Изобретение относится к чрескожным терапевтическим системам, содержащим половые стероиды и в случае необходимости усилители пенетрации и ингибиторы кристаллизации, которые отличаются тем, что они содержат диметилизосорбид, за исключением систем, которые содержат включающие биологически активное вещество нетекучие гель-фазы или 3-кето-дезогестрел.
Согласно изобретению, под половыми стероидами нужно понимать предпочтительно гестагены и/или эстрогены, хотя в принципе для получения предлагаемых согласно изобретению средств пригодны также другие половые стероиды, как андрогены, антиэстрогены или антигестагены.
Пригодными гестагенами для предлагаемого согласно изобретению средства являются, например, гестоден, левоноргестрел, дезогестрел, норэтистерон и норэтистеронацетат. Для получения предлагаемых согласно изобретению средств также пригоден 3-кето- дезогестрел, как можно сделать вывод из еще неопубликованной на дату приоритета настоящей заявки PCT/ЕР 93/02224.
Пригодными эстрогенами для предлагаемого согласно изобретению средства являются, например, эстрадиол, эстриол, этинил-эстрадиол, местранол, 14α,17α- этаноэстра-1,3,5 (10)-триен- 3,17β- диол [ВОИС 88/01275], 14α,17α- этаноэстра-1,3,5 (10)-триен- 3β,16α,17α- триол (ВОИС 91/08219) и их сложные эфиры (европейский патент A-163596), как эстрадиол- дипропионат, эстрадиол-дигексаноат и эстрадиол-дидеканоат. Предлагаемые согласно изобретению комбинированные препараты наряду, по меньшей мере, с одним гестагеном содержат предпочтительно 1-3, в особенности 1-2, эстрогена.
Европейский патент B-0 137 278, который относится к чрескожным терапевтическим системам, в которых биологически активное вещество введено в нетекучую гель-фазу, содержит общее указание на то, что в них в качестве растворителя также можно применять диметилизосорбид, причем из этой меры нельзя сделать вывод о том, что применение этого средства в чрескожных терапевтических системах может оказаться особенно полезным.
Чрескожно применяемые терапевтические системы, как известно, имеют преимущество в том, что они делают возможным более равномерное высвобождение биологически активного вещества в течение более продолжительного промежутка времени, чем это, как правило, возможно в случае вводимых по-другому, как, например, перорально, средств. Эти свойства можно предпочтительно использовать в ряде эндокринных заболеваний. Для труднорастворимых в воде стероидных гормонов, как, например, гестагенов, однако, как правило, очень проблематично изготовление чрескожных систем, которые обеспечивают достаточную для терапии пенетрацию биологически активного вещества через кожу.
В настоящее время найдено, что с помощью предлагаемого согласно изобретению средства, которое содержит, наряду с половым стероидом (половыми стероидами) дополнительно диметилизосорбид, неожиданно можно достигать терапевтически достаточной, очень равномерной скорости пенетрации стероидных гормонов через кожу, в то время как это в случае известных, содержащих стероидные гормоны, чрескожно применяемых средств только относительно возможно (европейские патенты NN A-137278 и A-275 716), что делает необходимым использование сравнительно больших систем.
Диметилизосорбид представляет собой вещество формулы:
Как известно, он представляет собой вещество с хорошей растворяющей способностью в отношении органических соединений (H.P. Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe fur Pharmazie, Kasmetic und angrenzende Gebiete, изд. Canton Aulendorf, 1989). Эту способность используют, например, в патенте США 4082881, чтобы в различных топических композициях, но не в чрескожных системах, поддерживать в растворенном состоянии высокие концентрации органических лекарственных средств. В патенте США 4814173 диметилизосорбид используют в качестве растворителя для различных лекарственных средств, однако, не половых стероидов, в растворах, эмульсиях, а также в сложно построенных чрескожных терапевтических системах на основе силиконовых контактных в отношении кожи клеев.
В настоящее время установлено, что диметилизосорбид способен растворять в значительном объеме ряд половых стероидов. Выбор этих стероидов представлен в таблице 1. В особенности в диметилизосорбиде в отчетливо более высоких концентрациях может растворяться левоноргестрел, который в большинстве стандартных индифферентных основ лекарственных препаратов для чрескожного применения только незначительно растворим.
Сверх того, диметилизосорбид нивелирует растворимости гестагенов и эстрогенов. Это имеет большое дополнительное преимущество для разработки комбинированных чрескожных систем, так как таким образом впервые высококонцентрированные смеси гестагенов и эстрагенов в предпочтительных загрузочных соотношениях примерно от 5:1 до 1:5 совместно могут распределяться в виде молекулярной дисперсии в матрице. Таким образом обеспечивается то, что оба биологически активных вещества одновременно находятся в системе с высокой термодинамической активностью.
Диметилизосорбид, как описывается в патенте ГДР A-217989, в подходящем объеме смешивается с обычными для получения чрескожных систем контактными в отношении кожи клеями.
В настоящее время найдено, что определенные смешанные системы из контактного для кожи клея и диметилизосорбида, по сравнению с системами без диметилизосорбида, обладают отчетливо повышенной растворяющей способностью в отношении половых стероидов. Эти новые системы, строение которых представлено на фиг. 1, в противоположность указанным в европейском патенте A-0 137 278, содержащим половой стероид силопреновым системам, являются однофазными и отличаются тем, что они самостоятельно прилипают к коже. Также на основании своего простого строения они выделяются на фоне указанных в международной заявке WO -89/04179 топических композиций, в частности указанных там содержащих биологически активное вещество пластырей. Их можно приготовлять проще, чем вышеуказанные чрескожные системы, и они отличаются более благоприятными несущими свойствами, обусловленными их тонкой, гибкой конструкцией.
Наряду со своими хорошими растворяющими свойствами в отношении органических молекул, диметилизсорбид обладает также усиливающими пенетрацию свойствами. Так, при ин витро исследованиях пенетрации неожиданно оказалось, что индифферентная основа лекарственного средства - диметилизосорбид - обладает сильными, способствующими пенетрации свойствами в отношении половых стероидов (cм. таблицу 2).
В предлагаемых согласно изобретению средствах обычно используют 1-40 мас. % и предпочтительно 5-25 мас.% диметилизосорбида, в расчете на всю фазу биологически активного вещества.
Благодаря пригодной комбинации диметилизосорбида с другими, известными усилителями пенетрации можно даже еще больше повысить достигаемые ин витро чрескожные потоки (выделения) половых стероидов (см. таблицу 3).
С помощью предлагаемого согласно изобретению средства можно получать чрескожные терапевтические системы с высокими концентрациями растворенных в виде молекулярных дисперсий половых стероидов. При применении этих новых систем достигают особенно высокого эффективного концентрационного градиента между лекарственным средством и кожей. Высокий концентрационный градиент и сильное, способствующее пенетрации действие диметилизосорбида относительно комбинаций диметилизосорбид-усилитель вместе вызывают большие чрескожные потоки переработанных стероидных гормонов.
В единичном случае добавка ингибиторов кристаллизации в матрицу вышеуказанных систем, как описывается в международной заявке WO-93/087795, может улучшать устойчивость при хранении предлагаемых согласно изобретению чрескожных систем.
Очень равномерного введения с установленной дозировкой биологически активного вещества или смеси биологически активных веществ можно достигать тогда, когда биологически активное вещество или смесь биологически активных веществ вводят в чрескожную терапевтическую систему (ЧТС) и в настоящем случае специально в матричную систему. Пригодными матричными системами являются такие, которые обычно применяют для чрескожного введения биологически активных веществ (Yie W. Chien: "Transdermal Controlled Systemic Medications Marcel Dikker, Inc., New York and Basel, 1987; Dr. Richard Baker" Analysis of Transdermal Drug Delivery Patents, 1934-1984" и "Analysis of Recent Transdermal Delivery Patents, 1984-1986 and Enhancers" Membrane Technology and Research 1030 Hamilton Court Menlo Park CA 94025/415/328-2228).
Так, например, можно применять такую чрескожную терапевтическую систему, которая состоит из:
а) непроницаемого верхнего (наружного) слоя; от одного до трех матричных слоев, прилипающих к верхнему слою, содержащих гестаген и/или эстроген, и диметилизосорбид и в желательном случае усиливающие пенетрацию средства и один или несколько ингибиторов кристаллизации, проницаемых для этих компонентов самоприлипающих или покрытых или окруженных контактным в отношении кожи клеем, содержащим в желательном случае усиливающие пенетрацию средства, и снимаемого защитного слоя; или
б) покрытия, снабженного содержащим в желательном случае усиливающие пенетрацию средства контактным клеем, одного или двух матричных слоев, оставляющих открытой окантовку из контактного клея, упрочненных с помощью покрытия на контактном клее, содержащих гестаген и/или эстроген и диметилизосорбид и в случае необходимости усиливающие пенетрацию средства и ингибиторы кристаллизации матричных слоев; и снимаемого защитного слоя.
Чрескожная терапевтическая система согласно варианту а) представляет собой простую матричную систему. Она может быть, например, круглой, овальной или прямоугольной формы и ее готовят следующим образом:
раствор с количеством биологически активного вещества или смеси биологически активных веществ вплоть до 25 мас.%, 1-40 мас.% диметилизосорбида или смеси из диметилизосорбида и других усиливающих пенетрацию средств, 30-70 мас.% обычного в медицине клея, дополненный с помощью пригодого летучего растворителя до 100 мас.%, намазывают на плоский непроницаемый верхний слой. После высыхания на этот слой можно наносить второй и в желательном случае позднее даже третий, содержащий в случае необходимости биологически активное вещество, усиливающие пенетрацию средства и клей, слой и высушивают. Затем матричную систему снабжают снимаемым защитным слоем.
Если применяют обычный в медицине, образующий матрицу материал, который после высыхания системы не прилипает или в недостаточной степени прилипает к коже, то систему перед нанесением снимаемого защитного слоя еще дополнительно можно покрывать или окружать с помощью контактного клея.
Пригодными летучими растворителями являются, например, низшие спирты, кетоны или сложные эфиры низших карбоновых кислот, как этанол, изопропанол, ацетон или этилацетат; полярные простые эфиры, как тетрагидрофуран; низшие углеводороды, как циклогексан или бензин; или также галоидуглеводороды, как дихлорметан, трихлорметан, трихлортрифторэтан и трихлорфторметан. Не нужно никакого пояснения, что также пригодны смеси этих растворителей.
Пригодными, усиливающими пенетрацию средствами являются, например, одно- или многоатомные спирты, как этанол, 1,2-пропандиол или бензиловый спирт; насыщенные и ненасыщенные спирты жирного ряда с 8-18 атомами углерода, как лауриловый спирт и цетиловый спирт; углеводороды, как минеральное масло; насыщенные и ненасыщенные кислоты жирного ряда с 8-18 атомами углерода, как стеариновая кислота или олеиновая кислота; сложные эфиры кислот жирного ряда с количеством атомов углерода вплоть до 24-х или сложные диэфиры дикарбоновых кислот с количеством атомов углерода вплоть до 24-х.
В качестве обычных в медицине клеев пригодны, например, полиакрилаты, силиконы, полиуретаны, блоксополимеры, стирол-бутадиеновые сополимеры, а также природные или синтетические каучуки, как, например, полиизобутилены и в особенности полиакрилаты. В качестве других, образующих матрицу материалов принимают во внимание простые эфиры целлюлозы, поливиниловые соединения или силикаты. Для повышения клейкости к полученной матрице можно добавлять обычные аддитивы, как, например, придающие клейкость смолы и масла.
Сложными эфирами кислот жирного ряда, которые пригодны для предлагаемого согласно изобретению средства, являются, например, таковые уксусной кислоты, капроновой кислоты, лауриновой кислоты, миристиновой кислоты, стеариновой кислоты и пальмитиновой кислоты, как, например, сложные метиловые, этиловые, пропиловые, изопропиловые, бутиловые, втор.-бутиловые, изобутиловые, трет. -бутиловые или моноглицериновой кислоты эфиры этих кислот. Особенно предпочтительными сложными эфирами являются таковые миристиновой кислоты или олеиновой кислоты, как их метиловые эфиры и в особенности их изопропиловые эфиры. Пригодными сложными диэфирами дикарбоновых кислот являются, например, диизопропиладипат, диизобутиладипат и диизопропилсебацинат.
Дальнейшими, усиливающими пенетрацию средствами являются фосфатидные производные, как лецитин, терпены, амиды, кетоны, мочевина и ее производные или простые эфиры, как, например, диметилизсорбид и диэтиленгликольмоноэтиловый эфир. Не нужно никакого более подробного пояснения, что для получения предлагаемого в изобретении средства пригодны также смеси этих усиливающих пенетрацию средств.
В качестве ингибиторов кристаллизации, которые в единичном случае могут улучшать устойчивость при хранении предлагаемых согласно изобретению систем, пригодны, например, добавки высокодисперсного диоксида кремния или макромолекулярных веществ, как поливинилпирролидон (например, Kollidon 12 PF, Kollidon 17 PF, Kollidon 25 и Kollidon 30 фирмы BASF), сшитый поливинилпирролидон, поливиниловый спирт, гидроксипропилцеллюлоза, этилцеллюлоза, желатина, крахмал (производные) и декстран.
В качестве защитного слоя пригодны любые пленки, которые обычно применяют в случае чрескожных терапевтических систем. Такие пленки, например, силиконизированы или покрыты фторполимером.
В качестве верхнего (наружного) слоя в случае этой системы можно применять, например, толщиной 10-100 мкм пленки из полиэтилена или сложного полиэфира, по выбору пигментированные или металлизированные. Нанесенный на этот слой лекарственного средства имеет предпочтительно толщину 20-500 мкм. Отдача биологически активных веществ обычно происходит через площадь 1-100 см2 и предпочтительно между 5-100 см2.
В случае многослойных матричных систем, например, в нанесенную на непроницаемый верхний слой матрицу можно вводить гестаген, диметилизосорбид и в случае необходимости усилители пенетрации, в то время как находящийся под ней слой, или слои, содержит эстроген вместе с диметилизосорбидом и в случае необходимости также усилители пенетрации. С другой стороны, однако, в такой чрескожной системе можно располагать рядом несколько, содержащих биологически активное вещество матричных систем.
Чрескожная терапевтическая матричная система согласно варианту б) может быть, например, также круглой, овальной или прямоугольной и ее можно получать следующим образом:
На покрытие наносят контактный в отношении кожи клей. Затем на него, для получения одной ЧТС, наклеивают один или два выштампованных ареала (площади) снабженных непроницаемым покрытием, содержащих гестаген, диметилизосорбид, в случае необходимости эстроген или эстрогены и в случае необходимости усиливающие пенетрацию средства матричных слоев так, что покрытие имеет достаточный край для упрочнения на коже и в случае нескольких ареалов также достаточные промежутки, и его снабжают снимаемым защитным слоем. Применяемые в этой матричной системе материалы могут быть такими же, как и в матричной системе варианта а).
В случае этой системы наряду с диметилизосорбидом можно применять вышеупомянутые, усиливающие пенетрацию средства. В качестве проницаемого полимерного слоя применяют, например, толщиной 20-200 мкм пленки из сложных эфиров целлюлозы, простых эфиров целлюлозы, силиконов или полиолефиновых соединений. За счет изменения этого полимерного слоя в широких пределах можно изменять скорость диффузии биологически активного вещества или смеси биологически активных веществ.
В качестве клея и защитного слоя пригодны такие же материалы, которые описаны в случае чрескожной терапевтической системы согласно варианту а).
При приготовлении чрескожных терапевтических систем с двумя, расположенными рядом, содержащими биологически активное вещество матричными слоями или резервуарами лекарственного средства часто целесообразно в один вводить гестаген, а в другой - эстроген. В такого рода случаях содержащие биологически активное вещество матричные системы или резервуары лекарственного средства могут включать не только разные биологически активные вещества, но и также дополнительно еще различные, усиливающие пенетрацию средства.
В случае матричных систем согласно вариантам а) или б) нужно соблюдать достаточный интервал между ареалами, чтобы препятствовать диффузии биологически активных веществ в другой, смотря по обстоятельствам, ареал.
Дальнейшие характеристики предлагаемых согласно изобретению чрескожных систем поясняются руководствуясь прилагаемыми, не выдержанными в масштабе, фигурами.
На фиг.1 представлено поперечное сечение простой круглой матричной системы согласно варианту а) без снимаемого защитного слоя. Она состоит из непроницаемого верхнего слоя 1 и содержащего лекарственное средство матричного слоя 2.
На фиг.2 представлено поперечное сечение матричной системы согласно варианту б) без снимаемого защитного слоя.
На фиг.3 представлен продольный разрез этой системы. Система состоит из покрытия 3, которое снабжено слоем контактного клея 4. На этом слое контактного клея с помощью непроницаемых покрытий 5 и 7 упрочнены два, содержащих лекарственное средство, матричных слоя 6 и 8.
Предлагаемые согласно изобретению, содержащие гестаген средства для чрескожного применения можно использовать для лечения таких же заболеваний, как и уже известные, например, применяемые перорально, средства, которые содержат высокоэффективные гестагены. Сверх того, предлагаемые согласно изобретению, содержащие в случае необходимости эстроген препараты также могут найти применение для контрацепции и для заместительной терапии при постменопаузе. Особые преимущества предлагаемые согласно изобретению средства имеют при лечении заболеваний, которые требуют долговременного лечения с относительно высокой дозировкой биологически активных веществ. В настоящем случае можно существенно уменьшать частоту применения и достигать значительно более равномерного уровня (лекарственного средства) в плазме крови. Далее, предпочтительно, что не нужно ожидать желудочно-кишечных побочных действий и в случае содержащих эстроген комбинированных препаратов обходят первое прохождение через печень и дозу эстрогена можно уменьшать.
Эти преимущества делают содержащие гестагены монотерапевтические средства настоящего изобретения особенно пригодными для лечения, например, эндометриоза, зависимых от гестагена опухолей, доброкачественных заболеваний грудей или предменструального синдрома.
Чрескожное применение эстрогенов, в случае необходимости в последовательной или непрерывной комбинации с гестагеном, дает особые преимущества, например, для лечения климактерических затруднений, для предупреждения остеопороза, для регулирования цикла и для стабилизации цикла.
Нижеследующие примеры осуществления служат для более подробного пояснения изобретения. В примерах используют следующие продажные продукты:
пленка из сложного полиэфира (полиэфирная пленка) толщиной 0,074 мм ( Skotchpak® 1009) изготовителя 3М; полипропиленовая пленка ( Celgard® 2500) изготовителя Celanese; подкладочная пленка Skotchpak® 1022 и 1360 изготовителя 3М; литьевой клей 9871 изготовителя 3М; клей на основе сложного полиакрилового эфира типа Sichella® J 6610-21 изготовителя Henkel KG; силиконовый клей типа X-7-2960 изготовителя Dow Cornind и гидроксипропилцеллюлоза типа Klucel® HXF изготовителя Hercules; полиизобутилен типа Oppanol® B 15 SF фирмы BASF AG; диметилизосорбид типа Arlasolve® DMI фирмы ICI Surfactions; поливинилпирролидон типа Kollidon 12 PF, а также сополимеры винилацетата с винилпирролидоном типа Kollidon VA 64 фирмы BASF AG,
Пример 1
В 62,4 г 50%-ного раствора силиконового клея в бензине при перемешивании последовательно вносят 0,8 г дезогестрела, 8,0 г диметилизосорбида. После обезгаживания исходной смеси, смесь с помощью устройства для нанесения покрытий наносят на пленку из сложного полиэфира таким образом, что после удаления летучего растворителя образуется равномерная пленка с нанесенным слоем твердого вещества 40 г/м2. Затем кашируют с помощью покрытой фторполимером подкладки из сложного полиэфира. Таким образом полученный ламинат с помощью штампующего устройства разделяют на круглые индивидуальные (отдельные) пластыри площадью 10 см2 и упаковывают в алюминиевую фольгу. На фиг.1 представлено поперечное сечение этого пластыря без подкладки из сложного полиэфира. Пластырь после снятия подкладочной пленки прилипает к коже.
Количественный анализ дает равномерное распределение биологически активного вещества в средстве, равное 0,08 мг/см2.
Пример 2
В 170 г 50%-ного раствора клея на основе сложного полиакрилового эфира в смеси ацетона с бензином при перемешивании последовательно растворяют 5,0 г гестодена и 10,0 г диметилизосорбида. После обезгаживания исходной смеси, раствор с помощью устройства для нанесения покрытий наносят на пленку из сложного полиэфира таким образом, что после удаления летучего растворителя образуется равномерная пленка с нанесенным слоем твердого вещества 100 г/м2. Затем кашируют с помощью силиконизированной, не содержащей биологически активного вещества подкладочной пленки. Таким образом полученный ламинат с помощью штамповочного устройства разделяют на индивидуальные (отдельные) пластыри площадью 10 см2 и упаковывают в алюминиевую фольгу. После снятия подкладочной пленки пластырь прилипает к коже.
Содержание гестодена составляет в средстве 0,5 мг/см2.
Пример 3
В 112 г 50%-ного раствора клея на основе сложного полиакрилового эфира в смеси ацетона с бензином при перемешивании последовательно растворяют, соответственно, суспендируют, 3,5 г эстрадиола, 3,5 г левоноргестрела и 7,0 г диметилизосорбида с 10% лауриновой кислоты. После обезгаживания исходной смеси, смесь с помощью устройства для нанесения покрытий наносят на пленку из сложного полиэфира таким образом, что после удаления летучего растворителя образуется равномерная пленка с нанесенным слоем твердого вещества 70 г/м2. Затем кашируют с помощью силиконизированной, не содержащей биологически активного вещества, подкладочной пленки. Таким образом, полученный ламинат с помощью штамповочного устройства разделяют на индивидуальные пластыри площадью 10 см2 и упаковывают в алюминиевую фольгу. После снятия подкладочной пленки пластырь прилипает к коже. Содержание эстрадиола и левоноргестрела равномерное и составляет по 0,35 мг/см2.
Пример 4
Аналогично примеру 1, получают две различные сегментообразные матричные системы, которые имеют представленную на фиг. 2 и 3 форму. Матричная система 1 состоит из снабженного пленкой из сложного полиэфира 7 матричного слоя 8 следующего состава: 1,0 мг норэтистеронацетата, 5,0 мг диметилизосорбида и 44 мг акрилатного клея; и имеет площадь 5 см2.
Матричная система II состоит из снабженного пленкой из сложного полиэфира 5 матричного слоя 6 следующего состава: 2,0 мг этинилэстрадиола, 10,0 мг диметилизосорбида и 88 мг акрилатного клея; и имеет площадь 10 см2. Обе матричные системы наклеивают на покрытое контактным клеем полотно, как показано на фиг. 3. После каширования и выштамповывания таким образом получают пластырь указанного на фиг. 2 и 3 рода.
Пример 5
В 112 г 50%-ного раствора пластмассы на основе полиизобутилена ( Oppanol® B 15 SF фирмы BASF AG] в смеси ацетона с бензином последовательно и при перемешивании вносят 3,5 г этинилэстрадиола, 3,5 г дезогестрела и 7,0 г изопропилмиристата и поступают как описано в примере 3.
Пример 6
В 100 г 50%-ного раствора клея на основе сложного полиакрилового эфира в смеси этилацетата с изопропанолом при перемешивании последовательно растворяют 1,0 г гестодена, 8,0 г диметилизосорбида и 9,0 г Kollidon 12 PF. После обезгаживания исходной смеси, смесь с помощью устройства для нанесения покрытий наносят на пленку из сложного полиэфира таким образом, что после удаления летучего растворителя образуется равномерная пленка с нанесенным слоем твердого вещества 80 г/м2. Затем кашируют с помощью силиконизированной, не содержащей биологически активного вещества подкладочной пленки. Таким образом полученный ламинат с помощью штамповочного устройства разделяют на индивидуальные пластыри площадью 15 см2 и упаковывают в алюминиевую фольгу. Пластырь, после снятия подкладочной пленки, прилипает к коже.
Пример 7
В 100 г 50%-ного раствора клея на основе сложного полиакрилового эфира в смеси этилацетата с изопропанолом при перемешивании последовательно растворяют 1,0 г гестодена, 2,0 г эстрадиола, 8,0 г диметилизосорбида и 9,0 г Kollidon 12 PF. После обезгаживания исходной смеси, смесь с помощью устройства для нанесения покрытий наносят на пленку из сложного полиэфира таким образом, что после удаления летучего растворителя образуется равномерная пленка с нанесенным слоем твердого вещества 80 г/м2. Затем кашируют с помощью силиконизированной, не содержащей биологически активного вещества подкладочной пленки. Таким образом полученный ламинат с помощью штамповочного устройства разделяют на индивидуальные пластыри площадью 15 см2 и упаковывают в алюминиевую фольгу. Пластырь после снятия подкладочной пленки прилипает к коже.
Пример 8
В 100 г 50%-ного раствора клея на основе сложного полиакрилового эфира в смеси этилацетата с изопропанолом при перемешивании последовательно растворяют 1,0 г левоноргестрела, 8,0 г диметилизосорбида и 9,0 г Kollidon 12 PF. После обезгаживания исходной смеси, смесь с помощью устройства для нанесения покрытий наносят на пленку из сложного полиэфира таким образом, что после удаления летучего растворителя образуется равномерная пленка с нанесенным слоем твердого вещества 80 г/м2. Затем кашируют с помощью силиконизированной, не содержащей биологически активного вещества подкладочной пленки. Таким образом полученный ламинат с помощью штамповочного устройства разделяют на индивидуальные (отдельные) пластыри площадью 20 см2 и упаковывают в алюминиевую фольгу. После снятия подкладочной пленки пластырь прилипает к коже.
Пример 9
В 100 г 50%-ного раствора клея на основе сложного полиакрилатного эфира в смеси этилацетата с изопропанолом при перемешивании последовательно растворяют 1,0 г левоноргестрела, 1,0 эстрадиола, 8,0 г диметилизосорбида и 9,0 Kollidon 12 PF. После обезгаживания исходной смеси, смесь с помощью устройства для нанесения покрытий наносят на пленку из сложного полиэфира таким образом, что после удаления летучего растворителя образуется равномерная пленка с нанесенным слоем твердого вещества 80 г/м2. Затем кашируют с помощью силиконизированной, не содержащей биологически активного вещества подкладочной пленки. Таким образом полученный ламинат с помощью штамповочного устройства разделяют на индивидуальные пластыри площадью 20 см2 и упаковывают в алюминиевую фольгу. После снятия подкладочной пленки пластырь прилипает к коже.
Пример 10
В 100 г 50%-ного раствора клея на основе сложного полиакрилового эфира в смеси этилацетата с изопропанолом при перемешивании последовательно растворяют 2,0 г эстрадиола, 8,0 г диметилизосорбида и 9,0 г Kollidon VA 64. После обезгаживания исходной смеси, смесь с помощью устройства для нанесения покрытий наносят на пленку из сложного полиэфира таким образом, что образуется, после удаления летучего растворителя, равномерная пленка с нанесенным слоем твердого вещества 80 г/м2. Затем кашируют с помощью силиконизированной, не содержащей биологически активного вещества подкладочной пленки. Таким образом полученный ламинат с помощью штамповочного устройства разделяют на индивидуальные пластыри площадью 15 см2 и упаковывают в алюминиевую фольгу. После снятия подкладочной пленки пластырь прилипает к коже.
Пример 11
В 170 г 38%-ного раствора клея на основе сложного полиакрилового эфира в смеси этилацетата с изопропанолом при перемешивании последовательно растворяют 0,9 г левоноргестрела, 1,8 г эстрадиола, 19,0 г диметилизосорбида, 4,5 г лауриновой кислоты и 13,5 г Kollidin VA 64. После обезгаживания исходной смеси, смесь с помощью устройства для нанесения покрытий наносят на пленку из сложного полиэфира таким образом, что после удаления летучего растворителя образуется равномерная пленка с нанесенным слоем твердого вещества 100 г/м2. Затем кашируют с помощью силиконизированной, не содержащей биологически активного вещества подкладочной пленки. Таким образом полученный ламинат с помощью штамповочного устройства разделяют на индивидуальные пластыри площадью 20 см2 и упаковывают в алюминиевую фольгу. После снятия подкладочной пленки пластырь прилипает к коже.
Пример 12
В 170 г 38%-ного раствора клея на основе сложного полиакрилового эфира в смеси этилацетата с изопропанолом при перемешивании последовательно растворяют 0,9 г левоноргестрела, 19,0 г диметилизосорбида, 4,5 г лауриновой кислоты и 13,5 г Kollidon VA 64. После обезгаживания исходной смеси, смесь с помощью устройства для нанесения покрытий наносят на пленку из сложного полиэфира таким образом, что после удаления летучего растворителя образуется равномерная пленка с нанесенным слоем твердого вещества 100 г/см2. Затем кашируют с помощью силиконизированной, не содержащей биологически активного вещества подкладочной пленки. Таким образом полученный ламинат с помощью штамповочного устройства разделяют на индивидуальные пластыри площадью 20 см2 и упаковывают в алюминиевую фольгу. После снятия подкладочной пленки пластырь прилипает к коже.
Пример 13
В 170 г 38%-ного раствора клея на основе сложного полиакрилового эфира в смеси этилацетата с изопропанолом при перемешивании последовательно растворяют 0,9 г гестодена, 1,8 г эстрадиола, 19,0 г диметилизосорбида, 4,5 г лауриновой кислоты и 13,5 г Kollidon VA 64. После обезгаживания исходной смеси, смесь с помощью устройства для нанесения покрытий наносят на пленку из сложного полиэфира таким образом, что после удаления летучего растворителя образуется равномерная пленка с нанесенным слоем твердого вещества 100 г/м2. Затем кашируют с помощью силиконизированной, не содержащей биологически активного вещества подкладочной пленки. Таким образом полученный ламинат с помощью штамповочного устройства разделяют на индивидуальные пластыри площадью 20 см2 и упаковывают в алюминиевую фольгу. После снятия подкладочной пленки пластырь прилипает к коже.
Пример 14
В 170 г 38%-ного раствора клея на основе сложного полиакрилового эфира в смеси этилацетата с изопропанолом при перемешивании последовательно растворяют 0,9 г гестодена, 19,0 г диметилизосорбида, 4,5 г лауриновой кислоты и 13,5 г Kollidon VA 64. После обезгаживания исходной смеси, смесь с помощью устройства для нанесения покрытий наносят на пленку из сложного полиэфира таким образом, что после удаления летучего растворителя образуется равномерная пленка с нанесенным слоем твердого вещества 100 г/м2. Затем кашируют с помощью силиконизированной, не содержащей биологически активного вещества подкладочной пленки. Таким образом полученный ламинат с помощью штамповочного устройства разделяют на индивидуальные пластыри площадью 20 см2 и упаковывают в алюминиевую фольгу. После снятия подкладочной пленки пластырь прилипает к коже.
Пример 15
В 170 г 38%-ного раствора клея на основе сложного полиакрилового эфира в смеси этилацетата с изопропанолом при перемешивании последовательно растворяют 0,9 г левоноргестрела, 1,8 г эстрадиола, 19,0 г диметилизосорбида, 4,5 г лауриновой кислоты и 13,5 г Kollidon 12 PF. После обезгаживания исходной смеси, смесь с помощью устройства для нанесения покрытий наносят на пленку из сложного полиэфира таким образом, что после удаления летучего растворителя образуется равномерная пленка с нанесенным слоем твердого вещества 100 г/м2. Затем кашируют с помощью силиконизированной, не содержащей биологически активного вещества подкладочной пленки. Таким образом полученный ламинат с помощью штамповочного устройства разделяют на индивидуальные пластыри площадью 20 см2 и упаковывают в алюминиевую фольгу. После снятия подкладочной пленки пластырь прилипает к коже.
Пример 16
В 170 г 38%-ного раствора клея на основе сложного полиакрилового эфира в смеси этилацетата с изопропанолом при перемешивании последовательно растворяют 0,9 г левоноргестрела, 19,0 г диметилизосорбида, 4,5 г лауриновой кислоты и 13,5 г Kollidon 12 PF. После обезгаживания исходной смеси, смесь с помощью устройства для нанесения покрытий наносят на пленку из сложного полиэфира таким образом, что после удаления летучего растворителя образуется равномерная пленка с нанесенным слоем твердого вещества 100 г/м2. Затем кашируют с помощью силиконизированной, не содержащей биологически активного вещества подкладочной пленки. Таким образом полученным ламинат с помощью штамповочного устройства разделяют на индивидуальные пластыри площадью 20 см2 и упаковывают в алюминиевую фольгу. После снятия подкладочной пленки пластырь прилипает к коже.
Пример 17
В 170 г 38%-ного раствора клея на основе сложного полиакрилового эфира в смеси этилацетата с изопропанолом при перемешивании последовательно растворяют 0,9 г гестодена, 1,8 г эстрадиола, 19,0 г диметилизосорбида, 4,5 г лауриновой кислоты и 13,5 г Kollidon 12 PF. После обезгаживания исходной смеси, смесь с помощью устройства для нанесения покрытий наносят на пленку из сложного полиэфира таким образом, что после удаления летучего растворителя образуется равномерная пленка с нанесенным слоем твердого вещества 100 г/м2. Затем кашируют с помощью силиконизированной, не содержащей биологически активного вещества подкладочной пленки. Таким образом полученный ламинат с помощью штамповочного устройства разделяют на индивидуальные пластыри площадью 20 см2 и упаковывают в алюминиевую фольгу. После снятия подкладочной пленки пластырь прилипает к коже.
Пример 18
В 170 г 38%-ного раствора клея на основе сложного полиакрилового эфира в смеси этилацетата с изопропанолом при перемешивании последовательно растворяют 0,9 г гестодена, 19,0 г диметилизосорбида, 4,5 г лауриновой кислоты и 13,5 г Kollidon 12 PF. После обезгаживания исходной смеси, смесь с помощью устройства для нанесения покрытий наносят на пленку из сложного полиэфира таким образом, что после удаления летучего растворителя образуется равномерная пленка с нанесенным слоем твердого вещества 100 г/м2. Затем кашируют с помощью силиконизированной, не содержащей биологически активного вещества подкладочной пленки. Таким образом полученный ламинат с помощью штамповочного устройства разделяют на индивидуальные пластыри площадью 20 см2 и упаковывают в алюминиевую фольгу. После снятия подкладочной пленки пластырь прилипает к коже.
Изобретение относится к медицине. Описываются чрескожные терапевтические системы, содержащие половые стероиды и в случае необходимости усилители пенетрации и ингибиторы кристаллизации, которые отличаются тем, что они содержат диметилизосорбид, за исключением систем, которые содержат включающие биологически активное вещество, нетекучие гель-фазы или 3-кето-дезогестрел. Данные системы обладают равномерной скоростью пенетрации стероидных гормонов через кожу. 2 с. и 11 з.п. ф-лы, 3 ил., 3 табл.
Дорожная спиртовая кухня | 1918 |
|
SU98A1 |
Экономайзер | 0 |
|
SU94A1 |
US 4973468 А, 27.11.1990 | |||
EP 0279982 А, 31.08.1988 | |||
DE 4223360 С, 08.04.1993. |
Авторы
Даты
2000-08-20—Публикация
1995-02-09—Подача