СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ДЕТЕЙ, БОЛЬНЫХ ДИФТЕРИЕЙ Российский патент 2000 года по МПК A61K38/21 

Настоящее изобретение относится к области лечения инфекционных заболеваний, а именно к способам лечения локализованной формы дифтерии у детей, и может быть использовано в клинической и амбулаторной практике.

К настоящему времени в ряде стран Европы, Америки и Азии рекомбинантные альфа-интерфероны (Роферон, Интрон А и др.) получили право на медицинское применение для лечения ряда заболеваний (21, 24, 25).

Отечественные препараты рекомбинантного альфа-2-интерферона (Реаферон, Реальдирон, Виферон) разрешены Министерством здравоохранения для лечения рака почки, волосато-клеточного лейкоза, саркомы Капоши, ретикулосаркоматоза, хронического миелолейкоза, сублейкемического миелоза, рассеянного склероза, острого и хронического гепатита В, вирусных поражений глаз и ряда вирусных менингоэнцэфалитов (1, 2, 4, 8, 10, 13, 16, 20).

Следует особо выделить разрешение на медицинское применение реаферона у детей: при остром лимфобластном лейкозе, остром и хроническом гепатите В (2, 3, 6, 8, 9, 11, 12).

Основной механизм иммуномодулирующего воздействия интерферонов выглядит в виде своеобразной цепной реакции: индукторы (вирусы, бактерии) дерепресоируют локализованные в ядре клеток гены интерферона, в результате чего транскрибируются информационные РНК, которые транслируются на полирибосомах цитоплазмы с образованием интерферонов. Последние выходят из клеток в окружающую среду и прикрепляются к специальным рецепторам, расположенным на плазматических мембранах окружающих клеток (5, 17, 19).

Сигналом с мембраны включается каскад метаболических процессов, приводящих в результате к невосприимчивости клеток к воздействию токсинов, вырабатываемых возбудителями заболевания, а также происходит мобилизация местных факторов неспецифической резистентности организма (11, 15, 18).

Наиболее близким к заявляемому способу является основной в настоящее время способ лечения локализованных форм дифтерии - лечение антитоксической противодифтерийной сывороткой, лошадиного происхождения (Дифтерия у детей в период плановой иммунизации и эпидемического подъема заболеваемости (клиника, диагностика, лечение, профилактика). //Методические рекомендации. 1995, г. Санкт-Петербург) суммарной дозе 10-70 тыс. ME (в объеме 20-40 мл) однократно или двухкратно, до начала рассасывания налетов.

Недостатком данного способа является: 1 - большая концентрация вводимого лошадиного белка, что может вызвать аллергические реакции, особенно у детей. 2 - АПДС вводится внутримышечно, следовательно до местного дифтеритического процесса достигает, вероятно, небольшая часть антитоксических противодифтерийных антител и она не препятствует поступлению в лимфу и кровь токсина, вырабатываемого микроорганизмами местно. 3 - АПДС не обладает антимикробным действием. Целью заявляемого изобретения является усиление лечебного эффекта при дифтерии у детей, с использованием интерферонсодержащей мази, что снимает возможность дополнительной аллергизации организма, препарат действует непосредственно в зоне размножения коринебактерий дифтерии и дает возможность интерферону оказывать местное иммуностимулирующее воздействие на иммунокомпетентные клетки в области лимфоглоточного кольца, посредством активации неспецифических факторов резистентности организма, способствуя, тем самым, уменьшению количества осложнений данной патологии.

Способ осуществлялся следующим способом.

В заявляемом способе наряду с основным методом лечения дифтерии (введение антибактериальных средств) предлагается местная терапия в виде смазывания миндалин мазью, содержащей альфа-2 интерферон, активностью 40-100 тыс. МЕ/г в острый период заболевания. Мазь использовали 3 раза в сутки до получения эффекта в виде исчезновения налетов на небных миндалинах.

Способ поясняется следующими примерами.

Пример N 1. Галя К. 9 лет (история болезни N 3384), поступила на 3-и сутки заболевания с подозрением на дифтерию зева. Заболела остро с подъема температуры до фебрильных цифр, беспокоили сильные боли в горле. При осмотре состояние средней тяжести, выражены симптомы специфической интоксикации. В зеве отмечалась яркая, застойного характера гиперемия, миндалины гипертрофированы 2-ой степени. На небных миндалинах имели место фибринозного характера - плотные, блестящие, бело-серые, не снимающиеся налеты. Подчелюстные лимфоузлы были увеличены в размерах до 3-х см. Отека подкожной клетчатки шеи не было. Клинически был поставлен диагноз: дифтерия зева, локализованная форма, который затем подтвердился высевом токсигенных штаммов коринебактерии дифтерии из зева. Ребенку была назначена антибиотикотерапия, без введения АПДС. С первого дня в стационаре проводилась обработка небных миндалин интерферонсодержащей мазью. К концу первых суток, проводимого местного лечения, ребенка перестала беспокоить боль в горле, на 2-е сутки у ребенка появился аппетит. Налеты исчезли после 4-х кратной обработки миндалин мазью. Соответственно купировались симптомы специфической интоксикации, нормализовалась температура. На фоне проводимой комплексной терапии у ребенка не было развития специфических осложнений дифтерии в виде миокардиодистрофии и полинейропатии. Ребенок выписан на 17-е сутки от начала заболевания с выздоровлением, после получения отрицательных мазков из зева и носа на токсигенные коринебактерии дифтерии.

Пример 2. Дима М. (история болезни N 3835) поступил на 3-и сутки заболевания в состоянии средней тяжести. Заболел остро. Отмечалась сильная при глотании боль в горле, многократная рвота, головная боль, слабость, вялость, адинамия. Имел место подъем температуры до фебрильных цифр. При осмотре участковым врачом диагностирована лакунарная ангина. Амбулаторно ребенок получал эритромицин по 0,25 мг 4 раза в сутки. Однако на фоне проводимой терапии состояние ребенка не улучшалось, в зеве нарастали налеты, в связи с чем ребенок был госпитализирован в НИИ детских инфекций г. С-Петербурга с подозрением на дифтерию зева, которая в дальнейшем была подтверждена бактериологическими и серологическими методами диагностики. Состояние при поступлении расценивалось как среднетяжелое, ребенок продолжал высоко лихорадить. В зеве имели место плотные фибринозные наложения, увеличение подчелюстных лимфатических узлов. В стационаре была откорригирована антибактериальная терапия и проводилась обработка небных миндалин интерферонсодержащей мазью. На фоне проводимой терапии налеты исчезли на 3-и сутки пребывания в стационаре. Следует отметить, что на вторые сутки стационарного лечения у больного нормализовалась температура, улучшилось самочувствие, перестала беспокоить боль в горле, появился аппетит. При инструментальных методах обследования сердечно-сосудистой системы, консультации кардиолога и невропатолога в динамике данных за дифтерийное поражение сердца и периферической нервной системы выявлено не было. Ребенок был выписан на 16-е сутки от начала заболевания с выздоровлением.

Предлагаемый заявителями способ связан со следующими моментами: ключевым клиническим признаком дифтерии являются фибринозные налеты на миндалинах. Характеристика налетов служит одним из критериев оценки тяжести течения дифтерии. Длительно сохраняющиеся, распространенные налеты создают благоприятные условия для жизнедеятельности коринебактерий, продукции ими дифтерийного токсина и всасывания его в большом количестве в интерстициальное пространство миндалин и лимфатическую систему шеи. Сокращение времени нахождения фибринозных налетов на миндалинах снижает суммарную дозу всосавшегося дифтерийного токсина, и, следовательно, уменьшает вероятность развития тяжелых осложнений дифтерии и улучшает прогноз заболевания.

При сравнении клинического течения дифтерии ротоглотки в группе детей, которым обрабатывались миндалины дополнительно интерфероновой мазью и группой контроля следует отметить, что в среднем дети госпитализировались на 3-и сутки заболевания в среднетяжелом состоянии с умеренно выраженными симптомами интоксикации. С момента поступления на миндалинах у больных отмечались фибринозные наложения на миндалинах. Характер, консистенция, локализация налетов у больных двух анализируемых групп были однотипными. При исходно одинаковой антибактериальной терапии у больных 1-ой группы длительность температурной реакции в стационаре была достоверно меньше, чем у больных группы контроля и составила 1,05±0,4 дня против 2,5±0,7 дней соответственно. На фоне дополнительно проводимой терапии у больных, быстрее купировались местные патологические изменения в зеве: длительность налетов от начала заболевания в среднем составила у больных первой группы 4,86±0,7 дней против 7,75±0,9 дней в группе контроля. Обратило на себя внимание то, что длительность налетов в зеве у больных, которым небные миндалины обрабатывались интерферонсодержащей мазью, в стационаре не превышала 2-х суток, в то время как у больных группы контроля налеты сохранялись до 5-х суток стационарного лечения. Более быстрое исчезновение налетов коррелировало с улучшением общего состояния больных. Следует отметить, что уже даже после первой обработки небных миндалин интерферонсодержащей мазью у больных практически исчезала боль в горле. Четкая положительная динамика при дополнительном применении интерферонсодержащей мази способствовала сокращению срока пребывания больных на стационарном лечении: длительность койко-дня в 1-ой группе больных составила 15,1±1,64 дня против 18,5±2,33 дня в группе контроля.

Известным является тот факт, что в ответ на внедрение инфекционного агента имеет место активация факторов неспецифической резистентности организма, в частности увеличивается концентрация в крови экстренного фактора защиты - альфа-интерферона. Альфа-интерферон обладает рядом свойств, среди которых важными для лечения дифтерийной инфекции является стимуляция клеток иммунной системы, а также потенциирование и пролангирование вырабатываемого организмом собственного интерферона. Известно, что эндогенно образуемый интерферон также обладает непосредственным воздействием на полиморфноядерные лимфоциты и макрофаги, стимулируя их антимикробный иммунитет (14). Таким образом, местное введение экзогенного интерферона в виде мази создает лечебный эффект за счет стимуляции форменных элементов крови, а также усиление продукции собственного эндогенного интерферона (таблица 1).

Как видно из таблицы 2, после лечения группы детей, больных локализованной формой дифтерии интерферонсодержащей мазью, существенно увеличивается в крови концентрация эндогенного альфа-интерферона, в то время как содержание гамма-интерферона несколько снижается. Учитывая, что альфа-интерферон вырабатывается раньше и по своей функции может опередить защиту клеток от дифтерийного токсина, повышение концентрации его безусловно целесообразно в плане профилактики осложнений, функционально связанных с действием токсина.

В то же время, в группе сравнения, получавших только антибактериальную терапию безинтерферонсодержащей мази концентрация эндогенного альфа-интерферона, даже несмотря на его исходно высокую концентрацию, к периоду ранней реконвалесценции резко падала.

Анализ степени специфической токсинемии проводился путем определения дифтерийного токсина в циркулирующих иммунных комплексах (таблица 2).

Представленные в таблице данные свидетельствуют о том, что при исходно одинаковом содержании дифтерийного токсина в циркулирующих иммунных комплексах, при дополнительном проведении местной терапии интерферонсодержащей мазью, к периоду ранней реконвалесценции содержание дифтерийного токсина достоверно снижалось, в то время как в группе контроля данный показатель существенно не изменялся. Полученные результаты свидетельствуют о более быстрой элиминации дифтерийного токсина из организма при заявляемом способе лечения.

Таким образом, дополнительное назначение местной терапии посредством обработки небных миндалин интерферонсодержащей мазью в острый период заболевания способствовало более быстрому купированию местных симптомов проявления дифтерии ротоглотки и соответственно более быстрому выздоровлению больных. Клиническая эффективность применения интерферонсодержащей мази обусловлена местным иммуностимулирующим действием, нормализацией проницаемости биомембран клеток лимфоидного кольца и, в частности, небных миндалин, что, тем самым, уменьшало всасывание дифтерийного токсина в кровеносное русло и лимфатическую систему. Это сочеталось с усилением выработки эндогенного альфа-интерферона и большей инактивацией токсина в иммунных комплексах.

Способ прост в выполнении и доступен по цене (1 г мази стоит 1500 руб, на лечение одного больного требуется в среднем 3-5 г мази).

Способ имеет медико-социальную значимость, учитывая увеличение заболеваемости дифтерией в настоящее время в России.

Источники информации
1. Андрейчин М.А., Туркой Л.А. Эффективность реаферона в комплексной терапии опоясывающего герпеса // Современные аспекты применения интерферонов и других иммуномодуляторов. - М., 1990. - с. 4-5.

2. Арапова А.В., Малиновская В.В., Долецкий С.Я. Опыт применения реаферона при гнойно-воспалительных заболеваниях у новорожденных детей. // Современные аспекты применения интерферонов и других иммуномодуляторов. - М., 1990. - с. 6-7.

3. Безруков К.Ю. Интерферон и его применение в педиатрии. // Вопр. охр. мат. и дет. - 1987. - N 12. - с. 46-49.

4. Вотяков В.И. Коломиец А.Г. Актуальные аспекты проблемы специфической терапии герпетического поражения центральной нервной системы. // Вестн. АМН СССР. - 1988. -N 5. - с. 3-11.

5. Габрилович Д.И., Серебровская Л.В., Мурзабаева Р.Т. Влияние реаферона на функциональную активность лимфоцитов и нейтрофилов периферической крови. // ЖМЭИ. - 1988. - N 3. - с. 61-65.

6. Кистенева А.Б., Вартанян Р.В., Иванова Л.А. и др. Лечение реафероном острых респираторно-вирусных заболеваний, протекающих с обструктивным синдромом, у детей раннего возраста. - Третий национальный конгресс по болезням органов дыхания. 1992. - Прил. 4. - с. 128.

7. Кузнецов В. П. Современное состояние проблемы интерферона. // Антибиотики и химиотерапия. 1989. - N 9. - с. 646-651.

8. Малиновская В.В. Онтогенез системы интерферона и принципы применения интерферона в педиатрической практике. // Совр. аспекты применения интерферонов и других иммуномодуляторов. М.- 1990. - с. 70-71.

9. Малиновская В.В., Джуммо П. Включение реаферона в курс терапии больных простым рецидивирующим герпесом. - Интерферон 89. - М. - 1989. c. 46-48.

9. Малиновская В. В., Ершов Ф.И. Итоги и перспективы применения препаратов интерферона в инфекционной педиатрической практике. // Вест. АМН. - 1990. - N 7. - с. 32-36.

10. Марченко В.И. Проблемы медицинского применения реаферона. // Совр. аспекты применения интерферонов и других иммуномодуляторов. - М. - 1990. - с. 72-73.

11. Рейзис A.P., Малиновская В.В., Шехаде С. и др. Сочетанное применение реаферона и антиоксидантов в лечении хронического вирусного гепатита В у детей. // Материнство и детство. - 1992. - N 6-7. - с. 29-32.

12. Ahstrom L., Dohlwitz A., Strander H. et al. Interferon in acuta leukeimia in children. // Lancet. - 1974. - p. 166-167.

13. Alimena G., Morra E., Lazzarino M. Interferon alpha-2 as therapy for Ph-Positive chronic myelogenous leucemia: A study of 82 patiens treated with intermitted or daily administration. // Blood. -1988. - vol. 72. - p. 642-647.

14. Atenzana-Seisdedos F., Virelizer G., Fiers W. Interferons as macrophage activating factor. Preferential effects of interferon gamma on the interleukin 1 secretory potential of fresh or aged human mono-cytes. // G. Immunol. - 1985. - vol. 134. - p. 2444-2447.

15. Capobiachi M., Fais S., Mercuri F. et al. Interferon-alfa production by human intestinal mononuclear cell. Response to virus in control subgects and in Crohns disease. // Gut. (in press). 1992.

16. Casato M., Lagana B., Antonielli G. et al. Longterm results of interferon therapy in essential mixed cryoglobulinemia. // Blood. - 1991. - vol. 78. - p. 3142-3148.

17. Dinzani F., Zucca M., Scufman A. Immune and virusinduced interferons may activated cell by different derepressional mechanisms. // Nature. - 1980. - vol. 183. - p. 400.

18. Ershov F.I. Interferon: induction and production. // Sov. Med. Rev. Virol. - 1987. - p. 229-268.

19. Fatorossi A. , Dolei A., Pizzolo G. et al. Recombinant interferon alfa-2 modulates cell phenotype "in vitro". // G. Biolog. Regul. Homeost. Agents. - 1987. - N 1. - p. 87-92.

20. Heremas H. , Billian A. The potential role of interferons and interferon antagonists in inflammatory disease. // Grugs. - 1989. - vol. 38. - N 6. - p. 957-972.

21. Mandelli F., Avvisati G., Amadori S. Meantenance Treatment with recombinant interferon alpha-2 in patients with multiple myeloma responding to convenotional induction chemotherapy. // N. Engl. G. Med. - vol. 322. - p. 1430-1434.

22. Preble O. , Friedman R. Biology of disease. Interferon-induced altaration in cells: relevance to viral and nonviral diseases. // Lab. Invest. - 1983. - vol. 49. - N 1. - p. 4-18.

23. Rossi G.B. Interferons and cell differentiation. // Academic. Press. London. - 1985. - p. 31-68. 24. Tura S., Russo D. Clinical study with human recombinant interferon alpha 2 (Roferol-A) in chonic myeloid leucemia. // G. Interferon. Res. - 1989. - vol. 9. - p. 111.

25. Velinivovic B., Greco D., Grist N. Interferon disease in Europe. A fresh look. // Copengagen. - 1984. - 330 р.

Изобретение относится к медицине, а именно к способам лечения инфекционных заболеваний, в частности дифтерии. Для этого в остром периоде заболевания проводят традиционную комплексную терапию и дополнительно три раза в сутки обрабатывают миндалины интерферонсодержащей мазью с активностью интерферона 4•10⁴ - 1•10⁵ ME на 1 г мази. Способ позволяет повысить местный иммунитет и способствует снижению всасывания дифтерийного токсина. 2 табл.

Способ лечения детей, больных дифтерией, путем проведения комплексной терапии, отличающийся тем, что дополнительно в остром периоде, начиная с первых часов поступления, больным проводят обработку миндалин интерферонсодержащей мазью с активностью интерферона 4 • 10⁴ - 1 • 10⁵ МЕ на 1 г мази три раза в сутки до получения клинического положительного результата.