СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА Российский патент 2012 года по МПК C07D237/32 A61K31/502 

Изобретение относится к области органической химии, медицине и ветеринарии, конкретно к способу получения лекарственного средства натриевой соли 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона и использования указанного средства в медицине для лечения и профилактики различных заболеваний; в ветеринарии для лечения, профилактики и повышения продуктивности сельскохозяйственных животных.

Натриевая соль 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона обладает иммуномодулирующим, противовоспалительным и антиоксидантным действием (Патент РФ №2163122, МПК A61K 31/502, опубл. 20.02.2001). Лекарственное действие натриевой соли 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазин-диона не ограничено вышеуказанными свойствами. Известно использование этой соли в качестве антигипоксидного препарата (Патент США №5512573, МПК A61K 31/50, C07D 237/32, опубл. 30.04.1996).

Натриевая соль 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона, известная под названием Тамерит, разрешена к применению в соответствии с регистрационным удостоверением Министерства здравоохранения РФ от 03.04.2000 за №2000/113/5, Временная фармакопейная статья (ВФС) 42-3624-00 Фармакопейного государственного комитета (Патент РФ №2163122, МПК A61K 31/502, опубл. 20.02.2001; Патент РФ №2194494, МПК A61K 9/06, A61K 31/502, опубл. 20.12.2002).

Натриевая соль 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона не вызывает аллергических реакций и других побочных действий. Натриевую соль 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона предложено использовать для лечения инфекционных заболеваний риккетсиоза, острого бруцеллеза, хронического бруцеллеза; для лечения кожных заболеваний псориаза и рожистых воспалений; для комплексного лечения язв роговицы; для лечения стоматологического заболевания пародонтита; для лечения хирургических раневых поверхностей (Патент РФ №2171676, МПК A61K 31/502, опубл. 10.08.2001; Патент РФ №2364391, МПК A61K 31/165, A61K 31/502, опубл. 20.08.2009; Патент РФ №2367490, МПК A61P 31/00, A61K 31/165, A61K 31/502, опубл. 20.09.2009; Патент РФ №2194494, МПК A61K 9/06, A61K 31/502, опубл. 20.12.2002; Патент РФ №2258510, МПК A61K 31/502, опубл. 20.08.2005; Патент РФ №2332998, МПК A61K 31/502, опубл. 10.09.2008; Патент РФ №2360678, МПК A61K 31/502, опубл. 10.07.2009).

Известен водный раствор лекарственного препарата иммуномодулирующего действия в виде или калиевой, или натриевой соли 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона, или их смеси в равном соотношении для ингаляций при лечении туберкулеза (Патент РФ №2266119, МПК A61K 6131/502, опубл. 20.12.2005).

Известны литиевая и калиевая соли 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона, обладающие противоопухолевым и антиоксидантным действием (Патент РФ №2302863, МПК A61K 31/502, опубл. 20.07.2007).

Известны щелочные соли (натрий, калий, кальций) или смесь щелочных солей 5-амино-2,3-дигидрофталазиндиона-1,4, обладающие лекарственными свойствами широкого спектра воздействия и обеспечивающие возможность регулируемой стимуляции метаболических процессов в организме без побочных явлений (Патент РФ №2238730, МПК A61K 31/502, опубл. 27.10.2004).

Известен лекарственный препарат в виде глазных капель или глазной мази на основе щелочных солей (натрий, калий, литий, кальций) или смеси щелочных солей 5-амино-2,3-дигидрофталазиндиона-1,4 для лечения глазных заболеваний (Патент РФ №2245138, МПК A61K 31/04, опубл. 27.01.2003).

Известна мазь для лечения аутоиммунных заболеваний, включающая в качестве лекарственного средства щелочную соль (натрий, калий) или смесь щелочных солей 5-амино-2,3-дигидрофталазиндиона-1,4 (Патент РФ №2266118, МПК A61K 31/502, опубл. 20.12.2005).

Данный обзор использования щелочных солей 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона в качестве лекарственного средства приведен с той целью, чтобы было понятно, насколько необходимо производство солей 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона. На текущий момент времени их производство в нашей стране отсутствует. Отечественное промышленное производство солей 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона может иметь значение и при учете экономической стороны лечения, поскольку стоимость лекарственного средства напрямую зависит от сложности процедуры его получения.

В ветеринарной практике натриевая соль 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона под названием Гала-вет находит применение для комплексной профилактики и лечения заболеваний всех видов животных. Ниже приводится Инструкция к применению ветеринарного препарата Гала-вет.

Гала-вет в качестве действующего вещества содержит 98,5% натриевой соли аминофталгидразида. По внешнему виду она представляет собой кристаллический порошок от белого до светло-желтого цвета, легко растворимый в воде.

Гала-вет оказывает иммуномодулирующее действие, направленное на активацию В-системы иммунитета. Препарат регулирует биосинтез активных веществ, контролирующих иммунные реакции, активирует фагоцитарную активность лейкоцитов, повышает устойчивость организма к воздействию различных повреждающих факторов. Механизм действия Гала-вета обусловлен его способностью воздействовать на функциональное состояние макрофагов и нейтрофильных гранулоцитов, восстанавливать пролиферативные функции Т-лимфоцитов. При парентеральном введении препарат быстро поступает в кровяное русло, органы и ткани животного. Фармакологические эффекты отмечаются на протяжении 72 часов после однократного введения. Применение Гала-вета приводит к исчезновению метастазов, локализации и обратному развитию первичного очага опухоли. Гала-вет профилактирует появление метастазов в послеоперационный период. Эффективен для применения в посттравматической терапии, так как способствует быстрому заживлению ран. Усиливает действие противопаразитарных препаратов. Способствует быстрому излечению от пироплазмоза и демодекоза.

Гала-вет назначают всем видам животных для коррекции иммунодефицитных состояний, комплексной профилактики и лечения инфекционных заболеваний различной этиологии (острые и хронические болезни желудочно-кишечного тракта, органов дыхания и мочеполовой системы, дерматиты, фурункулезы, свищи, конъюнктивиты, артриты, остеомиелиты, менингиты, рожа, сальмонеллез, колибактериоз, чума плотоядных, калицивироз, ринотрахеит, микоплазмоз), а также с целью иммунокоррекции при онкологических заболеваниях, в до- и послеоперационный период для профилактики послеоперационных осложнений.

Гала-вет по степени воздействия на организм относится к малоопасным веществам. Не обладает местнораздражающими, эмбриотоксическими и тератогенными свойствами. Не обладает кумулятивным эффектом.

При использовании в ветеринарии препарат повышает продуктивность животных.

Противопоказаний, побочных явлений и осложнений при применении препарата не установлено. Продукцию от животных, которым применяли препарат, используют без ограничений (Сайт:http://www.vetlek.ru).

Известен способ получения 5-амино-2,3-дигидрофталазиндиона-1,4 восстановлением 3-нитрофталевой кислоты гидразингидратом в водной среде в присутствии скелетного никелевого катализатора при температуре 80°C

с последующим упариванием раствора и его нагреванием при 120°C в присутствии гидразингидрата и уксусной кислоты в течение 5 часов.

Выход 5-амино-2,3-дигидрофталазиндиона-1,4 составляет около 80% от теоретического, считая на 3-нитрофталевую кислоту (Патент РФ №130903, МПК C07D 237/32, опубл. 01.01.1960).

5-Амино-2,3-дигидрофталазиндион-1,4 обладает хорошими люминесцентными свойствами, но его применение в качестве лекарственного средства неэффективно, так как он практически не растворим ни в воде, ни в физиологических растворах разных типов, ни в обычных органических растворителях.

Известен способ получения щелочных или щелочноземельных солей 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона взаимодействием 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона с алкоголятами щелочных или щелочноземельных металлов при температуре 75-80° в безводной спиртовой среде.

В качестве алкоголятов используют низшие алкоголяты (предпочтительно, этилаты, изопропилаты) натрия, калия, лития, кальция, бария (Патент РФ №2169139, МПК C07C 237/32, опубл. 20.06.2001).

Выход натриевой соли составляет 92,4%, считая на загруженный 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндион.

Недостатками способа являются:

Исходное сырье 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндион является дефицитным продуктом. Соли бария и кальция мало растворимы в воде, что ограничивает их использование.

Известен способ получения лекарственного препарата взаимодействием исходного продукта 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона с водным раствором гидроксида щелочного металла (литий, калий), промежуточный продукт выделяют соответственно в виде технической или химически чистой соответствующей соли 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона, после чего полученный продукт растворяют в воде или в соответствующем гидрокарбонатном буферном растворе и обрабатывают, очищая от примесей, до получения целевого продукта соответственно в виде химически чистой или особой чистоты соли, которую после получения высушивают

В качестве исходного сырья в синтезе щелочных солей 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона используют коммерческий 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндион, содержащий до 97% основного вещества (Патент РФ №2302863, МПК A61K 6131/502, опубл. 20.07.2007).

Известен способ получения лекарственного препарата взаимодействием исходного продукта 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона с гидроксидом щелочного металла (литий, калий, натрий) или двойной смеси этих металлов с последующим выделением целевого продукта кристаллизацией из насыщенного раствора реакционной смеси

Сущность этого способа заключается в том, что на исходный продукт в твердом состоянии воздействуют водным раствором гидроксида щелочного металла, или на исходный продукт в виде водной суспензии воздействуют твердым (кристаллы, гранулы, плав) гидроксидом щелочного металла, или на исходный продукт в виде водной суспензии воздействуют водным раствором гидроксида щелочного металла и получают водный раствор целевого продукта, который нагревают, фильтруют и проводят последовательно этапную обработку для создания насыщенного раствора целевого продукта. Насыщенный раствор охлаждают, выделяют из него кристаллизацией в виде осадка целевой продукт, который отфильтровывают и сушат.

В результате получают или литиевую, или калиевую, или натриевую, или литиевую и калиевую, или литиевую и натриевую, или калиевую и натриевую соли 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона.

Исходное сырье 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндион является коммерческим продуктом, продаваемым, например, для использования в качестве люминофора (Патент №2222327, МПК A61K 31/502, C07D 237/32, опубл. 27.01.2004).

Недостатки двух последних способов.

Исходное сырье - коммерческий 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндион - является дефицитным продуктом, его производство в нашей стране отсутствует.

В качестве прототипа выбран способ получения натриевой соли 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона, описанный в патенте №2155043 (МПК A61K 31/502, опубл. 27.08.2000).

Согласно патенту №2155043 натриевую соль 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона получают по следующей схеме.

Взаимодействием 3-нитрофталевого ангидрида с гидразингидратом в уксусной кислоте при температуре 90-120°C получают 5-нитро-2,3-дигидро-1,4-фталазиндион

после восстановления которого гидразингидратом в водно-щелочной среде в присутствии скелетного никелевого катализатора при температуре 85-95°C выделяют 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндион

который затем при температуре 20-80°C обрабатывают гидроксидом натрия с добавлением низшего спирта или кетона

и выделяют натриевую соль 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона.

Выход 5-нитро-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона составляет 80-85% в пересчете на массу взятого 3-нитрофталевого ангидрида. Выход 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона составляет 82-84% в пересчете на массу взятого 5-нитро-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона. Выход натриевой соли 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона составляет 85-90% в пересчете на массу взятого 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона.

Недостатками прототипа являются:

1) Исходное сырье 3-нитрофталевый ангидрид является дефицитным продуктом.

2) Промежуточный продукт - 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндион и целевой продукт - натриевая соль 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона получают с недостаточно высоким выходом (82-84% и 85-90% соответственно) и поскольку целевой и промежуточный (5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндион) продукты никак не очищаются, то лекарственный препарат содержит примеси, что не дает возможности его хранения в водных растворах и он не отвечает качеству, предъявляемому к медицинским препаратам.

3) Для получения 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона при добавлении к 5-нитро-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиону гидразингидрата и никелевого катализатора происходит бурная реакция с саморазогревом и выделением азота и водорода. В связи с этим катализатор в реакционную массу добавляют поэтапно, охлаждая реакционную массу и не допуская чрезмерного бурного протекания реакции, что существенно усложняет технологический процесс.

Целью изобретения является получение лекарственного средства с повышенным выходом и качеством медицинского уровня, упрощение технологического процесса.

Для достижения поставленной цели в качестве исходного реагента используют 3-нитрофталевую кислоту, которая может быть получена нитрованием фталевого ангидрида азотной кислотой в присутствии серной кислоты при температуре 90-95°C:

3-Нитрофталевую кислоту восстанавливают гидразингидратом в присутствии никелевого катализатора при температуре 85-90°C для получения 3-аминофталевой кислоты:

Полученную 3-аминофталевую кислоту подвергают взаимодействию с гидразингидратом в среде ледяной уксусной кислоты при температуре 105-108°C для получения 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона:

На полученный 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндион воздействуют металлическим цинком в щелочной среде при температуре 95-102°C и подвергают взаимодействию с гидроксидом натрия в среде этилового спирта при температуре 75-78°C для получения натриевой соли 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона

Отличительными признаками изобретения являются новый режим в сочетании с новой последовательностью технологических приемов и операций, то есть химизм получения 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона и его взаимодействие с металлическим цинком в щелочной среде при температуре 95-102°C.

Предлагаемый способ обладает тем преимуществом, что исходным сырьем является 3-нитрофталевая кислота, которая может быть легко получена из доступного фталевого ангидрида, производство которого в стране осуществляется в крупнотоннажных масштабах.

Технический результат изобретения заключается в увеличении выхода промежуточного продукта 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона на 10-12%, в увеличении выхода и качества целевого продукта натриевой соли 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона на 5-10% с содержанием основного вещества не менее 99%.

Упрощение процесса заключается в том, что при восстановлении 3-нитрофталевой кислоты гидразингидратом не происходит бурного саморазогрева реакционной массы и нет необходимости в поэтапном и порционном добавлении катализатора.

Выделяют 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндион из охлажденной реакционной массы фильтрацией, промывкой осадка на фильтре охлажденной водой. По прототипу раствор реакционной массы декантируют с осадка катализатора, фильтруют, подкисляют реакционную массу водным раствором соляной кислоты либо смесью соляной и уксусной кислот, осадок отфильтровывают, промывают дистиллированной водой.

Практическое осуществление изобретения иллюстрируется следующим примером.

Получение 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона

Процесс восстановления нитрогруппы проводят в аппарате, снабженным мешалкой, обратным холодильником и системой нагрева с регулированием температуры. В аппарат загружают 2800 мл воды, 230 г 3-нитрофталевой кислоты, 115 мл водного аммиака (25%), 20 г никелевого катализатора и включают нагрев. При достижении температуры 85°C начинают дозировку восстанавливающего реагента - гидразингидрата - в количестве 240 мл. Дозировку ведут с такой скоростью, чтобы температура в аппарате не превышала 90°C. Обычно время дозирования составляет 1,5-2 часа. Затем в течение 30 минут реакционную массу выдерживают при температуре 90°C и охлаждают до 60-65°C.

Для удаления катализатора реакционную массу подвергают фильтрации. Для увеличения концентрации промежуточного продукта - 3-аминофталевой кислоты - из реакционной массы удаляют легколетучие компоненты (вода, аммиак) в количестве около 75-80% от загрузки.

Затем в аппарат, снабженный перемешивающим устройством и системой отгонки легких компонентов, загружают 75 мл гидразингидрата, добавляют концентрат 3-аминофталевой кислоты и нагревают до начала отгонки легких компонентов. Время процесса отгонки составляет 2,0-2,5 часа. Затем в охлажденную массу добавляют 700 мл ледяной уксусной кислоты и снова проводят нагрев аппарата для отгонки легких компонентов. Нагрев реакционной массы осуществляют до температуры 105-108°C в течение 2-3 часов.

После охлаждения реакционной массы до 50-60°C ее разбавляют водой, охлаждают до 10°C, после чего отфильтровывают. Осадок на фильтре, представляющий собой 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндион, промывают охлажденной водой до pH промывных вод ~5-7. Осадок сушат при температуре 60-70°C. Выход 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона составляет 92-96%, считая на 3-нитрофталевую кислоту.

Для получения препарата, пригодного для использования в медицинских целях, 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндион в количестве 33,10 г загружают в аппарат, добавляют 7,50 г NaOH, 3,0 г металлического цинка и 200 мл воды. Нагревают реакционную массу до температуры 95-102°C и выдерживают в течение 6-10 часов. Охлаждают, отфильтровывают. Фильтрат подкисляют уксусной кислотой, выделенный продукт сушат при температуре 80-90°C. Получают 21,05 г 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона с содержанием 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона не менее 99% (по фармакопейной статье предприятия ФСП 42-0490627305 содержание натриевой соли 5-амино-2,3-дигидрофталазин-1,4-диона в препарате должно быть не менее 98,5% в пересчете на сухое вещество).

Получение натриевой соли 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона

При нагревании 500 мл 98-99% этилового спирта растворяют 4,92 г NaOH и при температуре 75-78°C порциями в течение 0,5-1,0 часа дозируют 20,00 г 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона. После окончания дозирования реакционную смесь выдерживают при температуре кипения этилового спирта в течение 3-х часов и охлаждают до 0°C. Образовавшуюся суспензию отфильтровывают. Осадок на фильтре промывают охлажденным до 0°C этиловым спиртом (2 раза по 25 мл), сушат до постоянного веса при температуре 50-60°C. Получают 23,35 г натриевой соли 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона, что составляет 94,8% в пересчете на 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндион.

Полученная натриевая соль 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона представляет собой белый или светло-бежевый, растворимый в воде порошок.

Структура полученного соединения подтверждена данными элементного анализа и ИК-спектраскопии.

Эмпирическая формула натриевой соли 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона C₈H₆N₃NaO₂

Найдено, %: C 48,20; H 3,01; N 20,90

Вычислено, %: C 48,24; H 3,04; N 21,10.

Полученный продукт проанализирован на приборе фирмы Bruker Vektor-22 в соответствии с требованиями фармакопейной статьи предприятия ФСП 42-0490627305.

ИК-спектр натриевой соли 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона (1 мг препарата на 300 мг калия бромида) снят в дисках с калия бромидом в области от 4000 до 400 см^-1.

ИК-спектр основания 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона (1 мг препарата на 300 мг калия бромида) снят в дисках с калия бромидом в области от 1800 до 400 см^-1.

На фиг.1 и 2 представлены ИК-спектры натриевой соли 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона и основания 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона, приведенные в фармакопейной статье предприятия ФСП 42-0490627305.

Интенсивность и расположение линий полученного продукта на фиг.3 и 4 полностью соответствуют ИК-спектрам, представленным на фиг.1 и 2 в качестве образцовых, по фармакопейной статье предприятия ФСП 42-0490627305.

Лекарственное средство натриевую соль 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона можно использовать в инъекционной форме, в виде таблеток при пероральном приеме, в виде мази, крема.

Изобретение относится к области органической химии, медицины и ветеринарии, конкретно к способу получения лекарственного средства натриевой соли 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона восстановлением 3-нитрофталевой кислоты гидразингидратом в щелочной среде в присутствии никелевого катализатора, взаимодействием полученной 3-аминофталевой кислоты с гидразингидратом в среде уксусной кислоты с последующей обработкой металлическим цинком в щелочной среде при нагревании и гидроксидом натрия в среде этилового спирта при нагревании. Способ позволяет увеличить выход и качество натриевой соли 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона, упростить процесс получения и снизить себестоимость целевого продукта. 4 ил.

Способ получения лекарственного средства натриевой соли 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона, включающий восстановление нитропродукта гидразингидратом в присутствии никелевого катализатора в щелочной среде при температуре 85-90°С, взаимодействие 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона с гидроксидом натрия в присутствии низшего спирта, отличающийся тем, что в качестве нитропродукта используют 3-нитрофталевую кислоту, полученную в результате восстановления 3-аминофталевую кислоту подвергают взаимодействию с гидразингидратом в присутствии уксусной кислоты при температуре 105-108°С в течение 2-3 ч, на полученный 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндион воздействуют металлическим цинком в щелочной среде при температуре 95-102°С, затем порционно дозируют в этанольный раствор гидроксида натрия, после чего реакционную смесь выдерживают при температуре кипения этилового спирта.