должно быть таким же, как описано выше, наиболее предпочтительна ингаляция 3 мл 0,125%-ного раствора тилоксапола в виде аэрозоля каждые 4 - 6 ч.
Изобретение относится к области медицины и касается применения полимерных алкиларилполиэфироспиртов для эффективного ингибирования окислителей в химической или биологической системе, а также лекарственного средства, включающего эти полимерные соединения. Предпочтительно лекарственное средство включает в себя физиологически приемлемый носитель, который может быть выбран из группы, состоящей из физиологических буферных растворов, изотонического солевого раствора, нормального солевого раствора, мазей на основе петролатума и пасты от простуды. 3 с. и 30 з.п.ф-лы, 5 ил., 3 табл.
где R означает этилен;
R' означает трет-октил;
x больше 1, а y равен 8 - 18,
для ингибирования окислителей в химических реакциях.
| Машковский М.Д | |||
| Лекарственные средства | |||
| - М.: Медицина, 1986, ч.2, с.37-38 | |||
| US 4826821, A, 02.05.89 | |||
| US 4036669 A, 02.08.77. |
