СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА Российский патент 2000 года по МПК A61K31/502 

Изобретение относится к медицине, а именно к производству химико-фармацевтических препаратов.

Известен способ получения лекарственного препарата Галавит, включающий получение 3-аминофталгидразида, который подвергают реакции молекулярной перегруппировки с последующим воздействием гидрооксида натрия и выделением целевого продукта 2-амино-1,2,3,4-тетрагидрофталазин-1,4-дион натриевая соль дигидрата (см., например, патент РФ N 2138264 с приоритетом от 06.05.99, МПК A 61 K 31/50, C 07 D 237/32, бюл. N 27 от 27.09.99).

Предлагаемый способ позволяет повысить выход продукта и уменьшить отходы производства, однако его использование ограничено получением указанного препарата.

Наиболее близким аналогом-прототипом является способ получения 5-амино-2,3-дигидрофталазиндиона-1,4 (люминола) (см., например, авторское свидетельство СССР N 130903 с приоритетом от 21.11.59, бюл. N 16 за 1960), включающий восстановление 3-нитрофталевой кислоты в водной среде гидразингидратом в присутствии скелетного никелевого катализатора с последующим упариванием раствора и его нагреванием при температуре 120^oC в присутствии гидразингидрата и уксусной кислоты.

Известный способ позволяет получать целевой продукт в виде порошка оранжевого цвета, обладающего хорошими люминесцентными свойствами, однако его применение в качестве лекарственного препарата неэффективно.

Сущность изобретения состоит в том, что в способе получения натриевой соли 5-амино-2,3-дигидрофтализин-1,4-диона, включающем восстановление продукта гидразингидратом в присутствии скелетного никелевого катализатора, вначале взаимодействием 3-нитрофталевого ангидрида с гидразингидратом в уксусной кислоте при температуре 90 - 120^oC получают 5-нитро-2,3-дигидрофталазин-1,4-дион, после восстановления которого гидразингидратом в водно-щелочной среде в присутствии скелетного никелевого катализатора выделяют 5-амино-2,3-дигидрофталазин-1,4-дион, который затем обрабатывают при температуре 20 - 80^oC с гидроксидом натрия с добавлением низшего спирта или кетона и выделяют целевой продукт.

Проведенные исследования показали, что предложенный способ обеспечивает получение продукта в виде светло-желтого порошка, обладающего лекарственными свойствами, подтвержденными Фармакологическим Государственным Комитетом РФ.

Пример 1.

Пример осуществления способа.

50 - 60 г 3-нитрофталевого ангидрида (C₈H₃NO₆) смешивают со 120 - 200 мл уксусной кислоты (CH₃COOH), нагревают при перемешивании до температуры 90 - 100^oC и постепенно (по каплям) добавляют 15 - 20 мл гидразингидрата (N₂H₄ • H₂O), поддерживая температуру реакционной смеси в пределах 105 - 120^oC. По окончании дозировки гидразингидрата реакционную массу доводят до кипения и выдерживают не менее 20 - 45 мин, а затем быстро охлаждают до 70 - 85^oC.

Выпавшие в осадок кристаллы порошка 5-нитро-2,3-дигидрофталазин-1,4-диона (C₈H₅N₃O₄) отфильтровывают, промывают уксусной кислотой с дистиллированной водой. Из фильтра дополнительно выделяют 5 - 10 г продукта, суммарный выход которого составляет 80 - 85% в пересчете на массу взятого 3-нитрофталевого ангидрида.

40 - 50 г 5-нитро-2,3-дигидрофталазин-1,4-диона и 10 - 15 г гидроксида калия (KOH) перемешивают до полного растворения в 500 - 700 мл дистиллированной воды. Раствор нагревают до 60 - 75^oC, а затем добавляют 12 - 15 мл гидразингидрата (N₂H₄ • H₂O) и 2 - 5 г катализатора Ni-Ренея. Это вызывает бурную реакцию с саморазогревом и выделением азота (N₂) и водорода (H₂).

При достижении температуры 85 - 95^oC реакционную массу охлаждают, добавляя дистиллированную воду. Через 20 - 40 мин в раствор постепенно вносят еще 2 - 5 г катализатора, не допуская чрезмерно бурного хода реакции. Когда саморазогрев прекратится, вносят еще 5 - 10 г катализатора.

После завершения реакции раствор декантируют с осадка катализатора, фильтруют и выделяют в осадок 5-амино-2,3-дигидрофталазин-1,4-дион (C₈H₇N₃O₂) подкислением реакционной массы водным раствором соляной кислоты (HCl), либо смесью соляной и уксусной кислот.

Осадок отфильтровывают, промывают дистиллированной водой и сушат.

Выход продукта 82 - 84% в пересчете на массу взятого 5-нитро-2,3-дигидрофталазин-1,4-диона.

На завершающей стадии.

30 - 40 г 5-амино-2,3-дигидрофталазин-1,4-диона растворяют в водном растворе едкого натра (NaOH) (10 - 15 г NaOH на 300 - 500 мл H₂O) при температуре раствора 20 - 80^oC. Затем раствор фильтруют и добавляют в него 1500 - 2000 мл низшего спирта (ROH), например изопропилового спирта (изо- C₃H₇OH) и выдерживают при температуре 20 - 25^oC в течение 2 - 3 часов, выделяя целевой продукт (C₈H₆N₃NaO₂).

Здесь можно использовать также другие низшие спирты (R = CH₃, C₂H₅, C₃H₇) или кетон
Выход целевого продукта 85 - 90% в пересчете на массу взятого 5-амино-2,3-дигидрофталазина-1,4-диона.

Выходной продукт C₈H₆N₃NaO₂ (натриевая соль 5-амино-2,3-дигидрофталазина-1,4-диона) белый или слегка желтоватого цвета кристаллический порошок.

Для полученного лекарственного препарата характерны и информативны УФ спектры в области от 220 до 400 нм, полученные в концентрации 20 мкг/мл в различных растворителях: воде, 0,01М растворе хлористо-водородной кислоты, в спирте 95% и в 0,1М растворе натрия гидроксида.

Изобретение относится к химико-фармацевтическому производству. Лекарственный препарат - натриевую соль 5-амино-2,3-дигидрофталазин-1,4-дион получают из 3-нитрофталевого ангидрида путем осуществления цепочки последовательного выделения промежуточных продуктов: вначале 5-нитро-2,3-дигидрофталазина-1,4-диона, а затем 5-амино-2,3-дигидрофталазина-1,4-диона, взаимодействием которого с гидрооксидом натрия получают целевой продукт. Предложенный способ обеспечивает получение продукта, обладающего более высокой фармакологической активностью.

1. Способ получения лекарственного препарата натриевой соли 5-амино-2,3-дигидрофталазин-1,4-диона, включающий восстановление продукта гидразингидратом в присутствии скелетного никелевого катализатора, отличающийся тем, что вначале взаимодействием 3-нитрофталевого ангидрида с гидразингидратом в уксусной кислоте при температуре 90 - 120^oС получают 5-нитро-2,3-дигидрофталазин-1,4-дион, после восстановления которого гидразингидратом в водно-щелочной среде в присутствии скелетного никелевого катализатора выделяют 5-амино-2,3-дигидрофталазин-1,4-дион, который затем при температуре 20 - 80^oС обрабатывают гидрооксидом натрия с добавлением низшего спирта или кетона и выделяют целевой продукт.