СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ОСТРОГО ВИРУСНОГО ГЕПАТИТА B Российский патент 2000 года по МПК A61N5/67 

Изобретение относится к медицине, а именно к инфекционным заболеваниям, и может быть использовано для лечения вирусного гепатита B (ОВГВ).

Несмотря на многообразие лекарственных препаратов, терапия вирусных гепатитов остается трудной и сложной проблемой и базируется, в основном, на патогенетической основе.

Общеизвестным способом лечения острого вирусного гепатита, направленным на предотвращение или ограничение процесса некробиоза гепатоцитов и нормализацию метаболических сдвигов, является диета (стол N 5-a - 5 по Певзнеру), щадящий постельный режим, дезинтоксикационная терапия (5% раствор глюкозы, гемодез, солевые растворы, реополиглюкин), витаминотерапия (витамины C, группы B и другие), мембраностабилизирующие средства (карсил, рибоксин, эссенциале), ингибиторы протеаз (контрикал, гордокс), глюкокортикостероиды (по показаниям), спазмолитики, желчегонные. Однако, эта терапия не всегда эффективна при нарастании тяжести течения болезни и не предотвращает хронизации процесса.

В литературе имеются единичные сообщения о применении низкоинтенсивного лазерного излучения (НИЛИ) при лечении острых и хронических гепатитов (Боцвадзе Э.Ш., 1989, Баракаев С.Б. и соавт., 1989, Джашиашвили В.И., 1991).

Баракаев С. Б. и соавт. применяли гелий-неоновый лазер при хронических диффузных поражениях печени. Сеансы проводили ежедневно чрескожно в течение 10 дней, экспозиция составила 5 минут, плотность мощности была 5-10 мВт/см².

Авторы не учитывали, что излучение гелий-неонового лазера проникает только на 0,5 см и имеет большой коэффициент рассеивания и, таким образом, не достигает даже поверхности печени.

Асфандиярова Н. С. и соавт. сообщили о лечении больных хроническими диффузными поражениями печени при внутривенном облучении крови гелий-неоновым лазером при мощности на выходе световода 7 мВт.

Недостатком этого способа является его инвазивность и возможность инфицирования вирусом гепатита B и вирусом иммунодефицита человека. Кроме того, способ требует особых условий, наличие разовых световодов и трудно осуществим при наличии тонких или деформированных периферических вен.

Боцвадзе Э.Ш., Залуастанишвили М.П. использовали гелий-неоновый лазер с длиной волны 0,63 мкм для лечения тяжелых форм острого вирусного гепатита В чрескожно на область печени в 7 зонах (прототип).

Недостатком способа лечения, описанного в прототипе, является то, что дозы излучения подобраны эмпирически без исследования его полифункционального действия на организм человека. Малое число наблюдений (15), полипрогмазия при тяжелых формах ОВГ B, отсутствие принципа рандомизации при отборе больных в основную и контрольную группы не дали возможности для достоверной оценки терапевтической эффективности низкоинтенсивного лазерного излучения, не позволили разработать оптимальную схему и дозу лечения.

Сущность изобретения состоит в том, что использовали лазерный аппарат "Азор-2 к" с длиной волны 1,26 мкм контактным стабильным методом по схеме в количестве 10-12 сеансов, что позволило сократить сроки лечения больных и уменьшить риск хронизации процесса.

Для раскрытия сущности изобретения ниже приведены результаты клинических исследований с использованием заявленного способа:
Лазеротерапия назначалась до 10 дня желтухи больным ОВГ В средней тяжести с выраженными явлениями интоксикации, проявляющимися такими симптомами, как: слабость, головная боль и/или головокружение, снижение аппетита или полная анорексия, тошнота, рвота, наличие геморрагических явлений (кровоточивость или кровотечения из носа, десен, наличие геморрагической сыпи и/или кровоподтеков), интенсивной желтухи, гепато- и спленомегалии.

Под наблюдением находилось 104 больных ОВГ В средне-тяжелого течения. Все пациенты получали общепринятую терапию, на фоне которой 62 больным применялась лазеротерапия - основная группа, 42 больных составили контрольную группу. Распределение больных по группам проводилось методом рандомизации (по таблице случайных чисел). Сравниваемые группы были сопоставимы по всем исходным параметрам (таблица 1).

Во всех группах проводилось изучение динамики клинических показателей - сроки обратного развития таких клинических симптомов, как слабость, диспепсические явления, длительность желтухи, сроки пребывания больных в стационаре.

Применялся полупроводниковый лазерный аппарат "Азор-2К" мощностью 3 мВт с длиной волны 1,26 мкм при непрерывном режиме работы на область печени на уровне 6-7 межреберий по средне-ключичной и передне-аксиллярной линиям, по паравертебральным линиям на уровне 9-12 межреберий, в эпигастральной области, а также на область нервно-сосудистых пучков (сино-каротидная, локтевая и бедренная зоны) контактным способом.

В процессе отработки методики были выявлены оптимальные схемы в зависимости от разовой и курсовой дозы лазерного излучения.

Доза лазерного излучения определялась по формуле: D=P•t, где P - мощность излучения в Вт, а t - время экспозиции в секундах и измерялась в джоулях (Дж).

В данном случае D = 3 мВт•60 с = 180 мДж = 0,18 Дж.

Итак, доза лазерного излучения за 1 мин равнялась 0,18 Дж. Для нормирования дозы использовалась ее относительная величина, или количество энергии, приходящееся на 1 см². Для этого величину дозы соотносили с площадью облучаемого участка поверхности, то есть для исходного расчета брали энергетическую облученность и время воздействия: D = P/S•t = P/ π d²/4 =Вт/см²•сек = Дж/см² = 3 мВт/0,07 см²•60 сек = 2,6 Дж/см².

Схема N 1.

Методика контактная, стабильная. Поля: на передней брюшной стенке в эпигастральной области, по средне-ключичной и передне-аксиллярной линиям на уровне 6-7 межреберий. Время воздействия на поле - 1 мин, за сеанс не более 3 полей. На курс 5 ежедневных процедур. Разовая доза лазерного излучения за 1 сеанс равнялась 0,54 Дж (7,8 Дж/см²), а курсовая - 2,7 Дж (39 Дж/см²).

Схема N 2.

Методика контактная, стабильная. Поля и время воздействия за 1 сеанс - те же, что и в схеме N 1. Курс лечения: 5 сеансов ежедневно, затем 5 сеансов через день - всего 10 сеансов. Разовая доза лазерного излучения за 1 сеанс 0,54 Дж (7,8 Дж/см²), а курсовая - 5,4 Дж (78 Дж/см²), т.е. в 2 раза больше, чем в схеме N 1.

Схема N 3.

Методика контактная, стабильная. Поля: нервно-сосудистые пучки (сино-каротидные, локтевые, бедренные), эпигастральная область, правое и левое подреберья, 6-7 межреберья по средне-ключичной и передне-аксиллярной линиям, паравертебральные линии на уровне D IX - XII. Экспозиция за один сеанс от 30 секунд по возрастающей до 3 минут к середине курса терапии с последующим снижением до 30 секунд к последнему сеансу (по синусоиде). Курс лечения составил 12 процедур. Разовая доза колебалась от 0,09 до 0,54 Дж (1,3 до 7,8 Дж/см²), курсовая доза составила 3,8 Дж (55 Дж/см²).

В процессе отработки методики была выявлена оптимальная схема лечения. Схема N 1 была мало эффективна. Только у 20% (2 больных) наблюдался полный клинический эффект (см. табл. 2). При схеме N 2 полный клинический эффект наблюдался уже у 57,1%, но также еще были пациенты, у которых терапия была неэффективной - 14,3%. Применение схемы N 3 позволило получить эффект у всех больных: полный - у большинства больных - 84,2% (32 человека из 38) и частичный эффект у остальных 6 пациентов - 15,8%. Кроме того, при этом достоверно быстрее нормализовался билирубин 26,2±1,75 против 33,0±4,5 (p<0,001) и активность АЛТ - на 28,9±3,2 день желтухи против 38,3±4,5 (p<0,05).

Итак, как видно из таблицы 2, наиболее эффективной оказалась схема N3 и в дальнейшем будет проводиться сравнение этой группы больных с контрольной.

Как представлено в таблице 3, слабость достоверно быстрее исчезала в основной группе - 14,7±1,31 день желтухи против 19,86±1,38 в контрольной группе (p<0,01), диспепсические явления на 6,0±0,63 против 10,0±0,82 (p<0,001), а желтуха проходила на 26,2±1,75 против 32,4±1,31 (p<0,01) в группе больных, получавших только базисную терапию.

Необходимо подчеркнуть, что в основной группе наблюдались только ферментативные обострения у 4 пациентов из 38 (10,5%), в то время как в контрольной группе больных - у 8 из 21 (38,1%), причем у 2 человек отмечалось не только повышение активности цитолитических ферментов, но и увеличение билирубина. Процент остаточных явлений при выписке из стационара значимо не отличался в сравниваемых группах, однако, выраженность их была достоверно меньше при использовании лазеротерапии. Так, АЛТ в контрольной группе была 817,57±80,51, а в основной - почти в 2 раза меньше - 494,57±60,66 (p< 0,001).

Показатели билирубина и АЛТ до лечения в обеих сравниваемых группах были одинаковыми (табл. 4). Но после окончания лазеротерапии билирубин значимо уменьшился - 38,53±3,86 - по сравнению с контрольной группой - 113,15±8,28 (p<0,001). Активность АЛТ также быстрее снизилась у больных основной группы - 427,64±77,0 против 899,72±136,59 (p<0,001).

Более быстрая положительная клинико-лабораторная динамика отразилась также на длительности инфузионной терапии и времени пребывания больного в стационаре, которые были значимо меньше у больных, леченных лазерным излучением по сравнению с контрольной группой (таблица 5).

Как видно, продолжительность инфузионной терапии была значимо меньше в основной группе больных 8,10±1,96 против 14,71±1,86 (P<0,05), средний койко-день составил 25,58±1,82 против 33,25±2,7 соответственно (P<0,05).

Нужно подчеркнуть, что сроки исчезновения HBsAg были достоверно меньше при лазеротерапии, чем в контрольной группе больных 27,0±6,2 против 33,2±6,5 (P<0,05).

Выраженная клиническая эффективность ЛТ подтверждается и данными состояния клеточного иммунитета (табл. 6). Так, выявлено, что общее количество лимфоцитов в контрольной группе оставалось на одном уровне, а в основной - постепенно повышалось. Абсолютное количество нейтрофилов в контрольной группе уменьшалось ниже нормальных величин к выписке из стационара, а в основной оставалось в пределах нормы. Функциональная активность нейтрофилов, определяемая по НСТ-тесту, при базисной терапии снижалась с 29,0±2,1 до 11,06±2,03 (норма - 21,0±4,1 ед.). У больных, получавших ЛТ, она оставалась в пределах нормальных показателей - 29,04±2,08 при поступлении и 22,09±2,21 ед. при выписке. Способность нейтрофилов к фагоцитозу (НСТ-стим.) имела тенденцию к увеличению в основной группе и снижалась в контрольной группе больных.

Популяция CD3⁺ в обеих группах была в пределах нормы до лечения. В процессе ЛТ количество клеток как в процентном, так и в абсолютном количестве увеличивалось и к выписке из стационара осталось выше нормальных показателей, в то время как в контрольной группе не изменялось.

Уровень CD22⁺ до лечения определялся ниже нормальных величин в обеих группах, но в дальнейшем имел разнонаправленное изменение. Если в контрольной группе больных абсолютное количество CD22⁺ снижалось, то при ЛТ повышалось на фоне лечения, оставаясь выше нормальных показателей при выписке.

Концентрация CD4⁺ в обеих группах не изменялась на протяжении всего периода пребывания в клинике и не зависела от вида терапии. Содержание CD8⁺ регистрировалось на верхней границе нормы до лечения с тенденцией к повышению их уровня, более выраженную в основной группе больных. Коэффициент CD4⁺/CD8⁺ был ниже единицы у 33% больных. На фоне ЛТ происходила его нормализация в 27% случаев. В контрольной же группе иммунорегуляторный индекс практически не менялся.

Исходный уровень ЦИК был достоверно выше нормы в обеих группах больных. В процессе ЛТ снижался до нормальных показателей, в то время как в контрольной группе происходило его дальнейшее увеличение. К моменту выписки из стационара отмечалась нормализация концентрации ЦИК в 66% случаев в основной группе, а в контрольной - только в 44%.

Таким образом, можно констатировать, что применение ЛТ способствовало повышению общего количества лимфоцитов за счет увеличения CD3⁺ и CD22⁺, улучшению функциональной активности клеток, нормализации иммунорегуляторного индекса, уменьшению содержания ЦИК.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами:
Для сравнения вначале приведем пример больного с обычной базисной терапией.

Пример 1. Больная С. История болезни N 9428, 30 лет, поступила в 3 отделение клинической инфекционной больницы N 2 18 декабря 1992 года на 14 день болезни 2 день желтухи с жалобами на сниженный аппетит, слабость, кожный зуд, темный цвет мочи, желтуху. Больна с 4 декабря, когда повысилась температура до 38^oС, появились сыпь на теле, кожный зуд. С 10 декабря снизился аппетит, отвращение к пище, тошнота, неустойчивый стул. 17.12.92 потемнела моча, заметила желтушное окрашивание склер. Обратилась к врачу 18.12.92 - госпитализирована.

Эпидемиологический анамнез: в декабре 1991 г. получала внутримышечные инъекции, проводился забор крови из вены, в июне 1992 года посещала стоматолога, где проводилось обезболивание.

При поступлении состояние средней тяжести. Кожные покровы и склеры умеренно желтушны. На коже лица, туловища и конечностей - угасающая уртикарная сыпь. Периферические лимфоузлы не увеличены. В легких дыхание везикулярное, хрипов нет. Тоны сердца чистые. Пульс 76 ударов в минуту, ритмичный. Язык влажный, слегка покрыт бело-желтым налетом. Живот мягкий, безболезненный. Печень выступает из-под реберного края на 3-3,5 см мягкой консистенции, безболезненная при пальпации. Селезенка пальпируется. Симптом Ортнера отрицательный. Симптом Пастернацкого отрицательный. Моча темного цвета, кал ахоличный. Сознание ясное. Контактна, ориентирована в пространстве и времени. Менингеальной и очаговой симптоматики нет.

Учитывая начало заболевания с преджелтушного периода по смешанному типу (гриппоподобный и диспепсический), появление темной мочи и желтухи, увеличение печени и селезенки, данные биохимического исследования (общий билирубин при поступлении 218,24 мкмоль/л; АЛТ-1500, ACT-920), выявление маркеров НВ-вирусной инфекции поставлен диагноз острого вирусного гепатита B средней тяжести.

Проводилась базисная терапия, внутривенное капельное вливание гемодеза N3 и солевых растворов - всего 21 капельница, спазмолитики, ферменты, десенсибилизирующая терапия.

Несмотря на проводимое лечение, длительно держалась слабость - исчезла на 25 день желтухи, аппетит восстановился только на 19 день желтухи, кожный зуд исчез на 20 день желтухи, в эти же сроки перестали беспокоить тяжесть и боли в эпигастрии и правом подреберье, цвет мочи нормализовался на 36 день желтухи, цвет кала - на 31 день желтухи. Активность ферментов нормализовалась на 54 день желтухи, билирубин в эти же сроки составил 68,9 мкмоль/л. Больная выписана в удовлетворительном состоянии на 56 день желтухи. Койко-день составил 54 дня.

Таким образом, течение заболевания было средней тяжести с холестатическим компонентом, затяжное, волнообразное - на 21 день желтухи отмечалось повышение общего билирубина до 225,68 мкмоль/л. На 5 день желтухи наблюдалась медикаментозная аллергия на димедрол в виде уртикарной сыпи. Выписана с остаточными явлениями в виде повышения как прямого, так и непрямого билирубина.

Пример 2. История болезни N 5576. Больной Л., 41 года. Поступил в отделение 17.06.94 с жалобами на сильную слабость, сонливость, боли в правом подреберье, тошноту, снижение аппетита. Болен в течение 3-х недель, когда беспокоили слабость, быстрая утомляемость, с 10.06. - боли в суставах, с 15.06. темная моча, иктеричность склер, температура - 37,8^oС. Продолжал работать, но 16.06. к вечеру появились головокружение, кровотечение из носа, чувство "провалов". Госпитализирован 17.06.94.

Эпидемиологический анамнез: Врач - хирург-травматолог
Объективно при поступлении: состояние средней тяжести. Кожные покровы и видимые слизистые умеренно желтушны. В легких дыхание везикулярное, хрипов нет. Тоны сердца чистые, ритмичные. Пульс 66 ударов в 1 минуту. АД 100/60 мм рт.ст. Язык обложен желтым налетом. Живот мягкий, болезненный в правом подреберье. Печень выступает из-под реберного края на 3 см, мягкая, болезненная при пальпации. Пальпируется селезенка. Моча темная. Стул ахоличный. Сознание ясное. Адекватен, ориентирован. Менингеальных и очаговых симптомов нет.

Поставлен диагноз острого вирусного гепатита B на основании постепенного начала болезни с преджелтушного периода по смешанному варианту (астено-вегетативный и артралгический), появления темной мочи, желтухи, гепатоспленомегалии, эпиданамнеза (работает хирургом-травматологом), данных биохимического (общий билирубин при поступлении 288 мкмоль/л, АЛТ 1800 ед., ACT 1800 ед., тимоловая проба 51, сулемовая 1,8 ед.) и серологического исследований (выявление HBsAg и анти-cor lgM в сыворотке крови методом ИФА).

Назначена общепринятая терапия: постельный режим, диета (стол 5), дезинтоксикационная (внутривенное капельное вливание глюкозы 5% раствора, гемодеза в объеме до 2 л в сутки) и симптоматическая терапия (спазмолитики, ферменты). На 4 сутки пребывания больного в стационаре назначена лазерная терапия по заявленному способу. После второго сеанса прошло головокружение, после третьего - сонливость, слабость уменьшилась после 3 сеанса и исчезла после 10, кожный зуд и боли в правом подреберье стали меньше после 2-й процедуры и полностью исчезли после 5, цвет стула нормализовался после 9, а цвет мочи - после 12 сеанса. Желтуха, также как и билирубин и активность трансаминаз снизились после 6 процедуры лазерной терапии, т.е. на 13 день желтухи. Больной выписан в удовлетворительном состоянии. Всего проведено 7 внутривенных капельных вливаний. Больной находился в стационаре 28 дней.

Таким образом, раннее назначение лазерной терапии способствовало быстрому исчезновению симптомов интоксикации и других клинических проявлений гепатита, полному клиническому выздоровлению в относительно короткие сроки стационарного лечения. В последующем при катамнестическом наблюдении в течение 12 месяцев обострений заболевания не наблюдалось.

Пример 3. История болезни N 11601. Больной М., 25 лет. Поступил в отделение на 5 день болезни 2 день желтухи в состоянии средней тяжести с жалобами на слабость, боли в эпигастрии и правом подреберье, снижение аппетита, кожный зуд, боли в суставах. Болен с 11 декабря. Преджелтушный период протекал по смешанному типу (астено-вегетативный и диспепсический).

Из эпиданамнеза - получал внутривенные инъекции в августе, посещал стоматолога в октябре-ноябре 1996 г.

Объективно при поступлении: Состояние средней тяжести. Желтуха умеренно выражена. В легких дыхание везикулярное, хрипов нет. Тоны сердца чистые, пульс 76 ударов в 1 минуту, ритмичный. Язык обложен белым налетом, живот мягкий, не вздут, болезненный в эпигастрии и правом подреберье. Печень пальпируется на 4 см ниже реберного края, болезненная, плотноватая. Селезенка перкуторно и пальпаторно увеличена. Моча темного цвета, стул ахоличный. В сознании, адекватен, ориентирован. Менингеальной и очаговой симптоматики нет.

Учитывая постепенное начало заболевания с преджелтушного периода по смешанному типу, появление темной мочи и желтухи, увеличение печени и селезенки, Данные биохимического (общий билирубин при поступлении в 9 раз выше нормы - 177,6 мкмоль/л, АЛТ - 1720, ACT - 450 при норме 50 ед.) и серологического (наличие в сыворотке крови HBsAg и анти-cor lgM методом ИФА) поставлен диагноз острого вирусного гепатита В (HBsAg+).

Назначено лечение: диета, постельный режим, дезинтоксикационная терапия (внутривенное введение глюкозы 5% раствора), витамины спазмолитики, ферменты. Несмотря на проводимую общепринятую терапию состояние больного не улучшалось, сохранялись слабость, сниженный аппетит, боли в суставах, продолжала нарастать желтуха. Билирубин к 15 дню болезни 12 дню желтухи составил 345,6 мкмоль/л, активность ферментов повысилась: АЛТ - 2660, ACT - 1200. Назначена лазеротерапия по схеме N 3. После 2-го сеанса прошла слабость, после 3-го - исчезли боли в суставах и нормализовался аппетит, кожный зуд уменьшился сразу же после 1 сеанса, а полностью прекратился после 8 процедуры, после окончания лазерной терапии общий билирубин составил 67,0 мкмоль/л, активность ферментов: АЛТ- 420, ACT-250. Больной выписан в удовлетворительном состоянии без остаточных явлений. Койко-день составил 32 дня. При наблюдении в катамнезе обострений и каких-либо жалоб не отмечал.

Таким образом, использование предлагаемого способа лечения острого вирусного гепатита В ослабляет тяжесть течения болезни, способствует более раннему уменьшению симптомов интоксикации и других клинических проявлений гепатита, обеспечивает сокращение сроков лечения на 8 -10 дней, повышает удельный вес больных с полным выздоровлением, уменьшает риск хронизации процесса.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Асфандиярова Н. С. , Баракаев С.Б., Рахимова Х.К. и др. Внутрисосудистая лазеротерапия больных хроническими диффузными поражениями печени вирусной этиологии. //Тезисы докладов VII Билатерального симпозиума. - Ужгород, 1989, с. 9.

2. Баракаев С. Б., Мироджов Г.К., Мишанина М.П. Морфологическая оценка превентивного и лечебного действия низкоинтенсивного лазерного излучения на течение острого токсического гепатита. //Архив патологии, 1989, т.51, N12, с. 28-29.

3. Боцвадзе Э.Ш., Залуастанишвили М.П. Первые результаты лазеротерапии тяжелых форм вирусного гепатита. //Международная конференцияя "Лазеры и медицина", М., Ташкент, 1989, ч.3, С.90-91 (прототип).

4. Джашиашвили В. И. Эффективность гелий-неонового лазерного излучения при циррозе печени. //Автореф. дис. канд.мед.наук. Тбилиси, 1991, 17 с.

5. Капустина Г.М. Лечение различных форм ишемической болезни сердца излучением гелий-неонового лазера. //Автореферат докторской дис., М., 1990.

6. Титов В.И. Лечение гипертонической болезни. В кн.: Применение низкоинтенсивных лазеров в клинической практике. М., 1997, с. 61-64.

7. Федорова Т. А. Применение низкоинтенсивного лазерного излучения при острых и хронических неспецифических заболеваниях легких.- В кн.: Применение низкоинтенсивных лазеров в клинической практике. М., 1997, с.90-113.

Изобретение относится к медицине, предназначено для лечения острого вирусного гепатита В. Облучают лазером области правого и левого подреберья, сино-каротидные, локтевые, бедренные нервно-сосудистые пучки, эпигастральную область, область левого подреберья, 6-7 межреберье по среднеключичной и переднеаксиллярным линиям, паравертебральные линии D IХ-ХII. Длина волны 1,26 мкм, мощность 3 мВт. Экспозиция за один сеанс от 30 с по возрастающей до 3 мин к середине курса с последующим снижением до 30 с к последнему сеансу. Количество сеансов 10-12. Курсовая доза составляет 3,8 Дж. Способ позволяет повысить общее количество лимфоцитов, улучшить функциональную активность клеток, нормализовать иммунорегуляторный индекс, повысить удельный вес больных с полным выздоровлением, уменьшить риск хронизации процесса. 5 табл.

Способ лечения острого вирусного гепатита В, включающий традиционную терапию и лазерное облучение области правого подреберья с длиной волны 1,26 мкм контактным стабильным методом мощностью 3 мВт, количеством сеансов 10 - 12, отличающийся тем, что дополнительно облучают сино-каротидые, локтевые и бедренные нервно-сосудистые пучки, эпигастральную область, область левого подреберья, 6 - 7 межреберье по среднеключичной и переднеаксиллярной линиям, паравертебральные линии D IX-XII, с экспозицией за один сеанс от 30 с по возрастающей до 3 мин к середине курса с последующим снижением до 30 с к последнему сеансу, при этом курсовая доза составляет 3,8 Дж.