СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ АУТОИММУННОГО ТИРЕОИДИТА ЦИКЛОФЕРОНОМ Российский патент 2007 года по МПК A61K31/473 A61P5/14 

Изобретение относится к области медицины, а именно эндокринологии и иммунологии, и может быть использовано в реабилитации больных с аутоиммунным тиреоидитом.

Известен способ компенсации гипотиреоза при аутоиммунном тиреоидите поддерживающей дозой гормона щитовидной железы - тироксином.

Известен способ лечения больных аутоиммунным тиреоидитом иммуномодулирующими средствами. (Иммунокорригирующие препараты в комплексном лечении аутоиммунных заболеваний щитовидной железы. Балаболкин М.И., Петунина Н.А., Сакаева Н.А. // Клинич. Медицина 1993. №6. С.44-46). Представленный способ лечения тактивином аутоиммунного тиреоидита с различной степенью гипотиреоза основан на нормализации показателей Т-клеточного иммунитета. Недостатками данного метода лечения являются:

- короткий период ремиссии при субклиническом гипотиреозе,

- положительный эффект лечения у малого числа больных (37% случаев),

- необходимость повторного курса лечения через каждые 4 месяца.

Прототипом является способ лечения аутоиммунного тиреоидита диуцифоном (Использование иммуномодулятора диуцифона в комплексном лечении аутоиммунного тиреоидита. Мещерякова Г.М., Земсков А.М., Деева Т.С., Львова А.А. // Сб. науч. ст. Воронежская областная клиническая больница: специализированная медицинская помощь. Воронеж. 1996. С.176-179). Диуцифон используется преимущественно для лечения больных лепрой. Для лечения больных с аутоиммунным тиреоидитом он рекомендуется как иммуномодулирующее средство. Этот препарат отсутствует в фармакологической сети Российской Федерации. Недостатком лечения при аутоиммунном тиреоидите является эмпирическое его применение без аргументированного обоснования, слабо выраженный эффект.

Технический результат при использовании изобретения - снижение поддерживающей дозы экзогенно вводимого гормона щитовидной железы (L-тироксин, эутирокс) при тяжелой и средней степенях гипотиреоза и ликвидация потребности в них при легкой степени.

Предлагаемый способ лечения осуществляется следующим образом: внутримышечно вводят Циклоферон по 2,0 мл ежедневно в первые 10 дней, далее через 2 дня по 2,0 мл в течение 20 дней. При положительной динамике курс лечения повторяется через 6 месяцев. Циклоферон - торговое название. Лекарственная форма: 1 мл раствора содержит 0,125 г акридонуксусной кислоты (основной активный компонент) и 0,0963 г N-метилглюкамина (стабилизирующая добавка) и воду. Патогенетическое обоснование: увеличение уровня интерферона-γ и антивоспалительного цитокина интерлейкина-4 в крови.

Предлагаемый способ лечения апробирован у 85 больных аутоиммунным тиреоидитом. Отдаленные результаты оценивали по результатам 5-летнего наблюдения с использованием лабораторных и инструментальных исследований. Больные, не пожелавшие продолжать предложенное им лечение, исключались из исследования. Средний возраст больных 41,1±11,1 год, среди которых женщины составили 78 человек, мужчины - 7. В исследование не включены больные с тяжелой кардиальной патологией (нестабильная стенокардия, стенокардия напряжения II-IV классов, мерцание и трепетание предсердий, недостаточность кровообращения III-IV по классификации NYHA). Морфологическая структура изучена в 55 случаях. Тонкоигольная пункция проводилась во всех случаях в целях диагностики АИТ и дифференциации от рака щитовидной железы. В гистологической структуре щитовидной железы у больных с АИТ отмечалась перестройка фолликулярного эпителия с явлениями оксифильной трансформации и склероза. При этом клеточная инфильтрация была более выражена в периваскулярной ткани за счет лимфоцитов и макрофагов, фибробластов. Тиреоидная ткань была представлена в виде плотных и мелких коллоидных фолликулов.

УЗИ щитовидной железы проводилось в отделении функциональной диагностики с использованием ультразвукового сканера, с полем зрения 3,5 см. Объем щитовидной железы рассчитывался по формуле: [(ШП×ДП×ТП)+(ШЛ×ДЛ×ТЛ)]×0,479, где ШП, ДП, ТП, ШЛ, ДЛ, ТЛ - ширина, длина и толщина правой и левой доли соответственно, 0,479 - коэффициент поправки на эллипсоидность.

Объем узловых образований рассчитывался по формуле: V=(P1×Р2×Р3)×0,479; где Р1, Р2, Р3 - размеры узла в трех проекциях, 0,479 - коэффициент поправки на эллипсоидность. При многоузловом зобе определялся суммарный объем всех узлов. Определяемые при УЗИ очаговые изменения ткани щитовидной железы без четких контуров диаметром менее 10 мм или анэхогенные участки, не содержащие тканевого компонента, расценивались как фокальные (зобные). У обследованных больных средний объем щитовидной железы составил 27,3±2,7 см (в норме равнялся от 2,5 до 4,9 см). В результате лечения циклофероном отмечено существенное уменьшение объема тиреоидной ткани. После первого курса лечения удалось уменьшить объем щитовидной железы до 20,5±3,6 см. У малого числа больных (1,2% случаев) выявлено после первого курса лечения увеличение объема щитовидной железы на 1,0-2,3 см по сравнению с исходной величиной. Данные исследования функции щитовидной железы и гуморально-клеточного иммунитета больных представлены в таблице.

Поддерживающая доза L-тироксина была отменена у 65,6% больных, у 26,5% - уменьшена доза на 50%. При тяжелой форме (исходная доза L-тироксина 125+25 мкг/сутки) гипотиреоза у 33,6% больных поддерживающая доза L-тироксина на фоне лечения снижена до 75 мкг/сутки и до 50 мкг/сутки - у 16,4% больных.

Клинический пример: Больная Лимно Т.А., 39 лет (№ истории болезни 10169/634). Страдает аутоиммунным тиреоидитом 2 года, начало заболевания связывает с перенесенной вирусной инфекцией. В момент осмотра выявлены клинико-лабораторные признаки декомпенсации функции щитовидной железы на фоне ежедневной поддерживающей дозы 50 мкг L-тироксина. В клинической картине заболевания преобладала кардиопатия, суставно-мышечные симптомы, слабость, выраженная сонливость, снижение трудоспособности. Увеличение объема щитовидной железы - 27,8 мл. При УЗИ щитовидная железа - неоднородная, в среднем сегменте изоэхогенный узел 1,1×0,8 см. На цитологии пунктата ткани узла выявлены А-клетки, единичные В-клетки, лимфоциты.

В результате клинико-гормонального исследования диагностирован: Аутоиммунный тиреоидит, гипертрофическая форма, гипотиреоз тяжелой степени в стадии декомпенсации, кардиопатия, энцефалопатия. Назначен циклоферон по вышеописанной схеме. Доза L-тироксина составила 100 мкг/сутки. В результате лечения установлено уменьшение размеров щитовидной железы при ультразвуковом контроле на 9,2 мл по сравнению с исходной величиной.

На фоне лечение циклофероном существенно уменьшились такие клинические симптомы болезни, как: сонливость, слабость, полиартралгия, сухость кожи. Доза L-тироксина была снижена до 75 мкг/сутки к концу лечения циклофероном. Через 3 месяца поддерживающая доза L-тироксина доведена до 50 мкг/сутки. Объем щитовидной железы составил 18,2 мл. Через 6 месяцев поддерживающая доза L-тироксина была оставлена на фоне повторного курса лечения циклофероном. При исследовании гормональной функции щитовидной железы уровень тиротропина составил 3,2 мЕд/л, тироксин - 137,4 нмоль/л, интерферон-γ - 32,4 пг/мл, интерлейкин 4 - 17,4 пг/мл.

Итак, у больной Лимно Т.А. при клинико-гормональном обследовании выявлен аутоиммунный тиреоидит в стадии декомпенсации с существенным повышением потребности в L-тироксине. Назначение циклоферона на фоне 100 мкг/сутки L-тироксина (поддерживающая доза не увеличена) удалось снизить клинические симптомы гипотиреоза, объем щитовидной железы и уменьшить поддерживающую дозу L-тироксина к концу первого курса лечения и снизить после второго. Патогенетической основой эффективности циклоферона на данном примере, очевидно, является индукция противовирусного цитокина интерферона-γ и антивоспалительного цитокина интерлейкина-4. Положительным фактором явилось снижение уровня провоспалительного цитокина - фактора некроза опухоли-α.

Циклоферон способствовал активации уровня интерферона-γ и интерлейкина-4, не влияя на продукцию TNFα у большей части наблюдения. Оценивая клинические критерии эффективности лечения циклофероном при АИТ, отметили снижение потребности в поддерживающей дозе L-тироксина. При субклиническом течении гипотиреоза у больных, не получавших заместительную терапию, но с умеренно повышенным уровнем ТТГ (5,5±0,8 мЕд/мл), отмечалось снижение уровня ТТГ до 3,53±0,2 мЕд/мл на фоне лечения циклофероном. У больных с средней степенью гипотиреоза, где исходная потребность в L-тироксине была от 50 до 100 мг/сутки (в среднем - 64,5±11,5 мг/сутки), отметили снижение уровня ТТГ до 3,01±0,2 мЕд/мл после лечения циклофероном. При тяжелой степени гипотиреоза снижение потребности в L-тироксине отметилось до 50,35±10,5 мг/сутки (исходная поддерживающая доза - 125,5±15,5 мг/мл). Наряду с этим, имеется положительная динамика клинических признаков тиреоидита. В частности, у 80,2% больных отметилось прогрессивное уменьшение утомляемости, слабости, сонливости, сухости кожи, полиартралгии, уменьшение признаков кардиопатии, стабилизировался вес в 53,3% случаев.

Таким образом, циклоферон - высокоэффективный иммуномодулирующий препарат и имеет существенное преимущество по сравнению с иммуномодулирующими препаратами, предлагаемыми для лечения больных с аутоиммунным тиреоидитом. При лечении циклофероном отмечено снижение потребности в L-тироксине после первого курса лечения и существенное снижение - после второго курса у основного числа больных, нормализация уровня тиротропина, Т₃ и Т₄ в крови, улучшение клинических признаков гипотиреоза, уменьшение объема щитовидной железы. Иммуномодулирующий эффект характеризуется существенным увеличением уровня интерферона-γ, интерлейкина-4 после первого курса лечения.

Таблица№Наименование показателейДо леченияПосле леченияп/п1 курс.2 курс.1Трийодтиронин T₃ (N=2,18 нмоль/л)1,05±0,151,62±0,251,8±0112Тироксин T₄ (N=141 нмоль/л)51,4±0,3235,2±0,21*137,0±0,18*3Тиротропин ТТГ (N=3,8 мЕд/л)5,23±0,83,5±0,2*3,2±0,13*4Антитиреоглобулин (мЕ/мл) N=0189,3±21,3143,9±19,1*140,0±16,4*5Антитела к пироксидазе N=0+++6Иммуноглобулин A (N=2,54 г/л)3,11±0,32,44±0,28-7Иммуноглобулин M (N=1,54 г/л)2,54±0,311,89±0,36-8Иммуноглобулин G (N=11,53 г/л)18,53±0,4316,45±0,17*-9Интерферон-γ (N=23,4 пг/мл)19,3±1,322,8±1,1*21,4±!,210Интерлейкин-4 (N=19,3 пг/мл)11,4±0,216,6±0,3*16,7±0,28*11Фактор некроза опухоли-α (N=2,2 пг/мл)5,2±0,52,9±0,4*3,1±0,3*Примечание: N = показатели в норме у здоровых людей. * достоверно отличается по сравнению с исходной величиной.

Заявленное изобретение относится к медицине, а именно к эндокринологии, и касается лечения аутоиммунного тиреоидита. Для этого вводят циклоферон по 2,0 мл в течение первых 10 дней ежедневно, а в следующие 20 дней - через 2 дня. Курс повторяют через 6 месяцев. При этом в случае субклинического течения гипотериоза циклоферон вводят в качестве монотерапии. При легкой, средней и тяжелой степени гипотериоза циклоферон вводят на фоне поддерживающих доз L-тироксина. Способ позволяет снижать вплоть до отмены поддерживающие дозы L-тироксина. 1 табл.

Способ лечения аутоиммунного тиреоидита путем внутримышечного введения иммуномодулирующего препарата, отличающийся тем, что в качестве иммуномодулирующего препарата вводят циклоферон по 2,0 мл ежедневно в течение 10 дней, затем через 2 дня в течение 20 дней, с повторением курса через 6 месяцев, причем при субклиническом течении гипотериоза циклоферон вводят в качестве монотерапии, а при легкой, средней и тяжелой степени гипотериоза циклоферон ввоядт на фоне поддерживающих доз L-тироксина.