СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ УГРЕВОЙ БОЛЕЗНИ У ЖЕНЩИН Российский патент 2000 года по МПК A61K31/00 A61P5/26 

Изобретение относится к медицине, а именно к дерматологии.

Для лечения угревой болезни у женщин используют разные способы и группы препаратов как системного, так и наружного применения. Наиболее эффективными считаются системные способы лечения, а также их комбинация с наружными.

Известно, что в патогенезе заболевания ведущую роль играет гиперандрогенемия. Андрогены (мужские половые гормоны), являясь регуляторами секреции сальных желез у обоих полов, усиливают ее, создавая условия для нарушения спектра кожного сала, усиления пролиферации базального слоя эпителия сальной железы и закупорки выводного протока. Нарушение дренажа приводит к развитию воспалительного процесса и персистенции анаэробной флоры (Propionebacteria acne) и золотистого стафилококка, поддерживающих воспалительные изменения. Параллельно повышенный уровень андрогенов вызывает изменения в эндокринно-зависимых органах и органах системы репродукции, формируя патологическую самоподдерживающую систему.

Известен способ терапии угревой болезни, в который входит длительное применение антибактериальных препаратов (тетрациклин, эритромицин, клиндамицин) - в течение 1-3 и более месяцев в виде таблеток с постепенным снижением дозы и отменой препарата. Курсы лечения при необходимости после перерыва повторяются. Способ основан на угнетении липаз коринебактерий акне и приводит к снижению уровня свободных жирных кислот в кожном сале, что ведет к уменьшению воспалительной реакции. Способ лечения сопровождается угнетением аутофлоры кишечника с развитием дисбактериозов, кандидозов и подавляет фагоцитарное звено иммунитета, что может привести к развитию имунологической недостаточности. Полное излечение достигается далеко не всегда и не является стойким (см. Driscoll MS, Rothe MG, Abrahamian L et al. Long term oral antibiotics for acne: is laboratory monitoring necessary? J. Am. Acad. Dermatol 1993; 28: 596-602. См. Eady E.A., Cove J.N., Holland K.T., Cunliffe W.J. Superior antibacterial action and reduced incidence of bacterial resistance in minocycline compared to tetracycline-treated acne patients. Br. J. Dermatol 1990; 122: 233-244).

Известен способ лечения путем назначения ароматического ретиноида Роаккутана (13-цис-ретиноевая кислота), выпускаемого в Швейцарии фирмой "F.Hoffman - La Roche Ltd", который применяется в течение 4-6 и более месяцев внутрь в капсулах. При необходимости курсы лечения повторяются. Лечебный эффект осуществляется за счет выраженного угнетения секреции сальных желез, подавления процессов кератинизации и бактерицидного действия на грамотрицательную флору. Применение препарата высокоэффективно, но целесообразно для лечения тяжелых форм угревой болезни в связи с его серьезными побочными эффектами, основными среди которых являются симптомы гипервитаминоза A (хейлит, сухость слизистых полости рта, носа и глаз, конъюнктивит, носовые кровотечения, кожный зуд, фотосенсибилизация), гепатотоксичность и тератогенный эффект (См. Farrel L.N., Strauss J.S., Stranieri A.M. The treatment of severe cystic acne with 13-cis-retinoic acid. Evalution of sebum production and the clinical response in a muliple-dose trial. J. Am. Acad. Dermatol 1980; 3: 602-611).

Другие способы лечения являются дополнительными и могут входить в состав комплексной терапии, в их числе специфические иммунокорректоры (бактериофаги, антифагины, анатоксины и т.д.), препараты тимуса, нестероидные противовоспалительные препараты метронидазола, цинка, витамины (A и его предшественники).

Наиболее близкий и принятый нами за прототип является способ лечения путем назначения комбинированного препарата Диане-35, в состав которого входят 2 мг антиандрогена ципротерона ацетата и 0,035 мг эстрогена - этинилэстрадиола. Он обладает выраженными антиандрогенными, антигонадотропными, прогестагенными, контрацептивными свойствами. Применяется для лечения гиперандрогенных синдромов у женщин, в частности для лечения гирсутизма и угревой болезни. Лечение проводится циклами по 3-6 месяцев, количество циклов индивидуальное (См. И.Я. Шахмейстер, Г.Я.Шварц. Новые лекарственные препараты в дерматологии. Тула, "Лев Толстой", 1995, 66 с.; См. Е.М. Вихляева. Руководство по эндокринной гинекологии. М.: Мединформагенство, 1997, 764 с). Побочные эффекты препарата такие же, как у всех комбинированных эстроген-гестагенных препаратов (нарушение реологических свойств крови, повышение артериального давления, слабая гепатотоксичность, проонкогенный эффект при новообразованиях в эндокриннозависимых органах) (См.Д.Р. Лоуренс, П.Н. Беннет. Клиническая фармакология. М.: Медицина, 1991, т.2, 700 с).

В большей части препараты с антиандрогенной активностью (Диане-35 в их числе) являются синтетическими стероидами, а значит проявляют анаболический и другие побочные эффекты стероидов. Ципротерона ацетат сам является слабым андрогеном и у некоторой части больных с высокой чувствительностью к ним провоцирует обострение угревой болезни. Эстроген этинилэстрадиол, входящий в состав Диане-35 и других препаратов, является дополнительным источником гиперэстрогении (у больных с гиперандрогенными синдромами выявляется относительная гиперэстрогения). Без комбинации с эстрогенами ципротерона ацетата (препараты Андрокур-10 и Андрокур-50) возникает угроза маточных кровотечений.

Положительно действуя на периферические механизмы гиперандрогении, такие агенты, как ципротерона ацетат, эстрогены и другие, отрицательно влияют на некоторые центральные механизмы эндокринной регуляции, усиливая секрецию пролактина и истощая резервы дофамина. Способствуя увеличению синтеза тироксинсвязывающего глобулина, длительно применяемые препараты, содержащие в своем составе экстрогены, провоцируют клинику гипотиреоза.

Техническим результатом предлагаемого способа лечения является повышение эффективности лечения за счет достижения стойкой ремиссии и снижение побочных явлений при лечении негормональными препаратами.

Технический результат достигается путем назначения лекарственных средств и наружной терапии.

Новым в достижении технического результата является то, что назначают бромкриптин по 5-7,5 мг в сутки внутрь и α-тироксин по 25-75 мг в сутки внутрь на весь курс лечения.

Новым является также то, что дополнительно к основным препаратам назначают антиструмин по 2000 мг в неделю внутрь в течение 3-6 месяцев и витамин E внутримышечно по 1,0 мл в течение 10 дней.

Автором в процессе исследования женщин, больных угревой болезнью, было выявлено наличие дисфункции гонадотропинов гипофиза, повышение уровня пролактина, нарушение электрофизиологической активности головного мозга с вовлечением гипоталамических структур, гипертонус мозговых артерий с одновременно гипотонией вен, снижение функции щитовидной железы. Указанные дисфункции проявляли себя симптомами гипоталамического синдрома (нарушениями менструального цикла и репродуктивной функции, вегетативно-сосудистой дистонией, психо-эмоциональными отклонениями и т.д.).

Назначение бромкриптина по 5-7,5 мг однократно внутрь вечером в течение всего курса лечения позволяет стимулировать дофаминовые рецепторы гипоталамуса и гипофиза с целью нормализации уровня гонадотропинов гипофиза (особенно - лютеинизирующего гормона) и пролактина, в результате чего снижается уровень гиперандрогенемии и репродуктивных нарушений, а также опосредованно - вегетативных дисфункций и эмоционально-личностных нарушений.

Автором было установлено, что назначение дозы бромкриптина менее 5 мг не эффективно, а более 7,5 мг однократно нецелесообразно.

Назначение α-тироксина приводит к коррекции функции щитовидной железы для нормализации репродуктивных нарушений, психо-вегетативных изменений, повышения активности фагоцитарного звена иммунитета, коррекции обмена фосфолипидов. С этой же целью назначают антиструмин.

Для уменьшения повреждающего действия свободных радикалов больные получают инъекции витамина E.

Из вышеизложенного следует, что заявляемый способ лечения отличается от прототипа тем, что больным назначают бромкриптин по 5-7,5 мг в сутки внутрь и α-тироксин по 25-75 мг с утки внутрь на весь курс лечения, а также дополнительно антиструмин по 2000 мг в неделю внутрь в течение 3-6 месяцев и витамин E по 1 мл внутримышечно в течение 10 дней, что соответствует критерию "новизна".

Новая совокупность признаков обеспечивает достижение более высокого положительного эффекта, заключающегося в повышении эффективности лечения за счет достижения стойкой ремиссии заболевания и снижения побочных явлений при лечении негормональными препаратами, что соответствует критерию "промышленная применимость".

При анализе известных способов было выявлено, что в них отсутствуют сведения о влиянии отличительных признаков заявляемого способа на достижение технического результата, следовательно, изобретение соответствует "изобретательскому уровню".

Предлагаемый способ лечения угревой болезни у женщин осуществляется следующим образом.

Женщинам рекомендуют провести следующие исследования: общие анализы крови и мочи, биохимические анализы, содержащие в сыворотке крови гормонов гипофиза (лютеинизирующего, фолликулстимулирующего, тиреотропного, пролактина), УЗС щитовидной железы, УЗС щитовидной железы, УЗС органов малого таза и молочных желез, боковую краниограмму, консультации эндокринолога, гинеколога-эндокринолога, невропатолога. При содержании пролактина более 1000 мМЕ/л назначают компьютерную (или магнитно-резонансную) томограмму для исключения аденомы гипофиза.

Назначают бромкриптин в зависимости от уровня пролактина, лютеинизирующего гормона гипофиза и выраженности кожного процесса: 5 - 6,25 мг - однократно внутрь в вечернее время с целью подавления ночной секреции гонадотропинов; в дозе 7,5 мг - внутрь в два приема, большая часть принимается в вечернее время. Для уменьшения побочных эффектов препарата (сонливость, вялость, понижение артериального давления), прием препарата начинают с 1/4 таблетки, увеличивая дозу на 1/4 таблетки через 3-4 дня, доводя ее до лечебной. α-тироксин назначают по следующим показаниям: снижение функции щитовидной железы по параметрам тиреотропного гормона гипофиза, данным УЗС, наличию клинических симптомов гипотиреоза в доза 25 мг, 50 мг, 75 мг в сутки внутрь однократно в соответствии с биоритмами в утренние часы. Антиструмин назначают в дозе 1000 мг внутрь однократно в утренние часы, дважды в неделю в течение 3-6 месяцев.

Дозу бромкриптина и тиреоидных препаратов в процессе лечения корректируют индивидуально, в соответствии с чувствительностью к препарату в каждом конкретном случае, что определяется динамикой кожного процесса и клинических проявлений со стороны репродуктивных органов и щитовидной железы.

Витамин E в виде инъекций назначают по 1 мл внутримышечно N 10. Прочую терапию основывают на коррекции сопутствующих нарушений, выявленных у больных со стороны желудочно-кишечного тракта, печени, ЛОР-органов, почек. Для наружной терапии применяют крем "Скинорен" (Шеринг, Германия), однократно в день.

Контроль проводимого лечения осуществляют путем наблюдения за общим состоянием больных и динамикой кожного процесса.

Критерием эффективности лечения считают длительность существования активных кожных проявлений и степень нормализации гормональных нарушений, восстановление менструального цикла, уменьшение количества вегетативных жалоб, учитывают сроки и степень выпадения волос в гирсутных зонах.

Курс лечения 6 месяцев. При торпидном течении процесса и/или отсутствии динамики эндокринных нарушений, назначают повторный курс лечения после 3-4 месячного перерыва.

Положительный эффект в разной степени выраженности отмечают у 100% больных.

Предлагаемый способ лечения поясняется следующим клиническим примером.

Больная Б., 18 лет. Жительница г. Иркутска, студентка. Заболела в 13-летнем возрасте. Через 2 месяца после начала менструаций появилась угревая сыпь на коже лица, кожа стала жирной, пористой. Течение заболевания непрерывное, отмечает обострение за 7-3 дней до начала месячных, летом наблюдается кратковременное улучшение состояния кожи.

В анамнезе: в детстве - ветряная оспа, частые респираторные заболевания. Вредных привычек не имеет. Мать оперирована по поводу фибромиомы матки, в юности страдала вульгарными угрями. Вульгарные угри отмечает у 14-летней сестры.

При обращении жалобы на частые головные боли, выпадение волос, раздражительность, неустойчивость настроения, плохую память, запоры.

Гинекологический анамнез. Менструации с 13 лет, нерегулярные, болезненные, обильные. Перед их началом за 7-10 дней отмечают нагрубание и болезненность молочных желез, чувство тяжести внизу живота. В это же время отмечает появление отеков на стопах, повышение аппетита, жажду, плаксивость, депрессию, немотивированную агрессивность.

При осмотре общее состояние удовлетворительное, телосложение правильное, нормостеник. Вторичные половые признаки развиты по женскому признаку. По белой линии живота ниже пупка и вокруг ореол сосков наблюдается рост немногочисленных жестких волос длиной до 1 см. При пальпации правой молочной железы определяется очаг уплотнения в среднем правом квадранте.

Кожа плеч, спины сухая. На коже ягодиц и поясницы - множественные ветвистые "перламутровые" стрии шириной 1 - 1,5 мм, расположенные горизонтально. Периферические лимфоузлы не увеличены. Слизистые бледно-розовые. В легких дыхание везикулярное. Тоны сердца приглушены, ритмичные. АД-120/80 мм рт.ст. Живот мягкий, безболезненный. Симптом Пастернацкого отрицательный.

Кожа лица жирная, лоснится, отверстия сальных желез расширены. На коже щек, подбородка - многочисленные пустулы, размерами 2-3 мм, единичные инфильтраты от 4 до 6 мм в диаметре округлой формы буровато-синюшного цвета.

В общих и биохимических анализах крови и мочи патологии не выявлено.

Содержание гормонов гипофиза в сыворотке крови в первую фазу менструального цикла (5-8 день): лютеинизирующий гормон (ЛГ) - 12,2 мМЕ/л, фолликулостимулирующий гормон (ФСГ) - 5,8 мМЕ/л, пролактин (ПРЛ) - 880 мМЕ/л, тиреотропный гормон (ТТГ) - 3,2 мМЕ/л.

УЗС щитовидной железы. Заключение: увеличение щитовидной железы 2 степени, признаки хронического тиреоидита.

УЗС органов малого таза на 17 день цикла. Заключение: двустороннее увеличение яичников, множественные фолликулы без признаков доминирующего.

УЗС молочных желез. Заключение: фиброаденома правой молочной железы.

Электроэнцефалограмма (ЭЭГ). Заключение: признаки дисфункции верхнестволовых структур.

Рэоэнцефалограмма (РЭГ). Заключение: гипертонус артерий, гипотония вен с явлениями венозного полнокровия.

Боковая краниограмма. Заключение: признаки умеренновыраженного гипертензионного синдрома.

Заключение эндокринолога: гипоталамический синдром пубертатного периода, нейро-эндокринная форма с гонадотропной дисфункцией. Эндемический зоб 2 степени. Хронический аутоиммунный тиреоидит. Легкий гипотиреоз.

Заключение гинеколога-эндокринолога: гиперандрогенная дисфункция яичников с гиперпролактинемией. Ановуляция. Дисгормональная мастопатия. Предменструальный синдром.

Заключение невропатолога: вегетативно-сосудистая дистония перманентно-пароксизмального характера.

Клинический диагноз: угревая болезнь, пустулезноиндуративная форма.

Лечение.

Бромкриптин 6,25 мг (2,5 таблетки) - из них 2 в вечернее время, 0,5 - днем. Начать с 1/4, прибавляя по 1/4 каждые 3-4 дня. Курс лечения 6 месяцев с постепенной отменой. α-тироксин 50 мг (начать с 25 мг в течение 2 недель) за 30 минут до завтрака. Курс лечения 6 месяцев.

Витамин E 1,0 внутримышечно N 10 с 15 по 26 день менструального цикла.

Эссенциале 1 капсула - 3 раза в день в течение 20 дней.

Наружная гигиеническая обработка кожи.

Результаты лечения.

Начало уплощения сыпи отмечено через 1 месяц. Переносимость лечения хорошая. На коже - значительное уменьшение площади поражения, прекратилось новое появление инфильтратов, однако не все инфильтраты окончательно уплотнились. Через 3 месяца от начала лечения содержание ПРЛ в сыворотке крови - 90 мМЕ/л.

Через 6 месяцев кожа стала менее жирной, инфильтраты уплотнились, отмечено эпизодическое появление единичных поверхностных пустул перед месячными с их быстрым обратным развитием. Самочувствие хорошее: головных болей нет, отмечает улучшение памяти, настроения, эмоциональную устойчивость, значительное уменьшение симптомов предменструального синдрома. Родители отмечают улучшение успеваемости. Менструальный цикл регулярный, месячные менее обильные, чем до лечения, безболезненные. Через 4 недели после окончания лечения: ЛГ-6,8 мМЕ/л, ФСГ-4,6 мМЕ/л, ПРЛ-850 мМЕ/л (нет динамики), ТТГ-1,6 мМЕ/л. УЗС щитовидной железы: уменьшение размера щитовидной железы, признаки тиреоидита сохраняются.

Отмечена хорошая динамика кожного процесса, курс лечения окончен, однако по рекомендации эндокринолога, больная получила еще 1 курс лечения в течение 6 месяцев, после 4-месячного перерыва, в связи с отсутствием динамики уровня ПРЛ и признаками хронического тиреоидита. После окончания 2 курса отмечено стойкое клиническое выздоровление - полное отсутствие высыпаний на коже в течение 5 месяцев. По поводу эндокринной патологии больная взята под наблюдение эндокринологом.

Изобретение относится к медицине, а именно к дерматологии. Предложено вводить бромкриптин по 5,0-7,5 мг в сутки внутрь и α-тироксин по 25-75 мг в сутки внутрь на весь курс лечения. Дополнительно к основным препаратам назначают антиструмин по 2000 мг в неделю внутрь в течение 3-6 месяцев и витамин E внутримышечно по 1,0 мл в течение 20 дней. Способ позволяет повысить эффективность лечения за счет стойкой ремиссии, снизить вероятность побочных реакций.

Способ лечения угревой болезни у женщин путем назначения лекарственных средств, отличающийся тем, что назначают бромкриптин по 5 - 7,5 мг в сутки внутрь и α-тироксин по 25 - 75 мг в сутки внутрь на весь курс лечения, а также дополнительно антиструмин 2000 мг в неделю внутрь и витамин E внутримышечно по 1 мл в течение 10 дней.