ЛЕКАРСТВЕННЫЙ ПРЕПАРАТ Российский патент 2004 года по МПК A61K31/502 A61K9/06 A61K9/08 A61P3/00 

Изобретение относится к медицине, а именно к лекарственным средствам широкого спектра действия.

Известен лекарственный препарат Метилурацил, обладающий стимулирующими метаболические процессы в организме свойствами, анаболической и антикатаболической активностью, способностью ускорять процессы клеточной регенерации и заживления ран, стимуляции клеточных и гуморальных факторов защиты, а также противовоспалительным действием (см., например, М.Д.Машковский “Лекарственные средства”, М., Медицина, 1985, т.2, с.138). Этот лекарственный препарат используют в качестве стимулятора лейкопоэза, применяют при лечении язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, полагая при этом, что терапевтический эффект связан с нормализацией нуклеинового обмена в слизистой оболочке, а также при гепатитах и панкреатитах.

Метилурацил принимают внутрь и местно в виде соответственно порошка (таблеток) или мази. Инъекции препарата не производят из-за его малой растворимости в воде. При приеме внутрь возможны аллергические кожные реакции, головная боль, головокружение, препарат противопоказан при злокачественных заболеваниях кроветворной системы.

Аналогом-прототипом является известный лекарственный препарат широкого спектра действия Дипромоний (см., например, М.Д.Машковский “Лекарственные средства”, М., Медицина, 1985, т.2, с.145), характеризующийся воздействием на метаболические процессы в организме и представляющий собой легко растворимый в воде и спирте белый кристаллический порошок.

Этот препарат оказывает липотропное действие, улучшает антитоксическую функцию печени, стимулирует окислительные процессы, обладает слабой гипотензивной и ганглиоблокирующей активностью. Дипромоний применяют при хронических гепатитах и жировой дистрофии печени, при облитерирующем эндартериите и атеросклерозе сосудов мозга, при хронических заболеваниях легких, причем применяют как в виде таблеток, так и внутримышечно в водном растворе.

Однако при приеме Дипромония возможны тошнота и даже рвота, что заставляет ограничивать назначаемую дозу приема или даже прекращать прием этого препарата.

Предлагаемое изобретение решает задачу нахождения лекарственного препарата, обладающего широким спектром воздействия и обеспечивающего возможность регулируемой стимуляции метаболических процессов в организме без побочных явлений.

Известно, что щелочные соли (люминола), например, натриевая соль 5-амино-2,3-дигидрофталазин-1,4-диона являются лекарственным препаратом, обладающим иммуномодулирующими, а также противовоспалительными, противоопухолевыми и антиоксидантными свойствами (см., например, патент РФ № 2163122 с приоритетом от 01.08.2000, МПК: А 61 К 31/502, А 61 Р 37/02, 29/00).

Такой лекарственный препарат обладает бифуркационной активностью. Так, введение пациенту натриевой соли 5-амино-2,3-дигидрофталазин-1,4-диона при слабой реакции клеточного иммунитета, например при наличии злокачественных новообразований, вызывает активизацию макрофагов, которая проявляется выбросом ими TNF (фактора некроза опухолей), интерлейкинов и других острофазных белков. При воспалительных процессах этот иммуномодулятор на несколько часов подавляет активность макрофагов, но при этом одновременно усиливает микробицидную систему клеток.

Лекарственное действие щелочных солей 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона (люминола) не ограничено вышеуказанными свойствами. Так, например, известно использование этих солей в качестве антигипоксидного препарата (см., например, патент США № 5512573 от 30.04.96 г.).

Этот лекарственный препарат не вызывает аллергических реакций и других побочных воздействий, а одновременное присутствие у него целого ряда свойств, определяемых различными механизмами действия, дает основание предполагать возможность наличия у данного лекарственного препарата свойств, определяющих и другое, более общее с точки зрения иерархии свойств, лечебное действие.

Известно, например, что люминол и его соли используются в качестве хемилюменисцентного вещества (см., например, 3. Хольцбекер и др. “Органические реагенты в неорганическом анализе”. - М.: Мир, 1979, с.107), однако до настоящего времени влияние этого свойства щелочных солей люминола на лечебное воздействие соответствующих лекарственных препаратов исследовано не было.

Сущность изобретения состоит в том, что лекарственный препарат, обладающий нормализующим метаболизм клеток организма действием, характеризуется тем, что он содержит щелочную соль или смесь щелочных солей 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона.

Следует указать, что метаболизм представляет собой совокупность изменений, происходящих в клетке в процессе ее жизнедеятельности (см., например, А. Поликар “Элементы физиологии клетки”, пер. с франц., Изд. “Наука”, Л., 1977, с.53). Клеточный метаболизм по существу заключается в перегруппировке атомов в новые молекулы, то есть представляет собой молекулярную трансформацию, причем важную роль здесь играют подвижность, энергетические факторы и способы диффундирования молекул через структурные сети. При этом имеет место постоянный синтез белков (деструкция и реконструкция молекул), при котором часть аминокислот включается в цитоплазматические белки, в то время как другие аминокислоты отделяются от них и выбрасываются из клетки. Необходимо также отметить, что метаболические процессы и регулируются на уровне цитоплазмы (см., например, там же, с.57-58).

Энергия для поддержания клеточной деятельности получается из ряда реакций окислительного фосфорилирования, происходящего одновременно с другими окислительно-восстановительными реакциями, причем передача энергии для осуществления химических реакций возможна также путем флуоресценции (см., например, А.Поликар “Элементы физиологии клетки”, пер. с франц.. Изд. “Наука”, Л., 1977, с.56).

Проведенные исследования показали, что введенный пациенту в виде инъекций, или при пероральном приеме в виде порошка или таблеток, или другим способом введения лекарственный препарат щелочная (например, натриевой, или калиевой, или кальциевой) соль (химическая формула соответственно - C₈H₆N₃O₂Na или С₈Н₆N₃О₂К или (C₈H₆N₃O)₂Ca) или смесь щелочных солей 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона эта соль (смеси солей) разделяется на катионы металлов (соответственно Na⁺, K⁺ или Са⁺) и анионы 5-амино-3-гидро-1,4-фталазиндиона (соответственно C₈H₆N₃O-2

). При этом катионы восполняют соответствующие потребности организма, а анионы, взаимодействуя, например, с плазмой крови, распадаются с выделением углерода, атомарных кислорода, азота, а также гидроксильной группы (ОН). Затем кислород и азот восстанавливаются, задавая тем самым антиоксидантную активность, а гидроксильные группы взаимодействуют с углеродом, переводя КИИИ из состояния ацидоза в щелочную сторону.

Кроме того, вследствие наличия хемилюминесцентных свойств люминола, на основе которого сформирован препарат, при окислительных реакциях с люминолом (с анионом 5-амино-3-гидро-1,4-фталазиндиона) имеет место излучение световой энергии (см. также, например, http://www.gpo.ucop.edu, Briheim et al., 1984), причем при взаимодействии с альбумином наблюдается увеличение интенсивности люменисценции, пропорциональное увеличению концентрации альбумина (см. там же, Buturlakin et al, 1975).

Исследования авторов показали, что излучение световой энергии при хемилюминесценции, вызываемой действием щелочной соли или смеси щелочных солей люминола, воспринимается клетками организма, а излучаемые при этом кванты световой энергии участвуют в механизме обмена в качестве способствующей процессу обмена энергетической подпитки.

Исследования показали также, что в случае измененного состояния мембраны (цитоплазмы) клетки (что является следствием многих заболеваний) введение лекарственного препарата щелочной соли или смеси щелочных солей люминола приводит мембрану в нормальное состояние, нормализует и регулирует внутри и межклеточные обменные процессы и соответственно нормализует метаболизм.

При этом регулирующий характер воздействия щелочной соли люминола подтверждается тем, что даже разовый прием этого лекарственного препарата и в сравнительно небольшой (но оптимальной с точки зрения характера заболевания и общего состояния пациента) дозе вызывает заметное изменение состояния пациента и очевидный, стимулирующий улучшение самочувствия сдвиг, который в некоторых случаях можно образно сравнить, например, с реакцией заглохшего двигателя автомобиля на включение стартера. Объяснением этому может быть, например, предположение о наличии в организме межклеточного переноса излучения, стимулированного хемилюминесценцией люминола.

Лекарственный препарат в каждом из описанных вариантов не токсичен и его применение в диапазоне дозировок 20-2000 мг/сутки не вызывает аллергических реакций и других побочных явлений.

Изобретение подтверждается примерами.

Пример 1.

В одну пробирку с 10 мл водной суспензии коллагена внесено 0,5 мл 1% водного раствора Дипромония, а в другую, соответствующую, введен аналогичный по объему и концентрации раствор натриевой соли 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона.

При рассмотрении высушенных на предметном стекле капель каждой смеси через микроскоп с поляризационным фильтром в первом случае наблюдается однородная структура типа “решетки”, а для второго случая имеет место дихромная структура в виде чередования светлых и темных полос.

Последнее, с учетом вышесказанного, позволяет полагать, что 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндион влияет на структуру коллагена, выстраивая его в определенный “волновой” порядок, а именно, в его аллотропной фазе-фазе пленки.

Для объяснения этого явления можно с достаточным основанием предположить, что выделяемые при хемилюминесценции люминола фотоны воздействуют на цитохромы (белковые структуры), находящиеся в аллотропной фазе. Дело в том, что белки, в особенности коллаген и др., входящие в состав цитоскелета клетки, в нормальном состоянии функционируют в автоволновом режиме, а при патологиях нарушается синхронизация их взаимодействия и возникают соответствующие нарушения метаболизма, проводимости мембран, синтеза ДНК и РНК и пр. Световое излучение люминола, восстанавливая фотоактивность соответствующих белковых структур, синхронизирует проходящие в клеточных структурах процессы.

Пример 2.

В контрольном микропрепарате из печеночных клеток мышей, подвергнутых воздействию дихлорэтана, видны набухшие и лизированные митохондрии. Другой аналогичный микропрепарат получен из соответствующих клеток, взятых после введения мышам препарата (натриевой соли 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона) по 0,1 мг/кг веса за 5-10 мин до отравления - митохондрии не набухшие, количество лизированных митохондрии незначительно.

Здесь, по-видимому, имеет место эффект различия режимов дыхания клеток. Клетки, на которых оказало влияние воздействие препарата, в отличие от клеток организма, функционирующего без лечебного воздействия препарата, поглощают много O₂ и выделяют небольшое количество СО₂.

Митохондрии при патологии набухают, вследствие чего кристы митохондрий перерастягиваются, вызывая снижение и даже прекращение процессов выработки энергии (образования АТФ и соответствующего переноса электронов между соседними молекулярными комплексами, в том числе между цитохромами). Аналогичные процессы происходят и с наружной стороны мембраны.

При длительной патологии наступают изменения в матриксе (в пространстве между заполненными водой кристами и коллоидами), затем появляются вакуоли (пустоты) и происходит вымывание матрикса из митохондрий. При этом независимо от характера воздействия на митохондрии их реакция вполне стандартна - набухание, повышение проницаемости для ионов и водорастворимых молекул, ослабление дыхательного контроля, нарушение свойств липидного слоя мембраны, активация собственной фосфолиназы и в итоге гибель клетки.

Люминол и его соответствующие щелочные соли (смеси солей) за счет своей люминесцентной активности (фотоактивности) способствуют переносу электронов и восстанавливают деятельность цитохронов, нормализуя метаболические процессы.

Пример 3.

Больной С., 1973 г.р.

DS: Флегмона правой голени.

Проведен курс лечения: ежедневно, в течение 10 дней инъекции калиевой соли 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона в дозе 100 мг на 1 мл воды для инъекций и мазевые, включающие натриевую соль 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона, повязки.

Через две недели после проведенного курса лечения состояние удовлетворительное.

До начала лечения и после проведения соответствующего курса взята кровь из вены, выделены макрофаги (МФ) и проведено исследование их морфологии.

МФ до лечения увеличены, находятся в гиперактивном состоянии, количество лимфоцитов 15 000, при окраске гематоксилин-эозимом ядра лейкоцитов увеличены, у некоторых раздроблены, насыщенность красителем слабо интенсивная, люминесцентные свойства определяются у каждого 3-5 лимфоцита.

После лечения практически все находящиеся в поле зрения лейкоциты люминесцируют (светятся), морфология ядер и их насыщенность красителем в норме. Количество лейкоцитов около 6500, размеры в пределах нормы.

Пример 4.

Больной Т., 1957 г.р.

DS: Открытая форма туберкулеза.

При поступлении состояние средней тяжести. На RG определяются очаги в верхушке правого легкого с распадом 5×5 см.

Проведено лечение лекарственным препаратом, представляющим собой водные растворы смесей кальциевой и натриевой солей, а также калиевой, кальциевой и натриевой солей 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона.

Первые 5 дней внутримышечно инъекции водного раствора смеси кальциевой и натриевой солей 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона (соответственно в дозе 150 мг (по 75 мг каждой вышеуказанной соли 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона) препарата в 2 мл воды для инъекций), а с 6-го по 10-й день - инъекции соответствующей смеси вышеуказанных солей вместе с аскорбиновой кислотой и глюкозой (соответственно по 150 мг, 20 мг и 10 мг в 10 мл воды для инъекций) по одному разу в день, затем в течение недели смесь калиевой, натриевой и кальциевой солей 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона в таблетках по 50 мг в равных долях и аскорбиновую кислоту в порошке по 50 мг по три раза в день перед едой.

На пятый день лечения температура практически нормализовалась.

При обследовании после проведенного лечения состояние удовлетворительное, на RG - несколько мелкоочаговых (0,3×0,5 см) затемнений.

При этом до и после лечения бралась кровь из вены и полученная соответствующим центрифугированием, помещенная в пробирку плазма освещалась узким пучком света. При прохождении через плазму, полученную из крови до лечения, свет равномерно рассеивался, а при пропускании света через плазму, полученную после проведенного курса лечения, свет фокусировался в виде светового конуса.

Изобретение относится к медицине, а именно к лекарственным средствам широкого спектра действия. Лекарственный препарат обладает нормализующим метаболизм клеток организма действием. Препарат содержит щелочную соль или смесь щелочных солей 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона. Препарат обеспечивает регулируемую стимуляцию метаболических процессов в организме без побочных явлений.

Лекарственный препарат, обладающий нормализующим метаболизм клеток организма действием, характеризующийся тем, что он содержит щелочную соль или смесь щелочных солей 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона.