СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ДЕТЕЙ С ЗАТЯЖНЫМ И ДЛИТЕЛЬНЫМ БАКТЕРИОНОСИТЕЛЬСТВОМ ТОКСИГЕННЫХ КОРИНЕБАКТЕРИЙ ДИФТЕРИИ (ТКД) Российский патент 2000 года по МПК A61K39/05 

Изобретение относится к области лечения инфекционных заболеваний, а именно к способам лечения детей с затяжным и длительным носительством токсигенных коринебактерий дифтерии (более 1-ого месяца) и может быть использовано в клинической и амбулаторной практике.

Известно, что носители ТКД являются основным резервуаром, поддерживающим эпидемический процесс дифтерии (Эпидособенности дифтерийной инфекции в Харьковской области/ Ж. Н. Манина, Л.Г. Верезуб, С.Ф. Пятковская и др.// Микробиол. , эпидемиол. и клиника инфекционных болезней. -Харьков, 1989). Носительство токсигенных штаммов коринебактерий дифтерии при определенных социально-экологических условиях может проявляться в виде вспышек (Тренин А. С. Гетерогенность популяции хозяина в эпидемическом процессе и иммунопрофилактика дифтерии/Ж. Микробиол. -1986.- N 12.- С. 99- 104). Доказано, что циркуляция возбудителя дифтерии среди иммунного населения в виде носительства ТКД " не позволяет считать возможным искоренение дифтерии в стране " (Сухорукова Н. Л. Эпидемиологическая оценка дифтерийной инфекции в условиях высокого уровня противодифтерийного иммунитета: Автореф. дисс. докт. мед. наук. - М.,1978). Имеются данные, что антитоксический иммунитет, развившейся в результате перенесенной дифтерии или проведенной вакцинации не приводит к элиминации из организма возбудителя и прекращению носительства (Дифтерия / Л. А .Фаворова, Н.В. Астафьева, М.П. Корженкова и др.- М.: Медицина, 1988). Для решения проблемы носительства необходимо выявление роли антибактериального иммунитета и его влияния на продолжительность вегетирования ТКД. Однако исследования, посвященные антибактериальному иммунитету при дифтерийной инфекции, занимают исключительно скромное место (Лещук C.И., Попкова C.М., Шмелева Е.А., Будникова З.И. Изучение антибактериального иммунитета при дифтерийной инфекции // Тез. докл. научн. конфер. с м/нар. участием "Экология и общественное здоровье" - Новокузнецк, 1994. -С. 5.). Результаты, полученные Шмелевой Е. А. (Шмелева Е.А. Биологические функции антигенов клеточной стенки. C. diphteriae и научно-производственная разработка иммуномодулирующего препарата Кодивак/ Автореф. дисс. докт. биол. наук.- М., 1992), дают основание считать антигены клеточных стенок нетоксигенных коринебактерий дифтерии (КД) перспективными для использования их в качестве биологически активных веществ, способных корригировать иммунологические реакции организма.

Наиболее близким к предлагаемому способу является альтернативный, основной в настоящее время, способ лечения бактериносителей ТКД путем применения антибиотикотерапии (В.В. Иванова, А.Д. Швалко, А.Н. Сиземов и др. Дифтерия у детей в период плановой иммунизации и эпидемического подъема заболеваемости (клиника, диагностика, лечение, профилактика). Методические рекомендации. C. -Петербург, 1995, C. 34-35). Антибактериальная терапия детям с транзиторным и кратковременным носительством проводится, как правило, одним курсом в течение 5 - 7 дней, при средней продолжительности (до 1- го месяца) - 2-мя курсами антибиотиков, при затяжном и длительном носительстве токсигенных штаммов КД дети получают до 6-ти курсов антибиотиков. Базовая терапия включает использование антибиотиков из группы макролидов (эритромицин, макропен, сумамед, клацид) и рифампицин. Относительно целесообразности назначения антибиотиков больным дифтерией и носителям ТКД нет единого мнения, поскольку антибиотики оказывают на коринебактерии дифтерии бактериостатическое действие, в связи с чем отмечен низкий эффект санации. Наряду с этим, антибиотики нарушают нормальную микрофлору ротоглотки, что приводит к дестабилизации местного иммунитета.

Для устранения указанных недостатков рядом авторов предлагается способ лечения, целью которого является уход от иммуносупрессивного действия антибиотиков, усиление продукции специфических антибактериальных антител класса иммуноглобулинов М, нормализация условно-патогенной микрофлоры слизистой носа и ротоглотки. Способ лечения детей включает сочетанное введение вакцины Кодивак: подкожно в разведении 0,5 мл растворителя в 1-3-7 сутки курсом 9 мг, одновременно в течение 5 дней, в каплях по 2 -3 капли в каждый носовой ход 4 раза в сутки.

Кодивак разработан на основе антигенов клеточных стенок нетоксигенных КД - это дифтерийная бактериальная вакцина, создающая антибактериальный иммунитет, способствующая поликлональной стимуляции иммунокомпетентных клеток, корригирующая нарушения в системе клеточного и гуморального иммунитета, повышая фагоцитарную активность нейтрофилов и макрофагов. Вакцина Кодивак обладает слабо выраженной реактогенностью и удовлетворительной переносимостью.

Вакцина Кодивак выпускается в сухом виде. В одной ампуле содержится одна доза препарата (3 мг). Вакцину применяют путем подкожного введения или орошения слизистой носа и ротоглотки. Для подкожного введения содержимое ампулы разводят в 1 мл растворителя для инъекций, интенсивно встряхивают до полного растворения. Раствор для орошения готовят разведением содержимого ампулы в 10 мл растворителя. По схеме, предложенной разработчиком препарата Кодивак Шмелевой Е. А. , изначально рекомендовано раздельное использование вакцины: подкожно - двух- трехразовое введение с интервалом 2 - 4 дня или интраназальное введение в течение 5 - 7 дней.

Авторами впервые предложена схема сочетанного-подкожного и интраназального введения вакцины Кодивак. Подкожное введение препарата Кодивак осуществлялось три раза под лопатки по 3 мг на инъекцию в 1 - 3 - 7 дни, в курсовой дозе 9 мг. Одновременно ребенок получал ежедневно в течение 5 дней Кодивак в каплях - по 2 - 3 капли в каждый носовой ход 4 раза в сутки. Предлагаемая схема сочетанного введения вакцины Кодивак имеет преимущества, заключающиеся в том, что за 7 дней вводится оптимально-допустимая доза антигена, которая способствует нарастанию специфических антибактериальных антител в относительно короткие сроки - 2-3 недели. Кроме того, уменьшено в 2 раза (0,5 мл) количество растворителя, достаточное для получения мелкодисперсного раствора. Наряду с подкожным введением вакцины Кодивак, местное применение ее интраназально способствует нормализации дисбиоза слизистой ротоглотки.

Способ поясняется следующими примерами.

Пример N 1. Артем К., 8 лет (история болезни N 1355). Мальчик обследовался на ТКД в июне 1995 года в связи с заболеванием отца дифтерией. От 21. 06.95 г. впервые выделил из зева токсигенные коринебактерии дифтерии, биовар гравис, в связи с чем получил первый курс антибиотикотерапии амбулаторно олететрином в течение 7 дней, при повторных обнаружениях в ротоглотке ТКД получал в августе 1995 г. - тетрациклин, в ноябре того же года - эритромицин, в январе 1996 года - оксациллин. Ввиду отсутствия санации от токсигенных КД, 5 марта 1996 г. был госпитализирован в клинику Cанкт-Петербургского НИИ детских инфекций, где с 6.03. начал получать по указанной схеме противодифтерийную вакцину Кодивак: 6.03., 8.03., 12.03 по 3 мг вакцины подкожно под лопатки, разведенной в 0,5 мл растворителя, а также в носовые ходы по 2 - 3 капли в каждый носовой ход 4 раза в сутки с интервалом 3 - 4 часа с 6-го по 10 марта, то есть 5 дней. При первом подкожном введении вакцины Кодивак отмечалось повышение температуры до 37,5 град. в вечерние часы, на 2-ой день температура нормализовалась, однако в месте инъекции Кодивака под правой лопаткой появилась местная реакция в виде гиперемии размером 6 х 4 см, с уплотнением. Местная реакция держалась в течение суток, затем после ее исчезновения ребенок получил повторно подкожное введение Кодивака в той же дозе (3 мг) под левую лопатку. В день введения вакцины под левой лопаткой появилась гиперемия в диаметре 6 х 5 см, без уплотнения, которая исчезла в течение нескольких часов. Температура была нормальной. Третье введение Кодивака произведено спустя 3 дня - снова под правую лопатку. Через несколько часов появилась гиперемия 6 х 7 см, отек 4 х 3 см, болезненность в месте инъекции. Местная реакция сохранялась 2 дня. Общей реакции не отмечалось. При применении Кодивака интраназально реакций на введение препарата не наблюдалось. Кроме того, через рот ребенок получал диазолин и поливитамины. Антибактериальная терапия не проводилась.

Кодивак санировал данного ребенка- 3-х кратное контрольное бактериологическое обследование на ТКД от 16.03., 18.03., 20.03. - с отрицательным результатом. Выписан 21 марта, провел в клинике НИИДИ 16 койко-дней. Катамнез подтвердил полное освобождение организма Артема К., 8 лет, от носительства в ротоглотке токсигенных коринебактерии дифтерии.

Пример 2. Ирина P., 9 лет (история болезни 1182). Девочка обследовалась в школе по контакту с заболевшими дифтерией. От 23 сентября 1995 года из ротоглотки выделила токсигенные коринебактерии дифтерии, биовар гравис. Получила амбулаторно несколько курсов антибиотиков, в том числе эритромицин, сумамед. Однако санации от ТКД не наблюдалось. Госпитализирована в клинику НИИДИ 25 февраля 1996г. на 156 день от момента обнаружения носительства токсигенных штаммов КД ввиду отсутствия эффекта от повторных курсов антибиотикотерапии. C 26.02. стала получать Кодивак подкожно и интраназально по разработанной авторами схеме. Подкожное введение Кодивака производилось в указанной выше дозировке (3 мг). Первая инъекция - в правую подлопаточную область. На 2-ой день после введения вакцины отмечались повышение температуры до 37,2 град. и гиперемия под лопаткой 2 х 2 см. Реакция была кратковременной. Через 2 дня после первого введения Кодивака девочка получила Кодивак под левую лопатку. На следующий день появилась слабая общая реакция в виде повышения температуры до 37,4 град., местная реакция отсутствовала. Третье введение Кодивака произведено через 11 дней после инъекции N 2. Удлинение интервала между введениями вакцины Кодивак было обусловлено присоединением острого респираторного заболевания у ребенка (лабораторно подтвержденного гриппа А1). На последнее введение Кодивака подкожно в период ранней реконвалесценции гриппа документирована слабая температурная реакция (37,3 - 37,8 град.) в течение 4-х дней. Местная реакция наблюдалась один день - гиперемия 6 х 8 см, болезненность под правой лопаткой.

В носовые ходы Кодивак ребенок получал с 26.02. по 1:03, как обычно, по 2 -3 капли в каждый носовой ход 4 раза в день. Реакций на Кодивак в виде капель отмечено не было. Через рот назначен был только диазолин. Других лекарственных препаратов в клинике НИИДИ, несмотря на заболевание гриппом, девочка не получала. Выписана 20 марта 1996 г. после трех отрицательных контрольных мазков на ТКД (от 16.03., 18.03., 20.03), провела 24 койко-дня. Наблюдение в катамнезе свидетельствовало о полной санации организма данного ребенка от токсигенных КД.

Предлагаемый заявителями способ сочетанного использования вакцины Кодивак (одновременное применение препарата подкожно и интраназально) имеет преимущества перед изолированным введением данного препарата, что рекомендовано было разработчиком Шмелевой Е.А. Так, нами было показано, что введение антимикробной противодифтерийной вакцины Кодивак только подкожно N 3 обеспечивает эффект санации при затяжном и длительном носительстве токсигенных штаммов КД в 66% случаев. При этом характер общих и местных реакций на введение препарата аналогичен описанному выше в приведенных примерах.

Иммунологические показатели результатов лечения детей с затяжным и длительным носительством ТКД путем подкожного введения вакцины Кодивак свидетельствовали о смене регуляторного баланса Т- субпопуляций лимфоцитов - постепенное накопление пула ТФЧ-лимфоцитов с снижением индекса регуляции (ИР) в динамике обследования (1,72-1,42-1,02) и документации нормальных уровней циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК), умеренно снижающихся к 3-ей неделе наблюдения (0,11 -0,076 -0,065).

При интраназальном изолированном применении вакцины Кодивак, как обычно, местных и общих реакций не наблюдалось. Однако эффект санации отмечен менее, чем у трети детей, получавших Кодивак в каплях (в 28,5% случаев). По иммунологическим показателям в группе детей с интраназальным введением препарата в динамике обследования циркулирующие иммунные комплексы резко возрастали (0,09 -0,142 - 0,134), что позволяет судить об усугублении исходно малой активности фагоцитирующих клеток и процессов элиминации ЦИК в этой группе. Вместе с тем, только при закапывании в носовые ходы вакцины Кодивак при проведении цитобактериоскопического обследования была отмечена нормализация микробного пейзажа слизистой ротоглотки, о чем свидетельствовало увеличение процента содержания представителей нормальной микрофлоры слизистой ротоглотки: Neisseria spp - от 33% до 62%, Haemofilus inf. от 33% до 56%.

Подкожное введение препарата Кодивак не влияло на состояние биоциноза слизистой ротоглотки у детей.

Предлагаемый заявителями способ лечения детей с затяжным и длительным бактерионосительством токсигенных КД путем одновременного применения курсов вакцины Кодивак (подкожно и интраназально) позволил повысить эффект санации до 75%. При исследовании иммунологических показателей в динамике наблюдения при сочетанном введении вакцины Кодивак детям, страдающим затяжным или длительным носительством токсигенных коринебактерий дифтерии, были установлены следующие закономерности: рост активности иммунокомпетентных клеток по реакции ФГА- РБТЛ с 65,4% до 76,3% - на 3-ей неделе обследования, нормализация индекса регуляции в эти же сроки (2,45 -1,91 -1,51) и нормальные уровни ЦИКов, умеренно снижающиеся в динамике наблюдения (0,11 -0,89 -0,086, таблица 1).

Одновременно в результате интраназального введения вакцины Кодивак в течение 5 дней менялся характер микробного пейзажа слизистой ротоглотки, о чем свидетельствовал рост процента колонизации условно патогенной микрофлоры, персистирующей, как правило, в верхних дыхательных путях и ротоглотке здоровых людей.

Кроме того, при изучении антимикробного иммунитета у детей, получавших вакцину Кодивак по схеме, предложенной заявителями - подкожно и интраназально, было показано, что только 13% детей с затяжным или длительным носительством токсигенных штаммов КД до курса сочетанного введения прапарата Кодивак имели защитные титры антимикробных антител (1:64), после курса лечения Кодиваком на 3-ей неделе обследования у 60% детей были документированы антимикробные антитела в титрах 1:64 и выше.

Таким образом, рекомендуемая заявителями схема сочетанного введения антимикробной противодифтерийной вакцины Кодивак детям с затяжным или длительным носительством токсигенных коринебактерий дифтерии имеет существенные преимущества перед общеизвестной антибиотикотерапией, а также перед раздельным назначением препарата Кодивак. По данным авторов, при применении повторных курсов антибиотиков (эритромицина, эритроцина, макропена, сумамеда и других) отмечен низкий процент санации у детей с затяжным или длительным бактерионошением ТКД (39,6%), а также нарастающая иммуносупрессия в динамике наблюдения и лечения: так, активность иммунокомпетентных клеток в ФГА - РБТЛ снижалась до 63% (таблица 1), установлены дефицит иммуноглобулинов А, М, G и другие иммунологические нарушения.

Сочетанное применение Кодивака повысило клиническую эффективность данного препарата, не оказывая побочных воздействий на организм ребенка, также способствовало активации иммунобиологических процессов и выработке специфического антимикробного иммунитета.

Способ имеет медико-социальную значимость, учитывая увеличение числа бактерионосителей токсигенных штаммов КД в конце эпидемического подъема заболеваемости дифтерией в России, что наблюдается повсеместно в настоящее время.

Изобретение относится к медицине, в частности к лечению инфекционных заболеваний детей. Способ включает кроме антибактериальной терапии использование вакцины Кодивак сочетанно в разведении 0,5 мл растворителя подкожно в 1-3-7 сутки курсом 9 мг, одновременно в течение 5 дней, в каплях по 2-3 капли в каждый носовой ход 4 раза в сутки. Изобретение обеспечивает клиническую эффективность данного препарата, не оказывая побочных воздействий на организм ребенка, а также способствует активации иммунобиологических процессов и выработке специфического антимикробного иммунитета. 1 табл.

Способ лечения детей с затяжным и длительным бактерионошением токсигенных коринебактерий дифтерии путем проведения антибактериальной терапии, отличающийся тем, что используют вакцину Кодивак сочетанно в разведении 0,5 мл растворителя подкожно в 1 - 3 - 7 сутки курсом 9 мг, одновременно в течение 5 дней, в каплях по 2 - 3 капли в каждый носовой ход 4 раза в сутки.