СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ТОКСИЧЕСКИХ ФОРМ ДИФТЕРИИ У ДЕТЕЙ Российский патент 1997 года по МПК A61K39/40 A61K31/79 A61M1/00 

Hастоящее изобретение относится к области медицины, а именно к лечению токсических форм дифтерии у детей. В последние годы отмечается повсеместное увеличение заболеваемости дифтерией. Ее кривая дифтерии среди взрослых и детей.

Hесмотря на определенные успехи, достигнутые в борьбе с дифтерией, отмечается рост числа осложнений и летальных исходов, особенно при тяжелых токсических формах дифтерии.

Известно, что главным в лечении любых клинических форм дифтерии в настоящее время является нейтрализация дифтерийного токсина антитоксической противодифтерийной сывороткой (АПДС) методом внутримышечного введения, согласно рекомендациям, изложенными в следующих изданиях: М.П. Корженкова, H.Л. Сухорукова "Клиника, диагностика и лечение дифтерии", Методические рекомендации, Москва, 1981; "Дифтерия", Методические указания по клинике, диагностике, лечению и диспансерному наблюдению, утвержденные комитетом по здравоохранению Мэрии Санкт-Петербурга, 1992. Кроме этого, проводится патогенетическая терапия, направленная на различные звенья патологического процесса: проведение комплексной детоксикации организма, гормональная терапия, используется стрихнин, витаминопрепараты, антигипоксанты, кардиотонические средства (С.Д. Hосов "Детские инфекционные болезни", Москва, 1980, стр. 63-70; Л.А. Фаворотова, H.В. Астафьева и др. "Дифтерия", Москва, 1988, стр. 1878-194).

В доступной нам литературе сведения о применении методов экстракорпоральной детоксикации встретились лишь в одной работе (И.Ф. Острейков и др. "Плазмаферез в комплексном лечении токсической дифтерии у детей", "Анестезиология и реаниматология", 1992, N 3, стр. 65 67).

Главным недостатком указанных в аналогах методов лечения токсических форм дифтерии является то, что введение АПДС традиционным способом не всегда оказывается эффективным. Кроме того, длительное лечение высокими дозами АПДС не безразлично для организма и может сопровождается рядом осложнений как в ранний период по типу анафилактического шока, так и в отдаленные сроки в связи с образованием и циркуляцией в организме специфических иммунных комплексов, вероятно, играющих важную роль в развитии поздних осложнений дифтерии.

Известен способ лечения токсических форм дифтерии, при котором антитоксическая противодифтерийная сыворотка вводится внутривенно (Руководство "Педиатрия", Руководство для врачей под ред. Р.Е. Бермана, В.К. Вогака, Книга 3 Москва, 1987, стр. 112 121). Перед введением первой лечебной дозы АПДС делают пробу на чувствительность. Для этого внутрикожно в область сгибательной поверхности предплечья вводится 0,1 мл сыворотки, разведенной 1 100. При отсутствии реакции в течение 20 минут, подкожно в область плеча вводится 0,1 мл неразведенной сыворотки. При отрицательной реакции через 30 минут начинают внутривенное введение АДПС в дозах, соответствующих степени токсикоза и дню заболевания. Повторное введение сыворотки производится в течение 2 3 дней, причем 3/4 всей курсовой дозы ребенок получает в первые сутки лечения.

Внутривенный путь введения АПДС при токсических формах дифтерии более эффективен, чем внутримышечный, так как позволяет связать большое количество дифтерийного токсина, циркулирующего в крови до момента его фиксации тканями организма. Hо и этот путь введения АПДС не всегда оказывается эффективным. Далеко не во всех случаях удается избежать тяжелых осложнений и летальных исходов. Основной причиной недостаточной эффективности внутривенного пути введения служит тот факт, что в момент введения антитоксические антитела связываются, в основном, с дифтерийным токсином, свободно циркулирующим в кровяном сосудистом русле. При этом большая часть дифтерийного токсина, находящаяся в лимфатической системе и интерстициальном пространстве, не подвергается инактивации. Вследствие этого, повреждающее действие токсина на ткани организма продолжается, несмотря на внутривенное введение АПДС.

С целью устранения указанных авторы предлагают способ лечения токсических форм дифтерии у детей, который отличается тем, что после внутривенного введения стартовой дозы сыворотки и лимфостимуляции с последующим использованием одного из методов экстракорпоральной детоксикации организма (плазмаферез, гемосорбция) проводится эндолимфатическое введение АПДС в минимально допустимой при данной форме заболевания дозе (20-40 тысяч МЕ) через каждые 8-12 часов в зависимости от степени токсикоза и уровня концентрации дифтерийного токсина в плазме крови.

Указаний на использование нетрадиционных методов введения АПДС, а именно на использование эндолимфатического пути введения, в доступной нам литературе мы не обнаружили. Лимфологические методы введения лекарственных препаратов рекомендованы к широкому внедрению в клиническую практику (Ю.М. Левин "Лимфотропное введение лекарственных препаратов. Средства и методы практической лимфологии", Инструктивное письмо МЗ СССР, Москва, 1987; А.И. Трещинский, Д.Д. Зербино, В.Ф. Стащук "Лимфогенные методы в реаниматологии и интенсивной терапии", Методические указания МЗ СССР, Черновцы, 1985).

Известно, что лимфогенный путь введения лекарственных препаратов имеет определенные преимущества перед подкожным, внутримышечным и внутривенными способами введения. Так, например, эндолимфатическое введение гипериммунной противостафилококковой и противосинегнойной плазмы оказывает быстрый клинический эффект при небольших объемах введенной плазмы (А.К. Рыбкин "Этиопатогенетическое обоснование антеградной эндолимфатической заместительной иммунотерапии раневой инфекции пострадавшим с сочетанной травмой", Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Санкт-Петербург, 1993).

Установлено, что микробы и их токсины, а также продукты распада тканей при воспалительном процессе из первичного очага распространяются в основном по лимфатическим коллекторам, проникая сначала в регионарные, а затем в более отдаленные лимфатические узлы на пути физиологического тока лимфа от первичного очага проделывает путь до грудного лимфатического протока и через него поступает в общий кровоток (Р.Т. Панченков, Ю.Е. Выренков, И.В. Ярема и др. "Эндолимфатическая антибиотикотерапия", Москва, 1984). Поэтому эндолимфатическое введение антитоксической противодифтерийной сыворотки приводит к более эффективной нейтрализации циркулирующего дифтерийного токсина относительно малыми дозами АПДС, что снижает антигенную нагрузку на организм и уменьшает возможность развития аутоиммунных повреждений.

Введение АПДС в лимфатическое русло в сочетании с комплексной детоксикационной терапией, включающей инфузионные средства и методы экстракорпоральной детоксикации (плазмаферез, гемосорбция), позволяет ускорить снижение уровня дифтерийного токсина в плазме крови, что в конечном облегчает течение заболевания и не приводит к развитию прогрессирующий осложнений, угрожающих жизни больного.

Интранодулярное чрезкожное введение АПДС в периферические лимфатические узлы, включая регионарные поверхностные шейные лимфоузлы, располагающиеся ниже уровня токсического отека тканей, имеет целый ряд преимуществ:
позволяет использовать эндолимфатическое введение антитоксической противодифтерийной сыворотки практически во всех возрастных группах больных детей;
введение АПДС в регионарные шейные лимфатические узлы приводит к нейтрализации большого количества образующегося дифтерийного токсина еще в шейных лимфатических коллекторах, т.е. до момента попадания токсина в грудной лимфатический проток и далее в кровеносную систему;
интранодулярное введение не требует сложного медицинского оборудования, микрохирургического инструментария и оптического увеличения операционным микроскопом;
интронодулярное введение АПДС может быть легко выполнено в условиях любого медицинского учреждения, начиная с фельдшерско-акушерского пункта.

В связи с вышеперечисленными преимуществами чрезкожного интранодулярного введения АПДС, предложенный метод может быть внедрен во всех медицинских учреждения России для более эффективной терапии токсических форм дифтерии у детей.

Предлагаемый способ осуществляется следующим образом.

1. Производится определение уровня дифтерийного токсина в сыворотке крови больного по методу АПО-теста в динамике, с момента поступления больного в стационар.

2. После проведения проб на чувствительность к АПДС производится введение стартовой дозы сыворотки (100 150 тыс. МЕ в зависимости от сроков и формы заболевания) внутривенно капельно.

3. Одновременно с этим начинается инфузионная терапия в режиме дезинтоксикации. В качестве стартовых растворов используются реополиглюкин или маннитол, что создает благоприятные условия для лимфодренажа интерстициального пространства и лимфатической системы в целом.

4. Через 2 часа на фоне инфузионной терапии начинается сеанс плазмафереза (в объеме 1/3 ОЦК) или гемосорбции.

5. До начала или после окончания проведения экстракорпоральной детоксикации производится катетеризация лимфатического сосуда на тыле стопы с применением микрохирургических инструментов и операционного микроскопа.

Через 8 12 часов после окончания сеанса экстракорпоральной детоксикации эндолимфатически при помощи шприцевого дозатора или чрезкожного интранодулярно в периферические лимфатические узлы, в том числе и регионарные поверхностные шейные лимфоузлы, располагающиеся ниже токсичного отека подкожной шейной клетчатки вводится АПДС в суммарной дозе 20 40 тыс. МЕ в зависимости от степени токсикоза и уровня дифтерийного токсина в сыворотки крови больного.

7. Повторное введение АПДС через 12 часов в лимфатическое русло (в лимфатический сосуд тыла или периферический лимфатический узел) и проведение дополнительных сеансов экстракорпоральной детоксикации определяется течением заболевания и изменением уровня дифтерийного токсина в сыворотке крови.

Предлагаемый способ лечения токсических форм дифтерии у детей может быть проиллюстрирован следующим примером.

Гребешкова Света, 8 лет, (история болезни N 4664), поступила в приемное отделение НИИДИ 15/XII. 93 г. на второй день болезни с диагнозом: Дифтерия ротоглотки, локализованная форма; локунарная ангина, паратонзиллярный абсцесс; Сопутствующие хронический пиелонефрит.

Из анамнеза известно, что девочка заболела остро, накануне, когда у нее повысилась температура тела до 37,3, появились боли в горле при глотании, отмечалась повторная рвота. 15/XII мать заметила на шее у девочки припухлость слева над лимфоузлами. Из анамнеза жизни известно, что девочка с 8 месяцев страдает хроническим пиелонефритом, в связи с тем был постоянный медотвод от профилактических прививок.

В приемном покое на основании клинико-анамнестических данных была диагностирована дифтерия ротоглотки, токсическая форма 1 степени; впоследствии диагноз был подтвержден бактериологически (высев из зева токсигенной коринебактерии дифтерии, крахмал "+", от 15/XII), а также определением активности токсина в сыворотке крови по методу АПО-теста. В зеве отмечались плотные сливные налеты, плохо снимавшиеся шпателей, пленчатые, серовато-грязного цвета. Отек подкожной шейной клетчатки до середины шеи; отмечались выраженные симптомы интоксикации. Исходный уровень токсина в крови по методу АПО-теста составил 0,64. После постановки проб на чувствительность к антитоксической противодифтерийной сыворотке внутривенно капельно было введено 120 тысяч МЕ АПДС, одновременно с этим проводилась дезинтоксикационная терапия (стартовым раствором с целью лимфостимуляции был выбран реополиглюкин). После этого была произведена катетеризация периферического поверхностного лимфатического сосуда тыльной поверхности левой стопы. При исследовании уровня дифтерийного токсина после первого введения противодифтерийной сыворотки отмечалось снижение показателя, в связи с чем через 2 часа после окончания введения АПДС был начат сеанс плазмафереза. Использовался дискретный метод, объем 1/3 ОЦК, восполнение реополиглюкином и физраствором, стабилизатор глюгицир.

После проведения сеанса плазмафереза уровень дифтерийного токсина в сыворотке крови вновь повысился и составил 0,66, что явилось показанием для повторного введения антитоксической противодифтерийной сыворотки через 12 часов после первичного ее введения. Девочка получила 60 тысяч АПДС внутривенно капельно, 20 тысяч было введено через периферический катер в лимфатический сосуд тыльной поверхности левой стопы, и по 10 тысяч МЕ было введено интранодулярно соответственно в левый паховый и левый нижний заднешейный лимфатические узлы. Уровень токсина после этого снизился до 0,36, но через несколько часов вновь отмечался его рост. В связи с этим было проведено третье введение АПДС (40 тысяч МЕ противодифтерийной сыворотки в периферический поверхностный лимфатический сосуд тыльной поверхности левой стопы). Уровень дифтерийного токсина после этого понизился до 0,29 и далее до 0,19. Болезненности, осложнений при эндолимфатическом введении антитоксической противодифтерийной сыворотки у девочки не отмечалось, швы были сняты через 10 дней. Параллельно проводилась комплексная терапия, включавшая антибактериальную, гормонотерапию, стрихнин, кардиотрофические и кардиотонические средства. Hа фоне проводимой терапии явления отека подкожной шейной клетчатки исчезли к 4-му дню болезни, налет на миндалинах подтаивал с краев и имел тенденцию к отторжению. Полное очищение слизистой оболочки ротоглотки и исчезновение симптомов интоксикации отмечалось к 10 дню болезни.

С 4 дня болезни у девочки отмечались признаки миокардиодистрофии острого периода дифтерии, подтверждавшиеся ЭКГ исследованием, с 7 дня болезни появились признаки пареза мягкого неба, с 26 дня болезни вялый тетрапарез. Hа фоне продолжавшегося лечения состояние девочки нормализовалось и на 68 день болезни для дальнейшего лечения и наблюдения она в удовлетворительном состоянии была переведена в соматическую больницу.

Преимуществом предлагаемого способа лечения токсических форм дифтерии у детей по сравнению с прототипом (внутривенное введение АПДС) является повышение эффективности серотерапии возможность уменьшения используемой курсовой дозы до минимально допустимой.

Предлагаемый способ используется в практике работы отделения реанимации Санкт-Петербургского Hаучно-Исследовательского Института детских инфекций, осуществляющего функции регионального центра Северо-западной зоны Российской Федерации.

Этот способ лечения токсических форм дифтерии у детей после корректировки вводимых доз АПДС может быть с успехом применен для лечения взрослых.

Способ относится к области медицины, а именно к лечению токсических форм дифтерии у детей. Авторы предлагают после внутривенного введения стартовой дозы сыворотки в объеме 100-150 тыс. МЕ и лимфостимуляции реополиглюкином или магнитолом с последующими использованием одного из методов экстракорпональной детоксикации проводить эндолимфатическое введение антитоксической противодифтерийной сыворотки в периферические лимфотические сосуды в дозе 20-40 тысяч МЕ через каждые 8-12 часов в зависимости от степени токсикоза и уровня концентрации дифтерийного токсина в крови.

Способ лечения токсических форм дифтерии у детей, включающий парентеральное введение антитоксической противодифтерийной сыворотки, отличающийся тем, что после внутривенного введения стартовой дозы сыворотки в объеме 100 150 тыс. МЕ и лимфостимуляции реополиглюкином или маннитолом с последующим использованием одного из методов экстракорпоральной детоксикации проводится эндолимфатическое введение антитоксической противодифтерийной сыворотки в периферические лимфатические сосуды конечностей или регионарные лимфатические узлы в дозе 20 40 тыс. МЕ через каждые 8 12 ч в зависимости от степени токсикоза и уровня концентрации дифтерийного токсина в крови.