Изобретение относится к вводимому оральным путем лекарству, обладающему этиопатогенными активностями в отношении стресса, снижения уровня активности и старения и усиленной терапевтической эффективностью, являющейся следствием его синергистической биологической, нейрометаболической и обеспечивающей трофику клетки композиции. Изобретение также относится к способу получения этого лекарства. Это лекарство поддерживает и усиливает способность к адаптации и нейропсихическую и биологическую устойчивость, одновременно защищает от стресса головной мозг, печень и сердце и корректирует основные ультраструктурные и метаболические дисбалансы, являющиеся результатом острого и хронического стресса, продолжительных биологических "жизненных передряг" (изнашивания), окислительного стресса, ишемии-гипоксии, хронического алкоголизма и преждевременного старения и, таким образом, предназначено для лечения обусловленной стрессом патологии. Нестандартный фармацевтический способ его изготовления, кроме того, обеспечивает контроль за его высвобождением и адсорбцией действующих веществ и пролонгирует церебральное сосудорасширяющее действие, что в совокупности обеспечивает максимальную биологическую ценность и терапевтическую эффективность.
Острый и хронический стресс, являющийся отрицательной и постоянной особенностью современной жизни, включает развитие трех процессов: во-первых, агрессии в отношении организма стресс-факторов во все увеличивающихся размерах, разнообразии и постоянстве; во-вторых, реакции организма, которая может быть адаптивной, недостаточно адаптивной или патологически зависимой от стресса; и, в третьих, интенсивного, ускоряющегося и постоянного накапливающегося в мозге и в организме изнашивания в результате "жизненных передряг", преждевременного старения.
Адаптивная реакция организма (общий адаптационный синдром) включает три последовательные стадии: непосредственную адаптацию, долговременную адаптацию и стадию истощения - нейропсихическое и биологическое снижение уровня активности (Selye Н., The evolution of the stress concept, American Scientist, 61, 692-699, 1973). Хроническое изнашивание означает прогрессивное нарушение нейропсихических и биологических функций (недееспособность), что приводит к снижению способности к адаптации и к снижению жизнеспособности и устойчивости организма, а это является следствием накопления с течением времени стрессовых ситуаций и индуцированных стрессом повреждений. Когда вследствие увеличения интенсивности, частоты и постоянства стресса и снижения уровня активности способность к адаптации у организма исчерпана, появляются болезни, связанные с недостаточной адаптацией, что означает появление обусловленной стрессом патологии: нейропсихических и психосоматических заболеваний (Wilder J. F. , Plutchik R., Stress and psychiatry (часть 25.11), стр. 1198-1203, Kaplan H. I. , Sadock B. J. (ред.), Comprehensive Textbook of Psychiatry/IV, том I, Williams and Wilkins, Baltimore, 1985).
Человеческий мозг вследствие своей тройственной функции - нейробиологической, психической и социальной - и вследствие потери после рождения способности к регенерации нейронов посредством деления клеток представляет собой глобальный "приемник" стрессов (ишемических, обусловленных гипоксией, окислительных и т.д.) и "накопитель" хронического, прогрессивного, нейропсихического и биологического снижения уровня активности. Таким образом, в центральной нервной системе накапливаются специфические ультраструктурные и биохимические дисбалансы и повреждения, касающиеся всех уровней метаболизма (энергетического, анаболизма, катаболизма), с возрастом они накапливаются и обусловливают нарушение нормальных функций мозга и организма. Снижение кровотока через мозг в результате стресса и старения (прогрессивная хроническая гипоксия) и нейральный гипоанаболизм (нарушение и снижение синтеза нуклеиновых кислот и протеинов, снижение и нарушение телец Ниссля, скоплений гранулярного эндоплазматического ретикулума и свободных рибосом, и аппарата Гольджи) приводят к снижению пластичности и анаболической регенерации как функциональной (ферменты и нейромедиаторы), так и ультрастуктурной (нейросомы и выросты нейронов) (Terry R.D., Gershon S. (ред.), Aging, том 3, (Neurobiology of Aging), Raven Press, Нью-Йорк, 1976). Окислительный стресс, нейронный гиперкатаболизм, пероксидирование липидов, в частности мембран, и преждевременное хроническое снижение уровня активности субклеточных органелл, главным образом митохондрий, во всех случаях в конечном итоге приводят к прогрессивному накоплению пигментов липофусцинов (пигменты, изнашивания, пигменты старения, третичные липосомы, нерастворимые субклеточные отходы, образующиеся в результате пероксидирования, полимеризации и поперечного связывания свободных радикалов) в нейронах и глиальных клетках (Riga D., Riga S. , Popescu A. , Constantinescu E., Perieteanu M., Subcellular genesis of nerve lipofuscian pigments, 4-й European Anatomical Congress, Basle, Switzerland, 1977, Acta Anatomica, 99, 307-308, 1977, ZS.- NAGY, I. (ред.), Lipofuscin-1987: State of the Art, Academiai Kiado, Budapest, 1988).
Необходимость разработки специфического лекарства, обладающего этиопатогенной активностью в отношении стресса, снижения уровня активности и преждевременного старения обусловлена выраженными негативными последствиями стресса:
а) на индивидуальном уровне - профессиональной непригодностью, болезнью, преждевременным старением и смертью и
б) на социальном уровне - важными экономическими и социальными прямыми и косвенными потерями (Cooper С., Arbose J., Executive stress goes global, International Management, 39, 42-48, 1984).
Как следует из уровня техники, усилия, направленные на получение лекарств, эффективных для контроля и лечения стресса и снижения уровня активности, до сих пор не увенчались успехом в отношении получения специфического лекарства с этиопатогенным действием; пока были решены только симптоматологические задачи или достигнуты стимулирующие воздействия.
Так, например, для улучшения симптоматологии, вызванной стрессом, нарушения зрительной адаптации, снижения способности реагировать на стресс и обусловленных стрессом расстройств (тревога, депрессия, астения, бессонница, нервные, нейровегетативные и психосоматические расстройства), известно применение психотрофных лекарств (Podinger W., Schmidlin Р.Е., Wider F., Index Psychopharmacorum, H. , Huber, Bern, 1983). В зависимости от превалирующей симптоматологии известно применение следующих препаратов:
а) анксиолитиков (малых транквилизаторов): диазепама, мепробромата, метилпентинола, этифоксина;
б) нейролептиков (основных транквилизаторов): хлорпромазина, прометазина, азаперона;
в) блокаторов бэта-адренергического рецептора: бунитролола;
г) антидепрессантов: трициклических, тетрациклических соединений, индивидуально или совместно с нейролептиками;
д) психостимулирующих агентов: кофеина, амфетамина или их производных;
е) седативных и гипнотических средств: объединенных в формуле фенобарбитала и кодеина (патенты Румынии NN 60376 и 64161).
Недостатком этих психотрофных лекарств является то, что они служат только для основного симтоматического лечения, но не обладают этиопатогенным действием в отношении стресса; они не снижают хроническое снижение уровня активности, вызванное стрессом, не оказывают воздействие на стресс через анаболическую регенерацию, они изменяют нормальные (антистрессовые) реакции адаптации организма и обладают многочисленными вредными воздействиями. Кроме того, анксиолитики и психостимулирующие лекарства (типа амфетамина и кофеина) часто приводят к необходимости увеличения дозировок вследствие явления приобретенной толерантности и вызывают существенную вредную реакцию, а именно зависимость от психоактивных соединений (Lader М., Benzodiazepines - the opium of the masses?, стр. 605-615, в Smith A.D., Llinas R., Kostyuk P.O. (ред. ); Commentaries in Neurosciences, Pergamon Press, Oxford, 1980; W.H.O. Europe, Prevention of Mental, Psychosocial and Neurological Disorders in the European Region, 38th Session, Copenhagen, 12-17 сентября, 1988).
Также известно много антистрессовых лекарственных композиций, применяемых для возбуждающих, активирующих, стимулирующих, трофических, тонических, укрепляющих - нейропсихических и/или биологических - целей. Их применяют для лечения расстройств, вызванных острым и хроническим стрессом, обусловленной стрессом патологии и, в частности, для лечения их наиболее часто встречающихся последствий: нервного, психического и биологического истощения, ускоренного хронического снижения уровня активности, преждевременного старения.
а) Некоторые из этих композиций содержат поливитамины: водорастворимые (American Medical Assocition, AMA Drug Evaluations, Publishing Sciences Group, Action, Mass., 1973), водорастворимые вместе с жирорастворимыми (патент США N 3493659) или провитамины вместе с биоэлементами (патент Франции N 7404 М).
б) Другие смеси включают аминокислоты с или без витаминов (ацетиласпарагиновая кислота, аргининглутамат, цитруллин с фолиевой кислотой), либо основаны на аспартатах (патенты Румынии NN 55069 и 77472; патент Франции N 2521429), либо на глутаматах (патент Румынии N 76141), или на цистеине (патент Румынии N 74505), аргинине (патент Франции N 2494113), либо на комлексных составах, в которые обычно наряду с вышеуказанными аминокислотами входят глицин, лизин, тирозин, орнитин, гистидин (патент Франции N 5937 М; патент Румынии N 76044).
в) Другие композиции содержат стимулирующие вещества и их комбинации: амфетамин, амфетамин с кофеином или кофеин с витаминами (патенты Румынии NN 62137 и 66014).
Недостатком этих продуктов, даже когда они представляют собой комплексные лекарственные композиции, является неспособность осуществлять этиопатогенную антистрессовую терапию путем одновременного сочетания ряда разнообразных действий (сосудорасширяющего, нормолипидемического, энергоактивирующего, антитоксического, регулирующего катаболизм действия, включающего липофусцинолиз и анаболическую регенерацию); они не прошли доклинического исследования в отношении противодействия экспериментальному стрессу, индуцированному у животных, они не могут предупреждать или замедлять изнашивание нервной системы путем противодействия окислительному стрессу и не поддерживают естественные адаптационные механизмы - антистрессовые механизмы.
Кроме того, прежде всего лекарства, включающие метилксантинам и/или амфетаминам, являются неблагоприятными, поскольку они дают неполное, ограниченное медикаментозное лечение с короткой продолжительностью действия, которое в случае хронического применения или применения в высоких дозах вызывает новые дисбалансы, приводит к усилению существовавших ранее, к снижению нейропсихической и биологической устойчивости к стрессу, интенсификации клеточного катаболизма и к снижению адаптивных реакций на стресс; более того, их применение вызывает многочисленные вредные реакции (Syed I.E., The effects of caffeine, Journal of the American Pharmaceutical Association, NS 16, 568-572, 1976; Iversen L. L. , Iversen S.D., Snyder S.H. (ред.), Handbook of Psychopharmacology, том 11 (Stimulats), Plenum Press, Нью-Йорк, 1978).
Хорошо известно применение метионина при печеночой патологии в качестве защищающего печень соединения (Wade A., Reynolds J.E.F. (ред.), The Extra Pharmacopoeia, The Pharmaceutical Press, London, 1978). Успешные исследования авторов настоящего изобретения позволили обнаружить, что метионин дополнительно обладает специфической нейротрофной активностью и оказывает этиопатогенное действие в отношении стресса. В этой связи авторы с использованием количественных гистохимических методов показали антагонистическое действие в отношении хронического окислительного стресса, определяемое по снижению пигментов липофусцинов в головном мозге (в конечном мозге и в промежуточном мозге) старых крыс (Riga S., Pambuccian G., Oeriu S., Changes in lipofuscin pigments of rat central nervous system under -SH groups' releasing substances' influence, 9-й International Congress of Gerontology, том 3 (Section Session, Abstracts), тезис N 1103, стр. 383, Киев, СССР, 1972). Далее авторы выявили его комплексное воздействие в отношении стресса, снижения уровня активности и старения (катаболическая регуляция - антилипофусциногенез, липофусцинолизис и анаболическая регенерация - повышение синтеза РНК) на уровне нервной системы старых крыс с использованием комплексной методологии: избирательных выделений живых нервных клеток из головного мозга, морфометрических и биохимических методов (Riga S., Studies on Nucleic Acids in Central Nervous System in Senescence Processes, Ph. D. Thesis, Institute of Medicine and Pharmacy, Бухарест, 1976, на рум. языке).
Также известно, что меклофеноксат благодаря его действиям на энергетическую и метаболическую регуляцию нервных клеток обладает широкой областью клинического применения в психиатрии, неврологии, а также при лечении патологии, определяемой гипоксией при стрессовом вмешательстве в головной мозг, в гериатрии, нейрохирургии, анестезиологии, интенсивной терапии (Coirault R. , Deligne P., Rouif J., Une orientation therapeutique nouvelle. L'A.N.P. 235 (ester dimethyl-amino-ethylique de l'acide para-chloro-phenoxy-acetique), Agressologie, 1, 113-138, 1960 (на французском языке)). Далее с использованием световой микроскопиии-гистохимии (только как качественного метода) была выявлена способность меклофеноксата снижать содержание пигментов липофусцинов в нервной системе старых морских свинок (Nandy К., Bourne G.H., Effect of centrophenoxine on lipofuscin pigments in the neurons of senile guinea-pigs. Nature (Lond. ), 210, 313-314, 1966); это было также подтвержено с использованием электронной микроскопии (Hasan М., Glees P., EI-Ghazzawi, E., Age- associated chages in the hypothalamus of guinea pig: effect of dimethylaminoethyl p-chlorophenoxyacetate. An electron microscopic and histochemical study. Experimental Gerontology, 9, 153-159, 1974). По данным авторов, имеющих приоритетные исследования в области доклинической методологии (количественной - морфометрия и качественной - тип распределения, автофлуоресценция, гистохимия), и с использованием их экспериментальной схемы, основанной на трехвариантном исследовании (статистическое сравнение трех групп - контрольной молодой, контрольной старой и обработанной старой) установлена способность меклофеноксата специфично и в значительной степени снижать содержание пигментов липофусцинов в головном мозге старых крыс; основываясь на этом, авторы настоящего изобретения внедрили в научную литературу данной области техники концепцию липофусцинолизиса (Riga S. , Riga D., Effect of centrophenoxine on the lipofuscin pigments in the nervous system of old rats, Brain Research, 72, 265-275), также подтвердив ее путем электронной микроскопии (Riga D. , Riga S., Selective lipofuszinolytische Effekte von Centrophenoxin am Nervensystem alter Ratten, стр. 22-27, Kugler J. (ред.), Hirnstoffwechsel und Hirndurchblutung, Schnetztor Verlag, Konstanz, Schweiz, 1977). Позднее эту концепцию также использовали другие исследователи. В результате своего липофусцинолитического действия, доказанного антагонистического действия в отношении окислительного стресса, меклофеноксат обладает этиопатогенной активностью в отношении стресса головного мозга, снижения уровня активности и старения (Riga S., Riga D., Dynamics of lipofuscin pigments, directing factor of brain aging, 6th Congress Medical International de la Federation Internationale des Resistants (F.I.R.), Прага, Чехословакия, 30 ноября-2 декабря 1976, Resumes, стр. 70, 1976) и в отношении замедления старения крыс (ZS.-Nagy, I., An attempt to answer the questions of theoretical gerontology on the basis of the membrane hypothesis of aging, Advances in the Biosciences, 64, 393-413, 1987).
Применение двух указанных выше соединений при раздельном введении или без усиления антистрессового действия с помощью нейрометаболической композиции с этиопатогенным действием не имеет преимуществ, поскольку они осуществляют лишь неполную защиту головного мозга от стресса, снижения уровня активности и старения, т.к. их действия на функциональную и метаболическую регуляцию, а также на субклеточную регенерацию являются только частичными.
Лекарство, обладающее этиопатогенным антистрессовым действием, действием против снижения уровня активности и старения в соответствии с изобретением выполнено в виде синергистической биологической, нейрометаболической и обеспечивающей трофику клетки композиции, разработанной в соответствии с конкретной антистрессовой терапевтической концепцией путем взаимосвязи и синергизма следующих активных ингредиентов:
а) соединений, активных в отношении окислительного и катаболического стрессов (антилипофусциногенные, липофусцинолитические и предназначенные для удаления липофусцина): метионина плюс аминоэтанолфеноксиацетатов и/или аминоэтилфеноксиацетамидов;
б) компонентов против анаболического стресса (для функциональной и ультраструктурной анаболической регенерации): гидрооксопиримидинкарбоксилатов и/или оксопирролидинацетамидов с калием, цинком и литием;
в) сосудорасширяющих средств (направленных против стрессов, обусловленных гипоксией и ишемией) и соединений, нормализующих липидемию: никотинового спирта и/или никотиновой кислоты или их производных с магнием и йодом;
г) энергоактивирующих и
д) антитоксичных компонентов: аспартата, фруктозы, витамина В1, витамина В6, гидроортофосфата и сульфата.
Способ получения лекарства в соответствии с настоящим изобретением для достижения при оральном введении максимальной биологической ценности и терапевтической эффективности включает:
а) для контролируемой доставки к месту высвобождения и абсорбции активных соединений из лекарства - приготовление фармацевтической композиции в виде двух комплементарных типов капсул или покрытых пленкой таблеток (растворимые в желудке и растворимые в кишечнике стандартные дозы), последние являются таблетками с энтеросолюбильной оболочкой, и
б) для достижения пролонгированного антиишемического и антигипоксийного действия никотиновых спирта или кислоты или их производных - приготовление композиции в виде растворимой в кишечнике капсулы или покрытой пленкой таблетки, что замедляет действие по сравнению с формой в виде гранулы или таблетки.
Лекарство в соответствии с изобретением обладает следующими преимуществами:
- оно представляет собой новое лекарство и новую фармакотерапевтическую стратегию в области укрепления здоровья и профилактики, регуляции и лечения стресса, биологического изнашивания, преждевременного старения, обусловленных стрессом заболеваний;
- оно было разработано и прошло тестирование в соответствии с концепцией биологического лекарства, представляет собой синергистическую биологическую, нейрометаболическую и обеспечивающую трофику клетки (церебральной, печеночной, миокардиальной и неспецифичной) композицию, обладает в результате этого широкой терапевтической эффективностью, лишено токсичности и вредных воздействий, к нему не развивается толерантность и зависимость;
- оно создано и апробировано в рамках определенной терапевтической концепции, а именно этиопатогенной и гомеостатической, направлено против стресса, снижения уровня активности и старения, гарантируя тем самым повышенную терапевтическую эффективность, основанную на его активных составляющих (соединениях, обладающих активностью в отношении окислительного и катаболического стресса, анаболического стресса, сосудорасширяющих веществах, активных в отношении стресса, обусловленного гипоксией и ишемией, и нормализующих липидемию, энергоактивирующих и антитоксических соединениях), предназначено для лечения патологии, обусловленной свободными радикалами, гиперкатаболическим и гипоанаболическим состояниями, гипоксийно-ишемической патологии, дислипидемии, энергетического истощения и патологии, обусловленной токсикодефицитом;
- биологическая композиция на его основе и ее специфическое антистрессовое действие определяет широкую область профилактических, терапевтических и восстановительных применений для всех возрастных категорий (детей, молодых людей, взрослых и престарелых людей) как для здоровых, так и для больных людей;
- оно рекомендуется для здоровых людей, прежде всего во время деятельности с высоким напряжением и коэффициентом полезного действия, посколько оно противодействует антигомеостатическому действию стресса и снижению уровня активности (на нейропсихическом и биологическом уровнях) и увеличивает работоспособность в стрессовых ситуациях путем увеличения устойчивости к психическому (интеллектуальному) и физическому (биологическому) действию;
- оно рекомендуется для пациентов с патологией, обусловленной стрессом, психосоматической, психиатрической и неврологической патологией, для гериатрической медицины и терапии.
Введение лекарства по настоящему изобретению может вносить эффективный вклад в поддерживание и улучшение психического и биологического состояния здоровья, в существенное снижение экономических и социальных потерь, обусловленных во всем обществе стрессом, снижением уровня биологической активности, преждевременным старением и связанной со стрессом патологией.
Фармацевтическая техника приготовления лекарства по настоящему изобретению дает следующие преимущества:
- в случае орального введения она обеспечивает максимальную биологическую ценность и терапевтическую эффективность;
- она гарантирует контролируемую регуляцию высвобождения и абсорбции активных соединений из лекарства путем приготовления фармацевтической композиции в виде двух комплементарных типов фармацевтических стандартных доз (капсул или покрытых пленкой таблеток): растворимых в желудке и растворимых в кишечнике;
- для формы с энтеросолюбильной оболочкой технологический процесс ее изготовления полностью нетоксичен и не оказывает вредного воздействия на окружающую среду, а именно опрыскивание водной дисперсией устойчивого к действию среды желудка и растворимого в кишечнике полимера;
- она гарантирует пролонгированное или длительное антиишемическое и антигипоксийное действие благодаря высвобождению с контролируемым временем сосудорасширяющего компонента из растворимой в кишечнике стандартной дозы;
- различное окрашивание двух комплементарных форм, растворимых в желудке и кишечнике, а упаковка лекарства в виде календаря в прозрачной пленке в обычных условиях с защитой силикагелем или при использовании технологии вакуумной упаковки гарантирует правильность, простоту, дифференциацию и наглядность (ежедневно, еженедельно, ежемесячно) лечения и пригодную стабильность лекарства;
- благодаря гибкости дозирования оно дает возможность дифференцировать лечение против стресса и против снижения уровня активности в зависимости от индивидуальных особенностей и нейропсхической реактивности, равно как и получение в основном на уровне головного мозга действия в отношении окислительного и катаболического стресса или анаболического стресса;
- она дает возможность вводить лекарство в соответствии с хронотерапией через заданные промежутки времени (хронологическое дозирование).
Предпочтительный вариант осуществления изобретения
Ниже представлены шесть примеров фармацевтического приготовления лекарства по изобретению. Для достижения контролируемой доставки к месту высвобожения и абсорбции действующих веществ авторы разработали лекарственную композицию избирательного действия, состоящую из двух комплементарных стандартных доз, растворимых в желудке и кишечнике. Две комплементарные стандартные дозы изготавливают либо в виде капсул, либо в виде покрытых пленкой таблеток и их по-разному окрашивают для идентификации при оральном введении. В каждом из нижеприведенных примеров используют необходимые количества действующих веществ и адъювантов с целью получить 100 капсул или таблеток пленочным покрытием.
Эти примеры служат только для иллюстрации изобретения и не ограничивают его объем.
Пример 1.
А) Композиция для 100 растворимых в желудке стандартных доз включает следующие ингредиенты, г:
DL-метионин - 13,50
Гидрохлорид меклофеноксата (гидрохлорид (2- (диметиламино)этил(пара-хлорфенокси)ацетата) - 24,00
Сульфат цинка, безводный - 0,90
Никотиновая кислота с быстрым выходом - 0,90
Магниевая соль DL-аспарагиновой кислоты, безводная - 8,00
D(-)-фруктоза - 0,90
Гидрохлорид витамина B1 - 0,70
Гидрохлорид витамина В6 - 1,00
Б) Композиция для 100 растворимых в кишечнике стандартных доз включает следующие ингредиенты, г:
Оротовая кислота, безводная (1,2,3,6-тетрагидро-2,6-диоксо-4-пиримидинкарбоновая кислота) - 29,00
Гидроортофосфат калия, безводный - 8,80
Карбонат лития - 0,20
Никотиновая кислота с пролонгированным выходом - 7,00
Оксид магния - 1,80
Йодид калия - 0,01
D(-)-фруктоза - 0,90
Минимальная активная против стресса суточная доза предполагает введение двух растворимых в желудке стандартных доз и одной растворимой в кишечнике стандартной дозы.
А) Способ приготовления растворимой в желудке стандартной дозы
Вышеуказанная композиция для получения 100 растворимых в желудке стандартных доз может быть изготовлена двумя предпочтительными способами, а именно путем смешения гранул и порошков или покрытых пленкой таблеток и порошков.
а) Приготовление смеси, состоящей из гранул меклофеноксата и порошков других активных ингредиентов осуществляют в соответствии с физико-химическими свойствами действующих веществ и с использованием метода последовательных разведений, получая тем самым шесть нижеприведенных смесей (I-VI):
I 24,00 г гидрохлорида меклофеноксата [20], на который сливают 15,00 г изопропилового спирта в виде тонкой пленки, гранулируют с помощью сита 10 с нитевидной основой и сушат при 35oC. Полученную таким образом гранулу после сушки гомогенизируют через сито 20, затем растирают в порошок с 0,277 г аэросила [90] и брикетируют с помощью пуансона с диаметром 9 мм. Полученный брикет растирают на сите 20;
II 0,90 г безводного сульфата цинка [20], 0,90 г D(-)-фруктозы [20] по отдельности гомогенизируют путем перемешивания, затем их включают в состав следующей смеси:
III состоящей из 0,90 г никотиновой кислоты [20], 0,70 г гидрохлорида витамина В1 [20] и 1,00 г гидрохлорида витамина В6 [20];
IV с получением смеси (IV = II+III);
V 24,277 г смеси I [20], 13,50 г DL-метионина [20] и 8,00 г безводной магниевой соли DL-аспарагиновой кислоты [20] гомогенизируют, получая смесь;
VI в ранее полученную смесь V постепенно включают смесь IV и полученный продукт превращают в порошок с помощью 0,549 г талька [90], получая окончательную смесь VI (композиция для 100 растворимых в желудке стандартных доз).
Целые числа или числа в скобках представляют собой коды Немецких стандартных спецификаций сит для каждого типа сырья, используемого в технологии приготовления фармацевтических композиций.
б) Получение смеси, включающей покрытые пленкой таблетки меклофеноксата и порошки других действующих веществ, осуществляют в две стадии. На первой стадии изготавливают покрытую пленкой таблетку меклофеноксата. После гранулирования меклофеноксата в соответствии с описанным выше способом, за исключением стадии брикетирования, смесь прессуют с использованием чечевицеобразного пуансона диаметром 7 мм и после этого таблетки покрывают растворимым в желудке полимером. Вторая стадия заключается в получении других смесей в соответствии со способом, описанным в разделе а).
Для получения фармацевтических препаратов действующих веществ можно также применять другие известные адъюванты, с помощью которых можно достичь технологического и терапевтического назначения лекарства.
Композицию растворимых в желудке стандартных доз, полученную в соответствии со способами, описанными в разделе а) или б), упаковывают в желатиновые капсулы с твердой оболочкой (заключают в оболочку) следующим образом:
а) заполнение капсул гранулами и порошками осуществляют в одну стадию, используя одно и то же дозирующее устройство (применяемое для гранул-порошков) с последующим их закрытием;
б) заполнение капсул гранулами и порошками осуществляют в две стадии, используя последовательно два различных дозирующих устройства (одно для таблеток, а другое для порошков) с последующим их закрытием. В обоих способах операции по заполнению и закрытию капсул осуществляют автоматически с помощью заполняющих и закрывающих устройств, руководствуясь GMP (практикой высоких технологий).
Растворимая в желудке композиция может также быть упакована в желатиновые капсулы с мягкой оболочкой.
Кроме того, для получения фармацевтических препаратов растворимых в желудке стандартных доз можно использовать другие способы приготовления, например прессование действующих веществ и адъювантов с последующим покрытием таблеток пленкой, получаемой из растворимого в желудке полимера в виде водной дисперсии, например дисперсии гидроксипропилметилцеллюлозы с вязкостью 3 сП и 5-6 сП, сополимера метакрилата или растворимого в желудке полимера, растворенного в органическом растворителе, а именно гидроксипропилметилцеллюлозы с вязкостью 15 сП и 50 сП, 3 сП и 5-6 сП, метакрилатного сополимера.
Во всех вышеуказанных случаях растворимую в желудке стандартную дозу лекарства (растворимую в желудке капсулу или покрытую пленкой таблетку) получают в соответствии с требованиями фармакопеи (Romanian Pharmacopoeia (RO. Ph.X), X изд., Medical Publishing House, Bucharest, 1993, на рум. языке; European Pharmacopoeia (Eur. Ph.), 2 изд., Maisonneuve, Sainte-Ruffine, том I, 1980 и том II NN 1-13, 1980-1990; The United States Pharmacopoeia (USP XXII), XXII rev., The United States Pharmacopoeial Convention, Rockvill, Md., 1990; British Pharmacopoeia (BP 1988), том 1 и том 2, Her Majesty's Stationery Office, London, 1988).
Б) Способ приготовления растворимой в кишечнике стандартной дозы
Новизна этого способа в соответствии с изобретением состоит в получении растворимых в кишечнике стандартных доз, способных гарантировать контролируемый процесс высвобождения и абсорбции действующих веществ, а также пролонгированное антиишемическое и антигипоксийное действие. Две насущные медицинские проблемы решают в соответствии со способом по изобретению, но фармацевтический технологический процесс осуществляют в обратном порядке. Так, новый фармацевтический способ обеспечивает высвобождение с контролируемым временем никотиновой кислоты, представляющей собой сосудорасширяющий активный ингредиент, и покрытие капсул энтеросолюбильной оболочкой после их заполнения и закрытия, что делает их устойчивыми к действию среды желудка и растворимыми в кишечнике.
Для замедления выхода никотиновую кислоту готовят либо в форме гранулы с пролонгированным высвобождением, однородно включенной в другую порошкообразную массу, либо в форме таблетки с пролонгированным высвобождением, заключенной вместе с остальными порошкообразными ингредиентами в капсулу.
а) Ниже описан процесс изготовления композиции для 100 растворимых в кишечнике стандартных доз, гранул с контролируемым временем высвобождения никотиновой кислоты. Для замедления выхода на первой стадии применяют в качестве нерастворимого полимера этилцеллюлозу, а в качестве пластификатора диэтилфталат в соотношении (вес/вес) 1/0,18-1/0,24, и на второй стадии в качестве замедлителя выхода вводят карнаубский воск в соотношении с указанными выше замедлителями выхода (вес/вес) 1/0,47-1/0,53. Для изготовления содержимого капсул, получаемого методом последовательных разведений, следующим образом получают четыре смеси (I-IV):
I к 7,000 г никотиновой кислоты [20], 0,430 г аэросила [90], 0,262 г поливиниллпирролидона [90], сформированным в виде гомогеной смеси, добавляют в виде тонкой пленки раствор, содержащий 4,080 г изопропилового спирта, 3,000 г метиленхлорида и 0,178 г диэтилфталата, в котором в водяной бане было растворено 0,870 г этилцеллюлозы; полученную таким образом массу гранулируют через сито 10 с нитеобразной основой, сушат при 35oC и затем гранулы сортируют по размерам с использованием сита 10 с нитеобразной основой; после этого при перемешивании добавляют раствор, содержащий 2,000 г изопропилового спирта, 1,300 г метиленхлорида, в котором на водяной бане было растворено 0,434 г карнаубского воска; смесь гранулируют через сито 10 с нитеобразной основой, сушат при 35oC и затем сортируют по размерам с использованием сита 10 с нитеобразной основой;
II в 0,90 г D(-)-фруктозы [45] включают в виде гомогенной смеси 0,01 г йодида калия [45], 0,001 г тиосульфата натрия [45], 0,20 г карбоната лития [45];
III к смеси II добавляют 1,80 г оксида магния [45], затем полученный продукт гомогенизируют путем повторного просеивания через сито 10;
IV смесь III включают в гомогенную смесь, содержащую 29,00 г безводной оротовой кислоты [20] и 8,80 г безводного гидроортофосфата калия [20], в завершение превращают в порошок с помощью 0,2628 г аэросила [90]; таким путем получают окончательную смесь IV (композицию для 100 растворимых в кишечнике стандартных доз).
Целые числа или числа в скобках представляют собой коды Немецких стандартных спецификаций сит для каждого типа сырья, используемого в технологии приготовления фармацевтических композиций.
б) Изготовление композиции для 100 растворимых в кишечнике стандартных доз, содержащих таблетку с контролируемым временем высвобождения никотиновой кислоты, осуществляют в две стадии. Первая стадия состоит в получении таблетки с пролонгированным высвобождением путем прессования гранул с замедленным выходом никотиновой кислоты в соответствии с описанным выше способом с использованием чечевицеобразного пуансона диаметром 6 мм. Вторая стадия состоит в получении других смесей по изобретению в соответствии со способом, описанным в разделе а).
Два варианта дают возможность дифференцировать время высвобождения никотиновой кислоты: в течение периода приблизительно 2-3 часа в случае использования способа, описанного в разделе а), и в интервале приблизительно 7-8 часов в случае использования способа, описанного в разделе б).
Композицию растворимой в кишечнике стандартной дозы, полученную в соответствии со способами, описанными в разделе а) или б), заключают в желатиновые капсулы с твердой оболочкой (заключают в оболочку) в условиях, аналогичных таковым, описанным для заполнения и закрытия растворимых в желудке капсул.
Растворимая в кишечнике композиция также может быть заключена в желатиновые капсулы с мягкой оболочкой.
Как указано выше, другая новизна способа по изобретению состоит в энтеросолюбильном покрытии желатиновых капсул с твердой оболочкой. Предпочтительной является технология, включающая энтеросолюбильное покрытие в виде водной дисперсии, поскольку она экономична и в то же время удовлетворяет стандартам защиты окружающей среды от загрязнения. Процесс нанесения энтеросолюбильного покрытия осуществляют с использованием псевдоожиженного слоя, что позволят единообразно покрывать капсулы по всей их поверхности.
Одной из предпочтительных композиций дисперсного энтеросолюбильного покрытия для 100 капсул является следующая, г:
Фталат ацетилцеллюлозы - 5,160
Диэтилфталат - 1,840
25%-ный гидроксид аммония - 1,500
Краситель - 0,006
Соотношение (вес/вес) растворимого в кишечнике полимера/пластификатора составляет 1/0,33-1/0,39, а соотношение (вес/вес) растворимого в кишечнике полимера/красителя составляет 1/0,0010-1/0,0012. Другие композиции водной дисперсии для энтеросолюбильного покрытия, применяемые в способе по изобретению, могут содержать вместо фталат ацетилцеллюлозы другие устойчивые к действию среды желудка и растворимые в кишечнике полимеры, например: поливинилацетилфталат, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, триметилацетилцеллюлоза, метакрилатный сополимер. Хотя было установлено, что для энтеросолюбильного покрытия предпочтительны водные дисперсии указанных выше полимеров, они также могут применяться растворенными в органических растворителях. В качестве пластификатора вместо диэтилфталата также может применяться дибутилфталат, пропиленгликоль, триацетин. Применяемые пластификаторы улучшают гибкость и прочность покрытия, увеличивают устойчивость к расслаиванию или растрескиванию и снижают прохождение водяных паров через пленку. Экономичный, не оказывающий вредного воздействия на окружающую среду способ и применение для получения энтеросолюбильного покрытия водной дисперсией по изобретению промышленного оборудования с высокой продуктивностью, точностью и производительностью удовлетворяет требованиям к качеству GMP.
Энтеросолюбильное покрытие капсул предпочтительно осуществляют с помощью оборудования для изготовления пленочного покрытия периодического действия, которое обеспечивает соответствующее высушивание образующейся пленки и позволяет избежать каких-либо неоднородностей пленки, слипания капсул или деформации капсул. Аналогично этому энтеросолюбильное покрытие также можно наносить с помощью оборудования для изготовления непрерывного пленочного покрытия, принимая во внимание то, что время сушки увеличивается прямо пропорционально толщине пленки для достижения ее оптимального высушивания и однородности. Вследствие чувствительности стенки желатиновой капсулы к водным растворам нанесение покрытия выполняют в две стадии. Первая стадия заключается в предварительном покрытии тонким слоем энтеросолюбильной полимерной пленки до достижения веса приблизительно 15-20 мг/капсулу. На этой фазе в водной дисперсии нужно поддерживать соотношение между максимальным количеством воздуха и минимальным количеством полимера, чтобы достичь быстрого высушивания пленки. Средняя температура, при которой наносят покрытие, составляет 70oC. На второй стадии постепенно увеличивают толщину пленки и ее вес, используя напыление, изменяя вышеуказанное соотношение, а именно увеличивая поток водной дисперсии полимера за счет воздушной части потока, что сопровождается постепенным увеличением времени сушки в зависимости от толщины получаемой пленки. Вторая стадия продолжается до достижения веса пленки приблизительно 60-70 мг/капсулу. Оптимальный вес устанавливают на основании результата дезинтеграционного теста в соответствии с Eur.Ph., 1980: устойчивость к действию среды желудка ≤2 ч, растворимость в кишечнике ≤1 ч.
Кроме того, для получения фармацевтического препарата в виде растворимой в желудке стандартной дозы можно применять другие способы изготовления, например прессование действующих веществ после получения формы с замедленнным выходом никотиновой кислоты с использованием хорошо известных адъювантов с последующим покрытием полученной таким образом таблетки пленкой из полимера, устойчивого к действию среды желудка и растворимого в кишечнике, в виде водной дисперсии или растворенного в органическом растворителе.
Во всех вышеуказанных случаях растворимую в кишечнике стандартную дозу лекарства (растворимую в кишечнике капсулу или покрытую пленкой таблетку) получают в соответствии с требованиями RO.Ph.X, 1993, Eur.Ph., 1980, USP XXII, 1990, и ВР, 1988.
Пример 2
А) Композиция для 100 растворимых в желудке стандартных доз включает следующие ингредиенты, г:
DL-метионин - 16,50
Гидрохлорид меклофеноксата (гидрохлорид (2-(диметиламино)этил (пара-хлорфенокси)ацетата) - 28,00
Сульфат цинка, безводный - 1,20
Никотиновая кислота с быстрым выходом - 1,10
Магниевая соль DL аспарагиновой кислоты, безводная - 10,00
D(-)-фруктоза - 1,10
Гидрохлорид витамина В1 - 0,90
Гидрохлорид витамина B6 - 1,20
В этом составе гидрохлорид меклофеноксата может быть заменен на гибензат меклофеноксата в тех же пределах.
Б) Композиция для 100 растворимых в кишечнике стандартных доз включает следующие ингредиенты, г:
Оротовая кислота, безводная (1,2,3,6-тетрагидро-2,6-диоксо -4-пиримидинкарбоновая кислота) - 34,00
Гидроортофосфат калия, безводный - 10,80
Карбонат лития - 0,30
Никотиновая кислота с пролонгированным выходом - 9,00
Оксид магния - 2,20
Йодид калия - 0,014
D(-)-фруктоза - 1,10
В этом составе оротовая кислота может применяться как в безводной форме, так и в виде моногидрата в тех же пределах.
Минимальная активная против стресса суточная доза предполагает введение двух растворимых в желудке стандартных доз и одной растворимой в кишечнике стандартной дозы.
Фармацевтическая технология изготовления двух комплементарных стандартных доз осуществляется в соответствии со стадиями, описанными в примере 1.
Пример 3.
А) Получение растворимых в желудке стандартных доз не ограничено примерами 1 и 2, а именно использованием препаратов из класса аминоэтанолфеноксиацетатов, 24,00 г гидрохлорина меклофеноксата могут быть заменены на 16,00 г гидрохлорида меклосульфоната, как это можно увидеть из настоящего примера, что также позволяет достичь требуемого терапевтического эффекта лекарства.
В этом случае композиция для 100 растворимых в желудке стандартных доз включает следующие ингредиенты, г:
L(-)-метионин - 13,50
Гидрохлорид меклосульфоната (гидрохлорид (2- (диметиламино)этил(орто-хлор-пара-диметиламидосульфонилфенокси) ацетата) - 16,00
Сульфат цинка, безводный - 0,90
Никотинамид (витамин РР) с быстрым выходом - 0,90
Магниевая соль L(+)-аспарагиновой кислоты, безводная - 8,00
D(-)-фруктоза - 0,90
Мононитрат витамина В1 - 0,70
Гидрохлорид витамина В6 - 1,00
Б) Получение растворимой в кишечнике стандартной дозы не ограничено примерами 1 и 2, гидроксопиримидинкарбоксилаты могут быть заменены на оксопирролидинацетамиды в следующем соотношении (вес/вес) 1/1,48-1/1,60 в пересчете на 1 единицу оротовой кислоты. Таким образом, 29,00 г безводной оротовой кислоты заменяют на 45,50 г пирацетама, как это можно увидеть из настоящего примера, что также позволяет достичь терапевтического эффекта лекарства.
В этом случае композиция для 100 растворимых в кишечнике стандартных доз включает следующие ингредиенты, г:
Пирацетам (2-оксо-1-пирролидинацетамид) - 45,50
Гидроортофосфат калия, безводный - 8,80
Карбонат лития - 0,20
Никотиновый спирт с пролонгированным выходом - 6,50
Оксид магния - 1,80
Йодид калия - 0,01
D(-)-фруктоза - 0,90
Аналогично этому 45,50 г пирацетама может быть заменено на другие соединения из класса оксопирролинидацетамидов, например: на 18,00 г оксирацетама (4-гидрокси-2-оксо-1-пирролидинацетамид);
13,00 г этирацетама ((±)-альфа-этил-2-оксо-1- пирролидинацетамид);
7,00 г диметилфенилпирацетама (N-[2-(2,6- диметилфенил]-2-оксо-1-пирролидинацетамид);
20,50 г прамирацетама (N-[2-(диизопропиоамино)этил]-2-оксо-1-пирролидинацетамид);
23,00 г анирацетама (1-пара-анизоил-2-пирролидинон).
Минимальная активная против стресса суточная доза предполагает введение двух растворимых в желудке стандартных доз и одной растворимой в кишечнике стандартной дозы.
Фармацевтическая технология изготовления двух комплементарных стандартных доз осуществляется в соответствии со стадиями, описанными в примере 1.
Пример 4.
А) В соответствии с методикой из примера 3 20,00 г гидрохлорида меклосульфоната может быть использовано вместо 28,00 г гидрохлорида меклофеноксата, как это описано ниже.
Следовательно, в этом случае композиция для 100 растворимых в желудке стандартных доз включает следующие ингредиенты, г:
L(-)-метионин - 16,50
Гидрохлорид меклосульфоната (гидрохлорид (2- (диметиламино)этил(орто-хлор-пара-диметиламидосульфонилфенокси)ацетата) - 20,00
Сульфат цинка, безводный - 1,20
Никотинамид (витамин РР) с быстрым выходом - 1,05
Магниевая соль L(+)-аспарагиновой кислоты, безводная - 10,00
D(-)-фруктоза - 1,10
Мононитрат витамина В1 - 0,90
Гидрохлорид витамина В6 - 1,20
Б) В соответствии с данными примера 3 51,20 г пирацетама может быть использовано вместо 34,00 г безводной оротовой кислоты, как это описано ниже.
Пирацетам (2-оксо-1-пирролидинацетамид) - 51,20
Гидроортофосфат калия, безводный - 10,80
Карбонат лития - 0,30
Никотиновый спирт с пролонгированным выходом - 7,90
Оксид магния - 2,20
Йодид калия - 0,014
D(-)-фруктоза - 1,10
В свою очередь 51,20 г пирацетама может быть замещено на другие соединения класса оксопирролидинацетамидов, например на:
22,00 г оксирацетама;
17,00 г этирацетама;
8,00 г диметилфенилпирацетама;
24,50 г прамирацетама;
27,00 г анирацетама.
Минимальная активная против стресса суточная доза предполагает введение двух растворимых в желудке стандартных доз и одной растворимой в кишечнике стандартной дозы.
Фармацевтическая технология изготовления двух комплементарных стандартных доз осуществляется в соответствии со стадиями, описанными в примере 1.
Пример 5.
А) Получение растворимых в желудке стандартных доз на основе аминоэтанолфеноксиацетатов не ограничено примерами 1-4, при этом 24,00-28,00 г гидрохлорида меклофеноксата могут быть заменены на:
19,00-23,00 г гидрохлорида экслофеноксата (гидрохлорид (2-диэтиламино)этил(пара-хлорфенокси)ацетата);
5,00-7,00 г адафеноксата (2-(1-адамантиламино)этил(пара-хлорфенокси) ацетат),
что также позволяет достичь терапевтического эффекта лекарства.
В качестве иллюстрации ниже предложен вариант с заменой 24,00 г гидрохлорида меклофеноксата на 19,00 г гидрохлорида эклофеноксата.
В этом случае композиция для 100 растворимых в желудке стандартных доз включает следующие ингредиенты, г:
L(-)-метионин - 13,50
Гидрохлорид эклофеноксата (гидрохлорид (2- (диэтиламино)этил(пара-хлор-фенокси)ацетата) - 19,00
Сульфат цинка, безводный - 0,90
Никотиновый спирт с быстрым выходом - 0,80
Магниевая соль DL-аспарагиновой кислоты, безводная - 8,00
D(-)-фруктоза - 0,90
Гидрохлорид витамина В1 - 0,70
Гидрохлорид витамина B6 - 1,00
В рамках класса аминоэтанолфеноксиацетатов частичное или полное замещение меклофеноксата на его терапевтические гомологи может быть сделано в следующем диапазоне соотношений (вес/вес):
- меклофеноксат/меклосульфонат = 1/0,65-1/0,72;
- меклофеноксат/эклофеноксат = 1/0,79-1/0,83;
- меклофеноксат/адафеноксат = 1/0,20-1/0,26;
Б) Получение растворимых в кишечнике стандартных доз не ограничено примерами 1- 4, а оксопирролидинацетамиды могут быть заменены гидроксопиримидинкарбоксилатами. Их соотношения вычисляют в пересчете на 1 единицу безводной оротовой кислоты, соответственно, соотношение (вес/вес) оротовой кислоты и пирацемата находится в весовом отношении 1/1,50-1/1,60, как это можно увидеть из настоящего примера, что также позволяет достичь терапевтического эффекта лекарства. В этом случае композиция для 100 растворимых в кишечнике стандартных доз включает следующие ингредиенты, г:
Оротовая кислота, безводная (1,2,3,6-тетрагидро-2,6-диоксо-4-пиримидинкарбоновая кислота) - 15,20
Пирацетам (2-оксо-1-пирролидинацетамид) - 24,00
Гидроортофосфат калия, безводный - 8,80
Карбонат лития - 0,20
Никотиновая кислота с пролонгированным выходом - 7,00
Оксид магния - 1,80
Йодид калия - 0,01
D(-)-фруктоза - 0,90
Минимальная активная против стресса суточная доза предполагает введение двух растворимых в желудке стандартных доз и одной растворимой в кишечнике стандартной дозы.
Фармацевтическая технология изготовления двух комплементарных стандартных доз осуществляется в соответствии со стадиями, описанными в примере 1.
Пример 6
А) Примеры 1-5 не ограничивают объем изобретения, так что при получении растворимых в желудке стандартных доз аминоэтанолфеноксиацетаты могут быть заменены следующим образом:
а) полностью на аминоэтилфеноксиацетамиды, например, на:
6,00-8,00 г гидрохлорида мефексамида (гидрохлорид (М-[2-диэтиламино)этил]-2-(пара- метоксифенокси)ацетамида);
1,80-2,20 г гидрохлорида фенокседила (гидрохлорид 2-(пара-бутоксифенокси)-N-(2,5-диэтоксифенил) - (N-[2-диэтиламино)этил] ацетамида);
2,50-3,50 г гидрохлорида фексикаина (гидрохлорид 2-(пара-бутоксифенокси)-N-(орто- метоксифенил) -(N-[2-(1-пирролидинил)этил] ацетамида);
6,00-8,00 г гидрохлорида фипексида (гидрохлорид (1-[(пара-хлорфенокси) ацетил]-4-пиперонилпиперазина);
б) или частично на аминоэтилфеноксиацетамиды, что приводит к взаимосвязи между действующими веществами из двух различных классов, что также позволяет достичь терапевтических эффектов лекарства. Приведенный с целью иллюстрации пример частичной замены гидрохлорида меклофеноксата на гидрохлорид мефексамида представлен ниже.
В этом случае композиция для 100 растворимых в желудке стандартных доз включает следующие ингредиенты, г:
DL-метионин - 16,50
Гидрохлорид меклофеноксата (гидрохлорид 2-(диметиламино)этил (пара-хлор-фенокси)ацетата) - 22,83
Гидрохлорид мефексамида (гидрохлорид N-[2-(диэтиламино) этил](пара-метоксифенокси)ацетамида) - 6,52
Сульфат цинка, безводный - 0,90
Магниевая соль никотиновой кислоты, безводная, с быстрым выходом - 1,00
L(+)-аспарагиновая кислота - 9,20
D(-)-фруктоза - 1,10
Мононитрат витамина В1 - 0,90
Гидрохлорид витамина В6 - 1,20
Частичное или полное замещение меклофеноксата на аминоэтилфеноксиацетамиды осуществляют в следующем диапазоне соотношений меклофеноксата и его заместителей (вес/вес):
меклофеноксат/мефексамид = 1/0,24-1/0,29;
меклофеноксат/феноксидил = 1/0,07-1/0,08;
меклофеноксат/фексикаин = 1/0,10-1/0,13;
меклофеноксат/фипексид = 1/0,24-1/0,29;
Б) Примеры на основе оротовой кислоты также не ограничивают объема изобретения, так что в композиции количество оротовой кислоты частично может быть заменено в тех же пределах на соли оротовой кислоты с биологически приемлемыми составляющими с или без кристаллизационной воды, как это описано в настоящем примере, что также позволяет в этом случае достичь терапевтического эффекта лекарства.
В этом случае композиция для 100 растворимых в кишечнике стандартных доз включает следующие ингредиенты, г:
Оротовая кислота, безводная (1,2,3,6-тетрагидро-2,6-диоксо-4-пиримидинкарбоновая кислота) - 19,00
Цинковая соль оротовой кислоты - 1,50
Гидроортофосфат калия, безводный - 8,80
Калиевая соль оротовой кислоты - 4,50
Литиевая соль оротовой кислоты - 1,30
Магниевая соль никотиновой кислоты, безводная с пролонгированным выходом - 9,00
Оксид магния - 2,20
Магниевая соль оротовой кислоты - 9,70
Йодид натрия - 0,014
D(-)-фруктоза - 1,10
Минимальная активная против стресса суточная доза предполагает введение двух растворимых в желудке стандартных доз и одной растворимой в кишечнике стандартной дозы.
Фармацевтическая технология изготовления двух комплементарных стандартных доз осуществляется в соответствии со стадиями, описанными в примере 1.
Краткое описание чертежей
Лекарство против стресса, снижения уровня активности и старения по изобретению проверяли на лабораторных животных. Ниже описаны три теста доклинических испытаний, проведенных в соответствии с этиопатогенной-терапевтической трехвариантнтой схемой эксперимента, которая представлена в таблице 1, и позволяющих анализировать нормальный (контрольный, здоровый) мозг в сравнении с таковым, подвергнутым действию стресса, и с таковым, восстановленным благодаря терапевтическому действию лекарства против стресса, снижения уровня активности и старения. Нарушения нормальной функции мозга достигали при использовании трех типов стрессов, характерных для людей (психического, биологического и общего), а восстановление после стресса достигали путем введения лекарства - в профилактических, терапевтических и восстановительных целях.
Цели комплексной экспериментальной схемы, разработанной авторами лекарства по изобретению, состояли в выявлении структурного, ультраструктурного и биохимического состояния мозга в норме, чтобы выявить характерные повреждения, вызванные в мозге в результате воздействия на него стресса, при изнашивании и старении, выявить основные механизмы этого явления и, исходя из этих фактов, разработать, применить и провести доклинические испытания эффективности этиопатогенной терапии против стресса, снижения уровня активности и старения (Riga S. , Riga D., Results of preclinical researches on experimental cheking-up of the Antagonic-Stress drug, Institute of Neurology and Psychiatry, Бухарест, 1985-1989, на румынском языке).
Для каждого типа стресса нервную систему исследовали, используя три типа методологии. Первая состояла в избирательном выделении из мозга живых клеток (нейронов и нейроглиальных) и в их анализе с использованием фазово-контрастной микроскопии (Norton W.T., Poduslo S.E., Neuronal soma and whole neuroglia of rat brain: a new isolation technique, Science, 167, 1144-1146, 1970; Riga D. , Riga S., Varzaru A., Perieteanu M., Marculescu Z., Morphological stuies on neuronal and glial live cell populations, selectively isolated from the brain. Light microscopy investigation (часть 1), Military Sanitary Review, 87, 141-147, 1984, на румынском языке). Вторая методология представляла собой нейроморфологию, структурный анализ мозга, сделанный с использованием световой, флуоресцентной микроскопии (Thompson S.W., Hunt R.D. Selected Histochemical and Histopathological Methods, C.C.Thomas, Sprigfield, III, 1966) и электронной микроскопии (Hayat M.A., Principles and Techniques of Electron Microscopy, том I (Biological Applications) Van Nostrand Reinhold, Нью-Йорк, 1970; Riga D., Riga S., Popescu A., Perieteanu M., Constantinescu E., The methodology of lipofuscin pigment research in neuroanatomy, 3th International Symposium on Teaching of Morphological Sciences, Тель-Авив, Израиль, 1977; Israel Journal of Medical Sciences, 14, 903, 1978). Третью методологию, нейробиохимическую, осуществляли путем выделения из мозга и исследования информативных макромолекул - нуклеиновых кислот (Santen R. J., Agranoff B.W., Studies on the estimation of deoxyribonucleic acid and robonucleic acid in rat brain, Biochimica et Biophysica Acta, 72, 251-262, 1963; Munro H.N., Fleck A., Recent Developments in the measurement of nucleic acids in biological materials, Analyst, 91, 78-88, 1966) и протеинов (Lowry О.Н., Rosenbrough N.J., Farr A.L., Randall R.J., Protein measurement with the Folin phenol reagent, Journal of Biological Chemistry, 193, 265-275, 1965; Lajtha А. (ред. ), Handbook of Neurochemisty, том I (Chemical Architecture of Nervous System), Plenum Press, Нью-Йорк, 1969).
Цель использования этих методологий, которые взаимно проверяют и подтверждают полученные с их помощью результаты, состояла во всестороннем исследовании количественными и качественными методами мозга в нормальном состоянии, мозга, подвергнутого действию стресса, и мозга, восстановленного благодаря лечению от стресса, изнашивания, на всех уровнях морфобиохимической организации (региональном, тканевом, клеточном, субклеточном и макромолекулярном уровнях).
Доклинический тест I. Эффективность лекарства по изобретению в качестве профилактического средства для защиты головного мозга от воздействия на него психического стресса.
Нарушение нормальной деятельности головного мозга вследствие психического стресса получали, вызывая у взрослых крыс ежедневно в течение 2 недель хронические болезненные ощущения. К полу клетки подводили постоянный ток силой 4 мА, вызывающий условный рефлекс взбирания на платформу, помещенную внутрь клетки; через 30 минут через эту платформу начинали пропускать в течение 2 секунд ток силой 6 мА, повторяя это с хаотическими интервалами в течение 3 часов, что вызывало хронические болезненные ощущения (модифицированный тест Desideratо О., Tesa М., Shock-stress, gaster lesion and habituation in the chronic gastric fistula rat, Physiological Behaviour, 16, 67-73, 1976). Таким образом, на животных была создана экспериментально модель невроза (стресс, невроз, болевое ощущение, страх, тревога). Профилактическую защиту головного мозга осуществляли путем ежедневного введения лекарства по изобретению до начала воздействия психическим стрессом в течение такого же периода времени - 2 недель.
Методология исследования, в частности, состоит в избирательном выделении живых клеток (нейронов или нейроглиальных) из коры головного мозга и их анализе с помощью фазово-контрастной микроскопии; таким образом выявляли и сравнивали морфологические особенности в норме, повреждение клеток в результате психического стресса и антистрессовую защиту нервных структур в результате примененного лечения.
Данные доклинического испытания эффективности лекарства по изобретению для профилактической защиты представлены на фиг. 1-6, которые при их сравнении показывают специфическую защиту от психического стресса, достигнутую на клеточном уровне (сома и выросты нейронов), и на субклеточном уровне (путем стабилизации мембран лизосом, защиты липопротеиновых мембран других нейро- и глиоплазматических органелл и
вследствие антикатаболического действия, ультраструктурного гомеостатического действия - защиты субклеточной целостности).
Доклинический тест II. Терапевтическая эффективность лекарства по изобретению для восстановления в мозге информационных макромолекул, разрушенных в результате воздействия биологического стресса
Нарушение нормальной функции головного мозга вследствие биологического стресса получали путем постоянной интоксикации этанолом взрослых крыс в течение 2 месяцев (в концентрации 15% ежедневно, перорально, в воде для питья). Таким образом на животных с использованием кишечного пути воздействия была создана экспериментальная модель хронического алкоголизма. Восстановление головного мозга осуществляли путем ежедневного введения лекарства от стресса по изобретению в одно и то же время с фактором биологического стресса и в течение такого же периода времени - 2 месяцев.
Методология исследования, в частности, состоит в выделении и исследовании информационных макромолекул мозга - нуклеиновых кислот (ДНК и РНК) и протеинов (общих, водорастворимых и водонерастворимых); таким образом выявляли и сравнивали нейробиохимическую типологию в норме, повреждение макромолекул нервной ткани в результате биологического стресса и нормализацию в отношении стресса в результате примененного лечения.
Данные доклинического исследования терапевтической эффективности лекарства по изобретению приведены в таблицах 2 и 3. При сравнении результатов видно характерное действие в отношении стресса и снижения уровня активности, поскольку нарушения, вызванные биологическим стрессом на уровне информационных макромолекул нервной системы, уменьшены. Лечение привело к заметной стимуляции анаболизма, к регенерации рибосом и протеинов, выраженной в увеличении количества общей РНК, количества общего протеина (ОН), количества водорастворимых протеинов (ВРП) и в увеличении соотношений РНК/ДНК, РНК/ОП, что сопровождается антикатаболической защитой нервных клеток, защитой от окислительного стресса и защитой от поперечного связывания макромолекул, что проявилось в снижении количества водонерастворимых протеинов (ВНРП) и соотношения (ВНРП/ОП)•100. Эффективность лечения от стресса для реанимирования изученных структур статистически достоверна и находится на уровне между 64,7% (для общей ДНК) и 85,2% (для общей РНК), что можно увидеть из таблицы 2, и на уровне между 76,4% (для соотношения (ВНРП/ОП)•100) и 94,0% (для соотношения РНК/ОП), как показано в таблице 3.
Доклинический тест III. Терапевтическая восстановительная эффективность лекарства по изобретению в отношении реанимирования нервных структур и восстановления информационных макромолекул головного мозга, нарушенных в результате воздействия общего стресса
Нарушение нормальной деятельности головного мозга в результате общего стресса получали путем накопления у взрослых крыс (8-9 месячного возраста) хронического изнашивания в результате "жизненных передряг" в течение 16-17 месяцев жизни до достижения физиологической старости (24-26 месяцев), сопровождаемого социо-сенсорной депривацией, создавая таким образом на животных экспериментальную модель ускоренного снижения уровня активности и старения. Реанимирования мозга достигали путем ежедневного в течение 2 месяцев назначения старым крысам восстановительного лечения лекарством по изобретению, обладающим активностью против стресса, снижения уровня активности и против старения.
Выбранная комплексная методология исследования мозга, в частности, состоит в использовании нейроморфологических методов (световой, флуоресцентной и электронной микроскопии) и нейробиохимических методов (выделение и исследование информационных макромолекул). Результаты, полученные с их помощью, взаимно проверяют и подтверждают друг друга. Таким образом, выявляли и сравнивали макромолекулярно-структурную типологию мозга в норме, мозга с нарушенной функцией в результате общего стресса и мозга, реанимированного путем терапевтического восстановительного лечения.
Данные доклинической оценки терапевтической восстановительной эффективности лекарства по изобретению приведены на фиг. 7-27 и в таблицах 4 и 5. Представленные сравнительные результаты показывают, что лекарство существенно снижает нарушения и повреждения, выявленные в мозге при воздействии стресса, хронического изнашивания и ускоренного старения, что основано на его интенсивном и комплексном специфичном этиопатогенном действиях в отношении нейропсихического и биологического реанимирования.
Эффективность лечения на уровне катаболической регуляции нервных клеток продемонстрировали на основании данных о существенном снижении пигментов липофусцинов, что сопровождается реанимированием нейронов на субклеточном уровне. Эти терапевтические действия выявлены на клеточном-субклеточном уровне с помощью световой микроскопии-цитохимии, что видно из фиг. 7-9, с помощью флуоресцентной микроскопии, как показано на фиг. 10-12, и с помощью электронной микроскопии, что видно из фиг. 13-15. Противодействие окислительному стрессу, показанное на основе заметного уменьшения пигментов липофусцинов, осуществляли в соответствии с комплексным механизмом: антилипофусцингенезом, нейронным и глиальным липофусцинолизисом и элиминацией липофусцина путем транспорта ранее произведенного липофусцина (фрагментация и частичное растворенние) из нейронов в глию и далее в капилляры. Последовательные стадии этого механизма в их динамике показаны с помощью электронного микроскопирования головного мозга, начальная и промежуточные стадии на фиг. 16-18 и промежуточная и конечные стадии на фиг. 19-21.
Эффективность лечения в отношении анаболической регуляции нервных клеток была показана путем восстановления популяции телец Ниссля (скоплений гранулярного эндоплазматического ретикулума и свободных рибосом), сопровождаемого регенерацией и реанимированием других нейронных субклеточных компартметнов. Терапевтические воздействия доказаны на клеточном-субклеточном уровне с помощью световой микроскопии-цитохимии (фиг. 22-24) и с помощью электронной микроскопии (фиг. 25-27). Противодействие хроническому стрессу и ускоренному снижению уровня активности нервной системы (гипоанаболизм + гиперкатаболизм), оценивамое по восстановлению телец Ниссля и нейронной субклеточной регенерации, осуществляли в соответствии с комплексным механизмом: анаболической регенерацией, восстановлением рибосом и протеинов, что проявлялось по увеличению количества общей РНК, общих протеинов, водорастворимых протеинов и соотношений РНК/ДНК, РНК/ОП, связанных с защитой от катаболизма и поперечных макромолекулярных связей, что было показано по снижению количества водонерастворимомого протеина в соотношении (ВНРП/ОП)•100, как это можно увидеть из таблиц 4 и 5. Восстановительная эффективность лекарств в отношении реанимирования от стресса, снижения уровня активности и старения статистически достоверна и находится на уровне между 45,0% (для ВНРП) и 82,0% (для общей РНК), что можно увидеть из таблицы 4, и на уровне между 55,9% (для соотношения (ВНРП/ОП)•100) и 111,3% (для соотношения РНК/ОП), как показано в таблице 5.
Во всех трех описанных выше тестах доклинического исследования лекарства для получения результатов использовали только часть методологий:
- избирательное выделение из головного мозга живых нервных клеток в доклиническом тесте 1,
- нейробиохимию в доклиническом тесте II,
- нейроморфологию и нейробиохимию в доклиническом тесте III.
При применении других исследований головного мозга, показанных в таблице 1, для каждого типа стресса были получены аналогичные и эквивалентные результаты, которые также являются статистически достоверными (различаются только по их интенсивности); нарушение нормальной функции головного мозга вследствие психического, биологического и общего стресса и терапевтические результаты еще раз подтвердили эффективность лечения против стресса, снижения уровня активности и старения при использовании лекарства по изобретению как в профилактических, так и в терапевтических и восстановительных целях.
Применяя экспериментальную нейро-психо-биологическую модель и комплекс методологий, авторы изобретения показали на этиопатогенном уровне, что три типа стресса (психический, биологический и общий) вызывают, ускоряют и усиливают изнашивание и старение головного мозга в результате превышения адаптивных возможностей нервной системы (включая в том числе таковые в отношении окисления и свободных радикалов) вследствие интенсивности, частоты и постоянства стресса. Таким образом, этиология, заключающаяся в воздействии стресса и хронического снижения уровня активности (стресс, вызванный ишемией и гипоксией, окислительный стресс, стресс, вызванный свободными радикалами, пероксидированием), приводит к появлению в головном мозге характерной патологии, а именно структурных и биохимических нарушений и повреждений на клеточном, субклеточном и макромолекулярном уровнях (пероксидирование, полимеризация, образование поперечных связей). Структурную и биохимическую диагностику этой патологии осуществляли на основе данных о снижении анаболизма (регенерация), увеличении катаболизма (деградация) и в накоплении пигментов липофусцинов в нервных клетках.
Эффективность этиопатогенных действий лекарства по изобретению в отношении стресса, снижения уровня активности и старения точно доказана в доклинических тестах на основе данных о коррекции нарушений и противодействии повреждениям, проявляемых в головном мозге при воздействии стресса, что также видно из таблиц 6 и 7. В этих таблицах обобщены стадии и терапевтический механизм в этиопатогенной последовательности, экспериментально проверенные на животных - моделях, на нейронном (клеточном), субклеточном и макромолекулярном уровне. Они показывают терапевтическое вмешательство, на метаболическом и ультраструктурном уровнях, в отношении двух основных направлений метаболизма, а именно анаболической регенерации и регуляции катаболизма с удалением пероксидированных субклеточных отходов. Эти терапевтические механизмы усиливают ультраструктурные и метаболические гомеостатические вмешательства и формируют основу пластичности нервной клетки, направленную на увеличение устойчивости нервной системы и способности к адаптации организма, что представляет собой естественные антистрессовые процессы.
Описанная экспериментальная схема, основанная на трех примерах доклинического тестирования, кроме того, показывает профилактическую, терапевтическую и восстановительную эффективность лекарства по изобретению в отношении стресса, снижения уровня активности и старения именно в тех зонах головного мозга, которые непосредственно участвуют и постоянно подвергаются перенапряжению вследствие хронического воздействия стресс-факторов, постоянному напряжению при общей адаптационной реакции и нейропсихическому и биологическому снижению уровня активности. Как видно из чертежей и таблиц, эта структурно- макромолекулярная специфичность терапевтического воздействия характеризуется в головном мозге на следующих уровнях:
- на региональном уровне: конечный мозг, кора головного мозга, гиппокамп; промежуточный мозг, ретикулярная формация;
- на тканевом и клеточном уровне: нейроны и нейроглия (астроциты, микроглия и олигодендроциты);
- на субклеточном уровне: анаболическая система (тельца Ниссля; свободные рибосомы, гранулярный эндоплазматический ретикулум, аппарат Гольджи) и система катаболизма (пигменты липофусцины; первичные - вторичные - третичные лизосомы);
- на макромолекулярном уровне: нуклеиновые кислоты (ДНК и РНК) и протеины (общие, растворимые и нерастворимые).
В качестве части доклинической проверки были проведены дополнительные исследования на морских свинках и мышах, показавшие в сравнительном плане, что воздействие стресс-факторов - снижение уровня активности-старение в долговременных экспериментах приводит к одинаковой типологии повреждения головного мозга (метаболической и ультраструктурной) у крысы, морской свинки и мыши, независимо от вида животного. Результаты авторов также подтверждаются аналогичными данными, опубликованными в прототипе в отношении грызунов (Samorajski Т. , Keefe J.R., Ordy J.M., Intracellular localization of lipofuscin age pigments in the nervous system, Journal of Gerontology, 19, 262-276, 1964; Johnson Jr. J.E., Miquel J., Fine structural changes in the lateral vestibular nucleus of aging rats, Mechanisms of Ageing and Development, 3, 203-224, 1974), приматов (Brody H., Harman D., Ordy J.M. (ред-ры), Aging, том I (Clinical, Morphologic and Neurochemical Aspects in Aging Central Nervous System), Raven Press, Нью-Йорк, 1975) и людей (Brody H., The deposition of aging pigment in the human cerebral cortex, Journal of Gerontology, 15, 258-261, 1960; Riga D., Light and electron microscopic topography of changes induced by aging in the central nervous system, Annual scientific session of "Victor Babes" Institute, Бухарест, 29 марта, 1974, на румынском языке; Davison A.N., Thompson R.H.S. (ред-ры), The Molecular Basis of Neuropathology, Edward Arnold, Лондон, 1981; Condorelli D.F., Avola R., Ragusa N., Giuffrida Stella A.M., Macromolecular synthesis in developing and aging brain, стр. 243-257, Castellani A., Balduini C., Volpe P. (ред-ры), Macromolecules in the Functioning Cell, Consiglo Nazionale delle Ricerche, Roma, 1988).
Следовательно, одинаковая типология повреждения у животных и человека и тот факт, что авторы получили повреждение нормальной деятельности мозга животных, используя типы стрессов, характерные для человека (психический стресс - болевое ощущение, страх; биологический стресс - этанольная зависимость; и общий стресс - ускоренное изнашивание и старение), позволило сделать вывод о том, что действия и механизмы антистрессового реанимирования (проверенные в доклинических исследованиях на головном мозге животного) аналогичны таковым для головного мозга человека.
Этот терапевтический вывод, кроме того, продемонстрирован в трех сериях опытов по клиническому применению лекарства по изобретению в соответствии с клинической схемой, утвержденной Pharmacovigilance and Drug Commitee of the Ministry of Health, Бухарест, Румыния. Поскольку патология непосредственно связана со стрессом, ускоренным снижением уровня активности и преждевременным старением, то для установления эквивалентности доклинических (на животных) и клинических (на человеке) патологий и терапевтических воздействий клинические исследования охватывали три вида заболеваний: неврастению, хронический алкоголизм и хроническую церебральную циркуляторную недостаточность.
Клиническое испытание I. Терапевтическая эффективность лекарства по изобретению при лечении неврастении
Неврастению (синдром усталости), относимую ВОЗ к категории нервных, зависящих от стресса и соматоформных расстройств, изучали на стадии заболевания (20 пациентов) и на стадии синдрома (10 пациентов) для испытания лекарства в отношении широкого диапазона форм неврастении, психосоматических и соматопсихических расстройств.
Характеристики испытуемой группы были следующими: 30 пациентов (15 госпитализированных и 15 работающих пациентов, находящихся в условиях хронического стресса), обоих полов (15 мужчин и 15 женщин), от 20 до 58 лет (средний возраст 37 лет). Отобранная группа была однородной благодаря применению критерия для включения (положительный диагноз), связанного с критерием для исключения (разные диагнозы), (World Health Organization (WHO), Tenth Revision of the International Classification of Diseases (ICD-10), глава V (F): Mental, Behavioral and Developmental Disorders, ВОЗ, Женева, 1987), и благодаря регистрации сходных интенсивностей симптомов и недостатков производительности труда. Лечение с помощью лекарства против стресса, снижения уровня активности и старения осуществляли исключительно с помощью орального дозирования в течение одного месяца.
Методология оценки, применявшаяся до, в течение и в конце периода лечения, включала: шкалу для оценки степени неврастении (включающую 10 целевых симптомов, степень проявления каждого из которых оценивали по 4- балльной системе), 8 психологических тестов (7 психометрических на внимание, память, общую интеллектуальную оперативность, общую среднюю характеристику умственной способности и один персональный тест), параклинические исследования - биоэлектрические (электроэнцефалограмма и электрокардиограмма) и биолого-гуморальные (обычные лабораторные тесты).
Терапевтическая эффективность лекарства по изобретению оказалась "очень хорошей" и "хорошей" в отношении неврастенической болезни и синдрома как для находящихся в стационаре больных неврастенией, так и для работающих пациентов; при этом нейропсихическое и соматическое действия сохранялись в течение длительного периода времени. Не было зарегистрировано вредных реакций. Терапевтическая польза, полученная после 1-2-недельного лечения (Gorgos С., Botezat- Antonescu I., Results of clinical trial with Antagonisc-Stress drug in neurastenia, "Titan" University Policlinic, "Titan" Mental Health Centre, Бухарест, 1988, на румынском языке) была доказана клинически и параклинически наличием таких фактов, как:
а) количественный и качественный регресс и исчезновение симптомологии, специфичной для неврастении, нормализация биоритма бодрствование-сон, исчезновение нейровегетативных нарушений психосоматических расстройств; наряду с
б) нормализацией характеристик конкретной деятельности с восстановлением мотивации и способности к труду, сопровождаемыми повышением профессиональной эффективности;
в) эмоциональной стабилизацией (общеэмоциональной) и повышением нейропсихической устойчивости к воздействию психосоциальных стресс-факторов в случае продолжения работы в вызывающем стресс окружении;
г) регуляцией церебрального электрогенеза, как следствие метаболической регуляциии, и функциональной нормализации нервных клеток;
д) проявлением миокардиальных антиишемических, умеренно гипотензивных, гепатозащитных и нормализующих липидемию эффектов у тех пациентов, которые страдали от этих нарушений до лечения.
Клиническое испытание II. Терапевтическая эффективность лекарства по изобретению при лечении хронического алкоголизма
Изученные случаи хронического алкоголизма (этанольная зависимость) были средней тяжести и тяжелые, с продолжительностью алкоголизма от 10 до 35 лет с нейропсихиатрическим и соматическим снижением уровня активности и отрицательными психосоциальными последствиями.
Характеристики испытуемой группы были следующими: 30 стационарных пациентов, только мужчины (поскольку частота тяжелого алкоголизма у мужчин в 2-5 раз выше, чем у женщин), возраст от 31 до 59 лет (средний возраст 47 лет). Однородности отобранной группы достигали благодаря применению критерия для включения и в рамках каждого из них критерия степени серьезности (на основании анамнестического, психиатрического-психологического, психосоциального, соматического, скринингового тестов, отсутствия терапевтических результатов при использовании предшествующего комплекса лекарств и лечений), а также критерия для исключения (American Psychiatric Association, Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-III), третье издание, переработанное и исправленное, American Psychiatric Association, Вашингтон, DC, 1987). Лечение с помощью лекарства против стресса, снижения уровня активности и старения осуществляли исключительно с помощью орального дозирования в течение одного месяца.
Методология оценки, применявшаяся до, в течение и в конце периода лечения, включала: психиатрическую оценку - интервью-экзамен, шкалу для оценки степени хронического алкоголизма (10 пунктов), шкалу степени депрессии Гамильтона (21 пункт), психологическую оценку - по Bourdon-Anfimov, Herwig III, подтест COD шкалы интеллектуального теста Векслера для взрослых, Klazow, auditive Ray, шкала памяти Векслера (M.Q.), Raven (I.Q.-матрица 1938б I лист), Lusher; клиническую оценку - неврологическую, офтальмологическую, терапевтическую; параклиническую оценку - биоэлектрическую (электроэнцефалограмма и электрокардиограмма), гематологический, метаболический, иммунологический и скрининговый тесты.
Выраженная терапевтическая эффективность состояла в получении быстрого терапевтического улучшения, которое было постоянным, интенсивным, многосторонним и стабильным. Не были отмечены никакие токсические воздействия и отрицательные реакции. Терапевтическая полезность (Predescu V., Neicu N., Stefanescu P. , Prelipceanu D., Andrucovici I., David E., Vrabie E., Roman I., Simoca I. , Budileanu M., Sima I., Negru Т., Dumitrescu G., Reu G., Results of clinical trial with Antagonic-Stress drug in psychic impairments induced by constant alcohol consumption (chronic alcoholism, ethanol dependence), "Gh. Marinescu" Clinical Hospital, Department of Psychiatry, Бухарест, 1988, на румынском языке), зафиксированная с помощью комплексной клинической и параклинической методологии, является следствием многосторонних воздействий лекарства и его эффективностью:
а) психотропные последствия - психотоничность метаболической регуляции, антидепрессивное, ноотрофическое, нормализующее сон действие, нейропсихическое реанимирование; ремиссия в условиях лечения симптомалогии синдрома отмены, приобретенной зависимости и толерантности; синергистическое действие в результате увеличения (нормализации) и сохранения и поддерживания умственных способностей, сопровождаемое стабилизацией поведения с аффективной/эмоциональной и родственно/социальной точек зрения, что повышает устойчивость к воздействию стресс-факторов;
б) нейротропные воздействия - церебрально-сосудорасширяющее, коррекция церебрального электрогенеза, регрессия вплоть до исчезновения признаков и симптомов алкогольного токсико-дефицита, энцефаломиелополиневропатии;
в) соматотрофические последствия - глазное - трофическое и сосудорасширяющее действие; гепатозащитное и антитоксическое действие - быстрая ремиссия печеночного цитолитического синдрома и синдрома печеночной недостаточности; сердечнососудистое - улучшение миокардиального кровоснабжения, уменьшение биоэлектрических признаков алкогольной миокардиопатии, заболевания, которое также вызывается хроническим курением, умеренный гипотензивный эффект; общее восстановление организма и анаболическое стимулирование;
г) гематологические воздействия - антианемическое действие, нормализация макроцитоза и умеренного лейкоцитоза;
д) метаболические последствия - анаболическое восстановление, гиполипидемические и гипогликемические действия;
е) иммунологические воздействия - иммуностимуляция путем восстановления гуморального и медиируемого клетками иммуного дефицита.
Клиническое испытание III. Терапевтическая эффективность лекарства по изобретению при лечении хронической церебральной циркуляторной недостаточности
Из нескольких типов хронической церебральной циркуляторной недостаточности авторы выбрали декомпенсации, возникающие в вертебробазилярной области, пациенты имели одновременно слабую и недостаточную сосудистую систему, соматическую основу биологического снижения уровня активности и старения, организм которых характеризовался наличием признаков воздействия стресс-факторов, факторов риска и болезней, обусловленных стрессом.
Характеристики испытуемой группы были следующими: 30 находящихся в стационаре пациентов, обоих полов (11 мужчин и 19 женщин), от 47 до 72 лет (средний возраст 59 лет). Отобранная группа была однородной благодаря применению критерия для включения (положительный диагноз) и критерия для исключения (разные диагнозы) (Organization Mondiale de la Sante (OMS), Applacation a la Neurologie de la Classification Internationale des Maladies (CIM-AN), OMS, Женева, 1989, на французском языке). Лечение с помощью лекарства против стресса, снижения уровня активности и старения осуществляли исключительно с помощью орального дозирования в течение одного месяца.
Методология оценки, применявшаяся до, в течение и в конце периода лечения, включала: нейрологическую экзаменационную карту, шкалу для оценки хронической церебральной циркуляторной недостаточности (включающую 10 целевых симптомов, степень проявления каждого из которых оценивали по 4-балльной системе), биоэлектрические исследования (электроэнцефалограмма и электрокардиограмма) и биолого- гуморальные исследования (лабораторные тесты).
Терапевтическая эффективность лекарства по изобретению оказалась очень хорошей (быстрая, общая и достоверная). Не было зарегистрировано вредных реакций. Терапевтическая польза (Stamatoiu I., Dimitriu R., Nicolae I., Results of clinical trial with Antagonisc-Stress drug in cronic cerebral circulatory insufficiency, from vertebrobasicular territory, Clinical Hospital of Bucharest Municipality, Department of Neurology, Бухарест, 1988, на румынском языке; Рора С., Macoveli М., Results of clinical trial with Antagonic-Stress drug in chronic vertebrobasilar insufficiency, "Gh. Marinescu" Clinical Hospital Department of Neurology, Бухарест, 1988, на румынском языке), зафиксированная с помощью клинических и параклинических методов, подтверждает эффективность лекарства для защиты мозга и лечения головного мозга от ишемии, гипоксии, хронического стресса и ускоренного изнашивания и состоит в:
а) быстрой регрессии неврологической и астенической симптомологией, сопровождаемой исчезновением симптомов;
б) заметном улучшении кортикального электрогенеза и снижении до полного исчезновения биоэлектрического сигнала миокардиальной ишемии;
в) получении общей биологической реакции нейропсихического реанимирования (в результате церебрального сосудорасширяющего, ноотрофного и психотонического метаболического действий) и соматического реанимирования (в результате гепатозащитного, умеренного антигипертензивного и нормолипидемичного действия, а также в результате синергизма с лечением гипогликемии).
Разносторонняя и повышенная терапевтическая эффективность лекарства по изобретению, подтвержденная тремя доклиническими тестами и тремя клиническими испытаниями, была получена благодаря тому факту, что лекарство было разработано с позиций биологического лекарства, что можно увидеть из фармацевтических примеров, а также вследствие его специфического и синергистического действий в отношении стресса, снижения уровня активности и старения.
Таким образом, лекарство представляет собой синергистическую, биологическую, нейрометаболическую и обеспечивающую трофику клетки композицию с активными противострессовыми действующими ингредиентами (психотрофным, нейротрофным, гепатотрофным и миокардофропным составляющими), основными (нормальными) компонентами биологических систем и центральной нервной системы, которые преодолевают гематоэнцефалический барьер, являются активными и обладают физиологическим сродством с биохимическими структурами нейронов и нейроглии, специфически контролируют мозговое кровообращение и метаболизмы. Представляя собой биологическое лекарство, оно хорошо усваивается организмом и является нетоксичным, не вызывает вредных реакций, не приводит к развитию толерантности к нему и зависимости, и оно не опасно в отношении передозировки или интоксикации; лекарство само по себе обладает антитоксичным, детоксицирующим и гомеостатическим действиями. Кроме того, появляется возможность применять его при продолжительном введении в качестве лекарства для нейропсихической и биологической поддержки, для достижения и объединения действий в отношении сосудистой, энергетической, полиметаболической и ультраструктурной регуляции мозга, что необходимо в условиях усиления и увеличения продолжительности действия стресс-факторов и интенсификации нейропсихического и биологического изнашивания.
Специфических гомеостатического и этиопатогенного действий лекарства в отношении стресса, изнашивания и старения достигают при его непосредственном употреблении (первично и вторично) или в виде пролекарств благодаря его активным противострессовым компонентам, обладающим синергистическим и поливалентным действиями:
а) в отношении окислительного и катаболического стресса;
б) в отношении анаболического стресса;
в) сосудорасширяющим и нормализующим липидемию действием;
г) энергоактивирующим действием; и
д) антитоксичным действием.
а) Компонентами, активными в отношении окислительного и катаболического стресса лекарства против стресса, снижения уровня активности и старения по изобретению являются: метионин, аминоэтанолфеноксиацетаты (меклофеноксат, меклосульфонат, эклофеноксат, адафеноксат) и/или аминоэтилфеноксиацетамиды (мефексамид, феноксидил, фексикаин, фипексид).
Метионин представляет собой естественный антиокислитель, который противодействует окислительному стрессу через биосинтез тиольных соединений, а также катаболическому стрессу, являясь донором метильных групп, метаболически поддерживая эти бихимические реакции общего адаптационного синдрома, направленные против действия стресса.
Меклофеноксат представляет собой биологическое соединение, органический сложный эфир, который в результате гидролиза превращается в головном мозге в два природных метаболически активных вещества: парахлорфеноксиуксусную кислоту, фитогормон (ауксин) и мозговой модулятор нейромедиаторов, и в диметиламиноэтанол, естественный аминоспирт, предшественник в головном мозге ацетилхолина и церебральных липидов (фосфолипидов и сфинголипидов).
Этиопатогенного действия активных соединений в отношении окислительного и катаболического стресса достигают путем обеспечения метаболической поддержки: поддержания биологических систем антиокислительной защиты, способности удалять свободные радикалы, противодействия пероксидированию липидов, полимеризации и перекрестному связыванию в макромолекулах (противодействие механизмам образования и накопления пигмента липофусцина), липофусцинолиза, восстановления отрицательных балансов (тиольного, серного, метилового, холинового, фосфатидного), вызываемых стрессом, старением, гипоксией-ишемией и алкоголизмом в организме и мозге, противодействия избыточному накоплению кальция в мозге (индуцируемого повреждением клеточных мембран и воздействием свободными радикалами). Таким образом, активные ингредиенты в отношении окислительного и катаболического стресса также обладают антитоксическим действием на нервную систему.
Специфическое действие составляющих в отношении окислительного и катаболического стресса усиливают за счет использования других активных ингредиентов в лекарстве по изобретению.
Так, например, для действия против анаболического стресса используют оротовую кислоту (липофусцинолиз), пирацетам (уменьшение количества церебральных неэтерифицированных жирных кислот по отношению к их повышенному содержанию при стрессе), цинк (антиокислитель), литий (антикатаболик), причем весь класс соединений действует посредством анаболической регенерации, что противодействует катаболизму и деградации.
Сосудорасширяющие и нормализующие липидемию компоненты, примером которых является никотинамид (который снижает количество церебральных неэстерифицированных жирных кислот по отношению к их повышенному содержанию при стрессе), оказывают противодействие стрессу, вызванному гипоксией-ишемией и хроническим алкоголизмом, приводящему к накоплению в головном мозге пигмента липофусцина.
В свою очередь антитоксические составляющие поддерживают гомеостатическое действие активных ингредиентов в отношении окислительного и катаболического стресса путем детоксикации и удаления продуктов катаболизма в нервной ткани на структурном, метаболическом и молекулярном уровне.
Таким образом, активные ингредиенты в отношении окислительного и катаболического стресса являются агентами, защищающими от старости, поскольку они замедляют изнашивание на субклеточном уровне и процессы старения в мозге, ткань которого обладает повышенной чувствительностью к окислительному стрессу и действию свободных радикалов.
Терапевтическая эффективность лекарства по изобретению в отношении противодействия окислительному и катаболическому стрессу была показана на нейронном уровне: при помощи защиты, стабилизации, повышения устойчивости нейронных и глиальных мембран (при моделировании психического стресса на животных); нейробиохимически с помощью защиты церебральных макромолекул и снижения количества поперечных связей в протеиновых макромолекулах; а также нейроморфологически (с помощью световой, флуоресцентной электронной микроскопии) на основе действия в отношении образования липофусцина, липофусцинолизиса в нейронах и глие, а также данных об элиминации липофусцина (при моделировании на животных хронического алкоголизма и старения). Гомеостатическое действие против окислительного и катаболического стресса было доказано в клинических испытаниях при лечении хронического алкоголизма на основе ремиссии гепатического и панкреатического цитолитического (гиперкатаболического) синдрома и на основе быстрой функциональной и метаболической нормализации печени.
б) Компонентами, активными в отношении анаболического стресса лекарства по изобретению, обладающего активностью против стресса, снижения уровня активности и старения, являются гидроксопиримидинкарбоксилаты (в качестве биоэлементов лекарства - оротовая кислота и оротаты) и/или оксопирролидинацетамиды (пирацетам, оксирацетам, этирацетам, диметилфенилпирацетам, прамирацетам, анирацетам), связанные с калием, цинком и литием.
Оротовая кислота (витамин В13) обладает выраженным действием в отношении анаболической регенерации, поскольку она представляет собой естественный метаболический предшественник, общий для пиримидиновых азотсодержащих оснований (урацил, цитозин, тимин, 5-метилцитозин) нуклеиновых кислот (ДНК, РНК) и макроэргических пиримидиновых нуклеотидов (УТФ, ЦТФ и ТТФ) или композиций коферментов (УДФ- глюкозы, УДФ-галактозы, ЦДФ-холина), которые участвуют в углеводном и липидном метаболизмах: которые наряду с метаболизмами протеинов и нуклеиновых кислот особенно важны для головного мозга. Таким образом, оротовая кислота обладает липотрофным действием, стимулируя синтез фосфолипидов, а также увеличивая синтез гликогена в клетках печени, миокарда и в нервных клетках, и в результате увеличения синтеза РНК в головном мозге она обеспечивает субклеточную и метаболическую поддержку долговременной памяти. Таким образом, оротовая кислота представляет собой сильную естественную анаболическую и биологическую поддержку головному мозгу, печени и миокарду.
Пирацетам активирует биосинтез церебральных макромолекул (РНК, протеинов) и липидов, прежде всего при восстановлении после гипоксии и у старых животных, у которых он усиливает синтез полирибосом и их распространение, обеспечивая перенос энергии между системами, которые производят энергию и ее потребляют (клеточный анаболизм, субклеточная регенерация).
Калий, цинк, литий и другие нейроактивные биоэлементы лекарства по изобретению (магний, йод, первичный кислый фосфат, сульфат) представляют собой внутриклеточные одно- и двухвалентные катионы и анионы, важные для живой материи. Они играют структурную (пластическую) и метаболическую (динамическую) роли и вовлечены в основные биокаталитические системы функциональной адаптации клетки - ферменты, гормоны, витамины и макроэргические соединения. Они обладают специфическими функциями в отношении метаболизма и физиологии нервной клетки: нейромедиаторной активности, процессов возбуждения и ингибирования, проводимости нервной клетки и аксоплазматического транспорта, памяти и нейросекреции. При снижении уровня активности в результате стресса, хронического алкоголизма, гипоксии-ишемии наблюдается их отрицательный баланс, в частности магния, цинка, сульфата и йода. Магний представляет собой субклеточный стабилизатор, литий - гуморальный стабилизатор, и лимбическая система проявляет повышенную чувствительность к этому биоэлементу, а концентрация цинка повышена в гиппокампе.
Терапевтическая эффективность активных соединений в отношении анаболического стресса также поддерживается другими активными ингредиентами лекарства по изобретению, как уже ранее отмечалась для других биоэлементов, принимая во внимание зависимость церебрального анаболизма от церебрального кровотока и от энергетического метаболизма нервной ткани.
Таким образом, активность лекарства в отношении окислительного и катаболического стресса осуществляется с помощью метионина и аминоэтанолфеноксиацетатов. В головном мозге метильные группы, поставляемые метионином, активно поглощаются в процессе анаболизма нейромедиаторов, в церебральном липидном биосинтезе и в пост- транскрипциональном метилировании макромолекул нервных клеток - нуклеиновых кислот и протеинов. Меклофеноксат усиливает синтез церебральных РНК и макроэргических нуклеотидов, и посредством продукта своего гидролиза (диметиламиноэтанола) он участвует таким же образом, как и меклосульфонат, в синтезе церебральных фосфолипидов.
Активные сосудорасширяющие компоненты (в отношении стресса, вызванного гипоксией-ишемией) обеспечивают поступление питательных веществ, которые необходимы для анаболической регенерации и для противодействия процессам, вызванным анаболическим стрессом (гипоксийно-ишемический стресс).
Энергоактивирущие соединения: аспартат (предшественник в биосинтезе пуринов и пиримидинов), фруктоза, витамин В1 витамин В6 и первичный кислый фосфат обеспечивают энергетическую поддержку, необходимую для усиления анаболизма.
Терапевтическая эффективность лекарства по изобретению в отношении противодействия анаболическому стрессу, хроническому алкоголизму и изнашиванию нервной ткани и интенсивная функциональная ультраструктурная анаболическая активация и регенерация нервных клеток были продемонстрированы на головном мозге животных с помощью нейробиохимических методов на основе данных об увеличении количества РНК, общих протеинов и водорастворимых протеинов, а также нейроморфологическим методом (с помощью световой и электронной микроскопии) на основе данных о восстановлении популяции телец Ниссле, гранулярного эндоплазматического ретикулума и свободных рибосом в нейронах. Анаболическая регенерация была клинически доказана при лечении хронического алкоголизма на основе данных о ремиссии печеночной недостаточности и иммунодефицита, по антианемическому действию и повышению веса.
в) Активные сосудорасширяющие компоненты (в отношении стресса, вызванного гипоксией-ишемией) и нормализующие липидемию компоненты лекарства по изобретению, обладающего активностью против стресса, снижения уровня активности и старения, представляют собой никотиновый спирт и/или кислоту или их производные (никотинамид, никотинат магния) на основе магния и йода.
Они действуют этиопатогенным образом путем увеличения церебрального кровотока, повышения проницаемости гематоэнцефалического барьера и транспорта глюкозы, путем улучшения снабжения нервной и миокардиальной клеток анаболитами и их очистки от катаболитов. Эти соединения обладают антиспастическим, спазмолитическим действием, физиологическим церебральным сосудорасширяющим действием (первично - сосудотрофным) и осуществляют естественную антигипоксийную и антиишемическую защиту головного мозга. Кроме того, они действуют в качестве агентов, нормализующих липидемию и липидный гомеостаз путем понижения высоких уровней триглицеридов, общего холестерина, VLDL-холестерина (холестерина с очень низкой плотностью липопротеина), LDL-холестерина (холестерина с низкой плотностью липопротеина) и повышения низкого уровня HDL-холестерина (холестерина с высокой плотностью липопротеина). В свою очередь нормализующее липидемию действие оказывает положительные влияния на расширение церебральных сосудов.
Более того, терапевтическая эффективность сосудорасширяющих и нормализующих липидемию компонентов также базируется на действии других активных соединений лекарства по изобретению. Активные ингредиенты в отношении окислительного и катаболического стресса, вещества, активные в отношении анаболического стресса, и энергоактивирующие вещества действуют в качестве психотрофных-психотонических соединений в отношении регуляции метаболизма, и, таким образом, они в дополнение к функциональной и метаболической стимуляции головного мозга являются вторичными церебральными сосудорасширяющими компонентами - нейрометаболиками. Активные компоненты в отношении окислительного и катаболического стресса, оротаты и калий, относятся к составляющим, активным в отношении анаболического стресса, а аспартаты, фруктоза, витамин В1 витамин В6 относятся к энергоактивирующим ингредиентам, противодействующим стрессу, вызванному гипоксией и ишемией. Оротовая кислота, меклофеноксат, меклосульфонат и метионин действуют в качестве агентов, нормализующих липидемию в крови, а также через усиление внутриклеточного синтеза липидов на уровне печени, мозга и миокарда или вследствие желчегонного действия (магний и оротовая кислота).
Компоненты с сосудистым действием лекарства по изобретению в виде растворимой в желудке стандартной дозы без замедленного выхода и в виде растворимой в кишечнике стандартной дозы с пролонгированным выходом обеспечивают как быстрое сосудорасширяющее действие, так и пролонгированное, в течение длительного периода (приблизительно в течение 2-3 часов в случае гранулы с пролонгированным высвобождением и в течение приблизительно 8 часов в случае таблетки с пролонгированным высвобождением), что необходимо для регуляции вызванной стрессом ишемии-гипоксии, снижения уровня активности и нормального и патологического старения. Совместное введение двух комплементарных стандартных доз позволяет достичь длительного сосудорасширения (немедленного + пролонгированного), необходимого при церебральной и миокардиальной ишемической патологии.
Сосудорасширяющее действие лекарства по изобретению может быть усилено путем замены в составе растворимой в желудке стандартной дозы аминоэтанолфеноксиацетатов (основные сложные эфиры) на аминоэтилфеноксиацетамиды (стабилизирующие амиды) и в том числе на церебральное и периферическое сосудорасширяющее средство фенокседил, (действие которого основано на сосудотрофном-мышечнотрофном механизме), причем предпочтительной является психотоничность метаболической регуляции (сосудорасширение путем нейрометаболической активации).
Терапевтическая эффективность лекарства по изобретению в отношении противодействия гипоксийно-ишемическому стрессу и дизлипидемии была доказана в клинических условиях при лечении хронической церебральной циркуляторной недостаточности по ремиссии ишемической симптомологии, по офтальмологическим положительным эффектам и по церебральной и миокрадиальной электрогенной коррекции и при лечении хронического алкоголизма по нормализации липидного профиля и положительным эффектам в отношении зрения.
г) Энергоактивирующие компоненты лекарства по изобретению, обладающего активностью против стресса, снижения уровня активности и старения, представляют собой: аспартат, D(-)-фруктозу, витамин В1, витамин B6 и гидроортофосфат, которые обеспечивают энергетический метаболизм нервной клетки, перенапряженной и энергетически истощенной в результате стресса и снижения уровня активности.
Аспарагиновая кислота, являющаяся глюкозообразующей аминокислотой, концентрация которой составляет 96 мкмоля/100 г нервной ткани и запасаемой в головном мозге в своей форме, предназначенной для запасания, а именно в виде N-ацетиласпарагиновой кислоты в концентрации 490 мкмоля/100 г нервной ткани, снабжает энергией, высвобождаемой в результате ее метаболизма в цикле трикарбоновых кислот и ГАМК-шунте (особенно интенсивном в головном мозге); она также является нейромедиатором возбуждения и осуществляет мобильную связь между метаболизмами углеводов, энергии, нуклеиновых кислот и протеинов в нервной клетке.
D(-)-фруктоза, естественный моносахарид, который метаболизируется независимо от инсулинового пути, повышает резервы гликогена в печени или быстро интегрируется в форме эфира монофосфорной кислоты (D(-)-фруктоза-6-фосфат) в пентоз-фосфатном шунте (окислительное разложение, присущее нервным клеткам) или в анаэробном гликолизе.
Витамин В1, витамин B6 и витамин РР (никотинамид), последний относится к сосудорасширяющим компонентам, являются экзогенными биокатализаторами, абсолютно необходимыми для жизни и осуществления нормальных нервных функций. В своих формах эфиров фосфорной кислоты (тиаминпирофосфат и пиридоксал-5-фосфат) или нуклеотидов (никотинамидные моно- или динуклеотиды) они представляют собой коферменты (простетическая группа) для многочисленных основных ферментов, участвующих в энергетическом, углеводном, белковом и липидном метаболизмах. В результате повышенной интенсивности церебральных метаболизмов нервная система концентрирует эти витамины в различных зонах и чувствительна к их дисбалансу; отрицательному балансу, определяемому стрессом, изнашиванием, старением и токсикодефицитом, вызванным хроническим алкоголизмом. Витамин В1 играет основную роль в метаболизме молочной кислоты, пировиноградной кислоты и в цикле трикарбоновых кислот, а витамин В6 - в активации ГАМК-шунта, являясь таким образом метаболическим путем противодействия стрессу в нервах.
Гидроортофосфат представляет собой фактор поддержки, метаболический резерв в энергетическом метаболизме, и он участвует в фосфорилировании глюцидов, являясь составной частью углеводного метаболизма; участвует в фосфорилировании витаминов B1, В6 и РР для активации их в коферменты; и участвует в синтезе энергозапасающих макроэргических соединений, как АТФ, УТФ и т.д.
Терапевтическая эффективность энергоактивирующих компонентов подтверждается действием других активных ингредиентов лекарства по изобретению, которые гомеостатическим образом участвуют во многих стадиях церебрального углеводного и энергетического метаболизмов.
Таким образом, компоненты, активные в отношении окислительного и катаболического стресса, действуют следующим образом: аминоэтанолфеноксиацетаты увеличивают транспорт глюкозы и фосфата из крови в головной мозг, осуществляют окислительное разложение глюкозы через пентозо-фосфатный шунт, основной экзергонический цикл трикарбоновых кислот, использование кислорода в нервных клетках; такие компоненты, как аминоэтилфеноксиацетамиды, оказывают сильное энергоактивирующее, психовозбуждающее действие; метионин действует опосредованно, участвуя в биологическом метилировании (синтез адреналина, ацетилхолина и креатина).
Компоненты, активные в отношении анаболического стресса, действуют следующим образом: оротовая кислота сохраняет энергию во время прямого синтеза пиримидиновых азотсодержащих оснований, коферментов и макроэргических соединений с урацилом во время повторного синтеза запасов гликогена, пирацетам стимулирует энерговырабатывающие системы, увеличивает потребление глюкозы, аэробный гликолиз, синтез АТФ на уровне мозга и "in vitro" дыхательный коэффициент митохондрии (субклеточной органеллы, ответственной за биосинтез АТФ); а калий и цинк участвуют во многих ферментативных реакциях, сопровождающихся выделением энергии.
Сосудорасширяющие компоненты (активные в отношении гипоксийно-ишемического стресса) осуществляют действие путем увеличения количества анаболитов и кислорода в мозге; никотинамид, предшественник в синтезе коферментов НАД (NAD) и НАДФ (NADP), играет важную роль в клеточных процессах окисления-восстановления, магний непосредственно участвует во многих экзергонических реакциях, в биосинтезе макроэргических соединений, в окислительном фосфорилировании; и йод производит общую активацию метаболизма в основном в головном мозге, особенно высокую в гипоталамусе, и также аккумулируется в спинном мозге и в продолговатом мозге.
Объединение энергоактивирующих нейрометаболических компонентов с таковыми, участвующими в ноотрофно-психотонической регуляции метаболизма (аминоэтанолфеноксиацетаты, аминоэтилфеноксиацетамиды, гидрооксопиримидинкарбоксилаты и/или оксопиролидинацетамиды), и с донорами метильной группы (метионин, прамирацетам), а также с физиологическими церебральными сосудорасширяющими веществами (обладающими быстрым и пролонгированным действием) в отношении психического состояния создает психовозбуждающий (антиастенический) эффект, усиление умственных способностей (внимания, памяти, интеллектуальной деятельности), антидепрессивный эффект, более высокую устойчивость по отношению к стрессу, изнашиванию, гипоксии и нормализацию церебрального электрогенеза. Эти воздействия были подтверждены в клинических условиях при лечении неврастении, хронического алкоголизма и хронической церебральной циркуляторной недостаточности при использовании лекарства по изобретению.
д) Антитоксические компоненты лекарства по изобретению, обладающего активностью в отношении стресса, снижения уровня активности и старения, проявляют этиопатогенную активность в отношении гиперкатаболизма и состояний, связанных с дефицитом токсикантов, обусловленных окислительным стрессом и накоплением эндогенных токсических соединений, проявляющимися на ультраструктурном и метаболическом уровне при воздействии стресса и снижении уровня активности, при гипоксии-ишемии, хроническом алкоголизме и старении.
При этом активируются процессы метаболической детоксикации, что в свою очередь приводит к:
- снижению количества свободных радикалов, образованных при окислительном стрессе с помощью аминоэтанолфеноксиацетатов, метионина, оротовой кислоты и цинка;
- устранению ацидоза и клеточного гипоксидоза, вызванных накоплением молочной и пировиноградной кислот в результате окислительного стресса, гиперкатаболизма глюцида, тиамин-углеводного дисбаланса, гипоксии-ишемии, алкоголизма, с помощью аминоэтанолфеноксиацетатов, оротовой кислоты, калия, цинка, магния, витамина В1 и витамина В6;
- устранению накопленного избытка аммония в результате белкового катаболизма с помощью аспарагиновой кислоты - через цикл мочевины с помощью трансаминирования - совместно с витамином В6, аспарагином и магнием;
- вмешательству в сульфоконъюгацию с помощью метионина и сульфата, в глюкуроноконъюгацию - с помощью фруктозы, в метилирование - с помощью метионина и прамирацетама;
- противодействию избыточному накоплению кальция в головном мозге с помощью аминоэтанолфеноксиацетатов.
Также активируются процессы субклеточной детоксикации, которые приводят к:
- снижению количества поперечных связей, которые делают протеины-ферменты нерастворимыми и неактивными;
- снижению пероксидирования липидов, вызываемого окислительным и катаболическим стрессом, путем воздействия на липофусциногенез с помощью липофусцинолизиса и элиминации липофусцинов.
Метионин, незаменимая аминокислота, естественный детоксикант и липотрофное вещество, источник серы, метаболический донор метиловых групп и предшественник -SH и сульфатной групп играет комплексную роль, представляя собой важную метаболическую поддержку антитоксической и детоксицирующей активности.
Оральное введение лекарства по изобретению обладает преимуществом непосредственного антитоксического и гепатозащитного действий и активно поддерживает метаболические детоксицирующие процессы в печени, учитывая основную роль печени в этих процессах. Этот факт был клинически подтвержден при лечении хронического алкоголизма с использованием этого лекарства.
Объединение антитоксического (на метаболическом-ультраструктурном уровне), сосудорасширяющего (антигипоксийного, антиишемического, спазмолитического) и анаболического регенеративного (на субклеточном-функциональном уровне) действий с активностью в отношении окислительного гиперкатаболического стресса (удаление нейронных липидных пероксидов) и энергоактивирующих действий на пластичном и функциональном уровне приводит к трофическому действию (в отношении нервной ткани, печени, миокарда) и к нейропсихическому и биологическому реанимированию при использовании лекарства по настоящему изобретению.
Промышленная применимость
Терапевтические показания для применения лекарств по изобретению обусловлены:
- включением его в фундаментальные процессы, протекающие в нейронах и нейроглии, и их поддержанием благодаря биологической, нейрометаболической и обеспечивающей трофику клетки композиции;
- поддержанием и повышением адаптивной способности и нейропсихической и биологической устойчивости благодаря полиметаболической регуляции и субклеточной регенерации, прежде всего нервных клеток, клеток печени и миокарда;
- одновременным достижением защиты мозга, печени и сердца от нарушения нормальной функции, вызываемой острым и хроническим стрессом, от снижения уровня активности головного мозга и от ускорения старения путем гомеостатического вмешательства на уровне мозга и организма;
- коррекцией основных метаболических и ультраструктурных дисбалансов, вызванных стрессом, продолжительным биологическим изнашиванием и связанными со стрессом болезнями вследствие его сосудистого, энергоактивирующего, антитоксического действий и воздействий на регуляцию катаболизма и анаболическую регенерацию;
- комплексным этиопатогенным, антистрессовым действием против снижения уровня активности, антиишемическим, антигипоксийным и антитоксическим действием, основанными на его синергистической биологической- метаболической композиции (составляющие, обладающие ноотрофическим-психотоническим действием, сосудорасширяющие средства, активаторы энергии, стимуляторы синтеза протеинов и нуклеиновых кислот, аминокислоты, витамины и биоэлементы).
Введение лекарства по настоящему изобретению здоровым людям (в соответствии с концепцией улучшения состояния здоровья - профилактическая медицина) оказывает следующие воздействия:
- оно повышает общую жизнеспособность организма, укрепляет нейропсихический тонус;
- оно увеличивает способность к психическим и физическим нагрузкам, повышая интеллектуальную и спортивную эффективность и способности;
- оно повышает нейропсихическую и биологическую адаптивную способность;
- оно повышает устойчивость к перенапряжению, стрессу и снижению уровня активности;
- оно определяет быстрое восстановление в случае усталости, истощения, чрезмерной работы, после длительного напряжения или бессоницы;
- оно сильно замедляет изнашивание мозга и организма и обеспечивает увеличение функциональной продолжительности жизни и общей продолжительности жизни, таким образом предупреждая снижение уровня активности, в том числе пресклеротическое и атеросклеротическое;
- оно пригодно для широкого применения для пациентов всех возрастов (детей, молодых людей, взрослых и престарелых), являясь особенно показанным для 35-40-летних людей (когда адаптивная способность и устойчивость начинают постоянно и прогрессивно понижаться) и наиболее предпочтительно для людей тех профессий, которые требуют усиленной умственной деятельности, или тех, которые требуют большого напряжения и коэффициента агрессии (руководящий персонал, студенты, спортсмены, пилоты, команды для космических полетов и специальных заданий и т.д.).
Поскольку стимулирования мозга достигают за счет ультраструктурной, энергетической и метаболической регуляции, то введение лекарства по изобретению не сопровождается депрессией, нервным истощением, толерантностью, психологической и физической зависимостью; в противоположность этому оно оказывает интенсивное, укрепляющее нейропсихическое и общее действие, получаемое в течение продолжительного периода.
Лекарство по изобретению вводят больным людям с терапевтической и восстановительной целями, повышая суточную активную дозу в зависимости от природы и серьезности заболевания и особенностей каждого пациента. Благодаря гибкости его дозировки лекарство применяют при патологии, связанной со стрессом, психиатрической и неврологической патологии в гериатрии и терапии в случаях:
- состояний нейропсихического перенапряжения, дизадаптивной реакции на стресс, острого и хронического психосоциального стресса;
- состояний истощения и биологического стресса, вызванного изнурительной и гиперкатаболической болезнями, при выздоровлении;
- нервных расстройств: таких, как нарушение внимания и памяти, сосредоточенности, снижение интеллектуальной способности, низкая способность к нагрузке, психическая и физическая астения, перенапряжение при работе, истощение, нарушения сна; нейровегетативные расстройства, эмоциональная лабильность, депрессия;
- нарушений, связанных со стрессом, и болезней, связанных со стрессом: ишемической болезни сердца, умеренной артериальной гипертензии, печеночной недостаточности, хронической панкреатопатии; дислипидемии; в качестве дополнительной терапии при сахарном диабете и его осложнениях;
- психогенных сексуальных дисфункций: импотенция, фригидность и т.д.;
- нарушений эндокринных состояний в результате нарушений гипоталамогипофизного комплекса, при менопаузе и андропаузе;
- церебральной токсической патологии: остром и хроническом алкоголизме (злоупотребление алкоголем и зависимость от него, синдром отмены, психические и неврологические снижения уровня активности вследствие алкоголизма, процесс детоксикации); злоупотреблении и зависимости от других психоактивных веществ; интоксикации монооксидом углерода или органическими растворителями;
- хронической церебральной циркуляторной недостаточности и других форм церебральной сосудистой патологии: гипоксии, ишемии, тромбоэмболии, атеросклероза;
- нейропсихических расстройств, вызванных травмой головы, и расстройствами, обусловленными посттравматическим стрессом;
- инволютивных синдромов перед и в процессе физиологического старения: плохая устойчивость к стрессу, физическая и психическая усталость, снижение внимания и памяти, ухудшение умственных способностей, эмоциональная лабильность, депрессия, снижение адаптивной способности и т.д.
Введение лекарства по изобретению усиливает социальную адаптивную способность, пониженную в результате стресса, связанных со стрессом расстройств и болезней, психиатрических и неврологических заболеваний или старости, вследствие его терапевтических воздействий на поведение и эмоциональную-аффективную стабилизацию и поддержание умственных функций.
| название | год | авторы | номер документа |
|---|---|---|---|
| СРЕДСТВО И СПОСОБ ДЛЯ БИОГЕННОЙ СТИМУЛЯЦИИ ОРГАНИЗМА | 2002 |
|
RU2216346C1 |
| СПОСОБ ПРОФИЛАКТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ СИНДРОМА ХРОНИЧЕСКОЙ УСТАЛОСТИ | 2015 |
|
RU2589694C1 |
| ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ ПРОФИЛАКТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ ОСТЕОПОРОЗА У ЖЕНЩИН В ПЕРИОД МЕНОПАУЗЫ | 2007 |
|
RU2379043C2 |
| БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНОЕ СРЕДСТВО, ВЛИЯЮЩЕЕ НА ОБЩЕМЕТАБОЛИЧЕСКИЕ, ВОЗБУЖДАЮЩИЕ И ТОРМОЗНЫЕ ФУНКЦИИ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ И ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНО-МНЕСТИЧЕСКИЕ ФУНКЦИИ ГОЛОВНОГО МОЗГА (ВАРИАНТЫ) | 2011 |
|
RU2461374C1 |
| КОМБИНАЦИЯ В ВИДЕ ОРОДИСПЕРГИРУЕМОЙ ФОРМЫ С ТЕРАПЕВТИЧЕСКИМ ДЕЙСТВИЕМ НА ВОЗБУЖДАЮЩИЕ И ТОРМОЗНЫЕ ФУНКЦИИ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ (ВАРИАНТЫ) | 2011 |
|
RU2464013C1 |
| ОПТИЧЕСКИЕ ИЗОМЕРЫ (+)- И (-)-ТРАНС-2,3,4,4a,5,9b-ГЕКСАГИДРО-2,8-ДИМЕТИЛ-1Н-ПИРИДО[4,3-b]ИНДОЛА | 2005 |
|
RU2330852C1 |
| ИНЪЕКЦИОННАЯ ФОРМА ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЙ КОМПОЗИЦИИ (ВАРИАНТЫ) ДЛЯ ПРОФИЛАКТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ И СПОСОБ ЕЕ ИЗГОТОВЛЕНИЯ | 2010 |
|
RU2448706C2 |
| ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЙ СОСТАВ НА ОСНОВЕ СИГЕТИНА ДЛЯ ПРОФИЛАКТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ ОСТЕОПОРОЗА (ВАРИАНТЫ) | 2007 |
|
RU2356546C1 |
| Способ метаболической коррекции у пациентов с белково-энергетической недостаточностью (БЭН) | 2019 |
|
RU2714315C1 |
| КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ ПРЕДОТВРАЩЕНИЯ ИЛИ ЛЕЧЕНИЯ НЕВРОЛОГИЧЕСКИХ ИЛИ ПСИХИЧЕСКИХ НАРУШЕНИЙ, СОДЕРЖАЩАЯ ВНЕКЛЕТОЧНЫЕ ВЕЗИКУЛЫ, ПОЛУЧЕННЫЕ ИЗ LACTOBACILLUS PARACASEI | 2021 |
|
RU2819806C1 |
Изобретение относится к медицине, а именно к лекарству против стресса, снижения уровня активности и старения и способу его получения. Лекарство обладает этиопатогенным и гомеостатическим действием, было изучено в доклинических испытаниях и клинически апробировано в гериатрии, при неврологической, психиатрической и обусловленной стрессом патологии. Лекарство представляет синергистическую биологическую, нейрометаболическую и обеспечивающую трофику клетки композицию, разработанную на основе объединения следующих активных ингредиентов: а) в отношении окислительного и катаболического стресса: метионина с аминоэтанолфеноксиацетатами и/или аминоэтилфеноксиацетамидами; б) в отношении анаболического стресса: гидрооксопиримидинкарбоксилатов и/или оксопиролидинацетамидов с калием, цинком и литием; в) сосудорасширяющих и нормализующих липидемию препаратов: никотинового спирта и/или кислоты или их производных с магнием и йодом; д) энергоактивирующих и е) антитоксических соединений: аспартата; фруктозы; витамина B1; витамина B6; гидроортофосфата и сульфата. Отличительными признаками способа изготовления лекарства являются: а) фармацевтическое приготовление двух комплементарных типов капсул или таблеток с покрытием, растворимых в желудке и растворимых в кишечнике, причем последние имеют энтеросолюбильную оболочку; б) пролонгированное высвобождение сосудорасширяющего препарата из растворимой в кишечнике стандартной дозы. Изобретение обеспечивает эмоционально-аффективную стабилизацию и поддержание умственных функций человека при стрессовых состояниях. 2c. и 6 з.п. ф-лы, 27 ил., 7 табл.
витамина B1, витамина B6, гидроортофосфата и сульфата.
| RIGA S | |||
| RIGA D | |||
| Приспособление для точного наложения листов бумаги при снятии оттисков | 1922 |
|
SU6A1 |
| SU 1179930 A, 15.09.1985 | |||
| Способ получения таурина | 1989 |
|
SU1657491A1 |
