КОМПОЗИЦИЯ ЛЕКАРСТВЕННОЙ ФОРМЫ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ВЕНЕРИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ И ЕЕ ПРИМЕНЕНИЕ Российский патент 2000 года по МПК A61K9/00 A61K47/32 A61P31/00 

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Это изобретение относится к лекарственной форме биоадгезивного полимера для обеспечения пролонгированного эффекта с помощью относительно малых концентраций противовенерических препаратов, причем лекарственная форма содержит, по крайней мере, сшитый (сетчатый, структурированный) полимер поликарбоновой кислоты и средство против заболеваний, передающихся половым путем (противовенерическое средство).

ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Вирус иммунодефицита человека (ВИЧ), по-видимому, является этиологическим агентом синдрома приобретенного иммунодефицита (СПИД). Предпринимались и продолжают предприниматься многочисленные попытки найти механизмы и средства предупреждения и лечения ВИЧ-инфекции без большого успеха.

Частично внимание исследователей сфокусировано на мерах, которые предотвращают инфицирование вирусом. Один из способов, предназначенный для гетеросексуальной части населения, состоял в вагинальном применении перед половым сношением и во время него средств, которые предназначены для инактивации вируса или устранения его инфекционности. Примером этого является применение спермицидов на основе сурфактантов и детергентов, примерами которых служат ноноксинол-9 ("Н-9"), который проявляет активность против ВИЧ и других возбудителей заболеваний, передающихся половым путем (венерических заболеваний (ВЗ)), в концентрациях, которые, как предполагают, должны присутствовать во время полового сношения после предкоитального введения спермицида во влагалище. Однако нет обязательной необходимости того, чтобы одновременно присутствовала противовенерическая и спермицидная активность. В настоящее время имеющиеся лекарственные формы Н-9 включают желе, тампоны для вагинального применения с целью спермицидного действия. Однако при концентрациях, которые могут быть эффективны для снижения частоты гонококковых и хламидиальных цервикальных инфекций, степень симптоматического раздражения влагалища и/или пениса существенно увеличивается. При исследовании эффективности контрацептивного тампона Н-9 по предотвращению полового заражения ВИЧ у женщин, имеющих большое число половых контактов, Н-9 был неэффективен по снижению инфицирования ВИЧ, но генитальные язвы и вульвиты появлялись значительно чаще. Поэтому представляет интерес использование систем доставки противовенерических лекарств, которые поддерживают контакт между противовенерическим средством и инфицирующим агентом без повреждения тканей организма хозяина или партнера.

ОПИСАНИЕ ПРЕДШЕСТВУЮЩЕГО УРОВНЯ
Было показано, что Н-9 эффективен при подавлении некоторых венерических заболеваний, включая СПИД, гонорейную, хламидиозную и трихомонадную инфекции, сифилис и генитальный герпес (см., например, Niruthisard, S., et al., Lancet, 339: 1371 (1992)).

Вагинальное применение коммерчески доступных контрацептивных гелей, содержащих 5% Н-9, как было показано, эффективно для предупреждения вагинальной передачи инфекций, вызываемых вирусом простого герпеса типа 2 (ВПГ-2), у мышей (Whaley K.J., et al., J. Infect. Diseases, 168: 1009, 1010-11 (1993)). Декстраны и полисахариды карагенового типа обладают потенциалом против ВИЧ (см., например, Pearce-Pratt, R. et al., Bio. Reprod., 48: 431, 432 (1993)).

Эффективность лекарственной формы на основе поперечно-сшитого полимера поликарбоновой кислоты для увлажнения кожи и слизистых оболочек, таких как вагинальная ткань, описана у Robinson J.R., в европейских патентных заявках Serial Nos. 90300327.5 and 90300340.8.

КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Данное изобретение касается способа и лекарственной формы для доставки лекарственного препарата для введения противовенерических лекарственных средств в терапевтической концентрации без существенного воздействия на ткани хозяина с помощью потенцирования активности противовенерических средств и тем самым облегчения его применения в существенно более низкой концентрации. Изобретение основано на использовании лекарственной формы, которая включает биоадгезивный поперечно-сшитый полимер поликарбоновой кислоты для доставки противовенерического средства местно на слизистую оболочку, для которой существует потенциальная возможность контакта с возбудителем венерических заболеваний, наиболее типично, слизистую оболочку в полости организма-хозяина, такой как влагалище или прямая кишка. Способ находит применение при предотвращении инфицирования хозяина возбудителями венерических заболеваний.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖА
Чертеж иллюстрирует сравнительное вируцидное действие in vitro Н-9 самого по себе и лекарственной формы, которая включает Н-9 и поликарбофил (Лф-По/Н9), которая описана более детально в примере 1. Этот логарифмический график четко демонстрирует потенцирование противовирусных эффектов Н-9 с помощью настоящего изобретения, что определялось по снижению числа образуемых синцитиев. Как показано на чертеже, один ноноксинол-9 в концентрациях, равных 1 и 0,1 мкг/мл, снижал вирусное инфицирование до 36 и 72% от того, которое иначе проявляется при применении суспензии вируса ВИЧ, описанное в примере 1. Однако, когда вирус контактировал вместо этого с Лф-По/Н9, концентрации Н9, равные только 0,35 и 0,035 мкг/мл, ограничивали вирусное инфицирование до 23 и 47% от внесенной суспензии вирусов ВИЧ. На чертеже точки для данных по Н-9 представлены квадратами, а точки данных по Лф-По/Н9 представлены треугольниками.

ДЕТАЛЬНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Данное изобретение состоит в применении лекарственной формы на основе лекарственной формы со средством доставки, состоящей из сетчатого полимера поликарбоновой кислоты и противовенерического средства, с целью доставки противовенерического средства, например Н-9, на слизистые оболочки, в частности в полости тела, для создания местных концентраций какого-либо противовенерического средства, которые достаточны для подавления или предотвращения инфицирования возбудителем, передаваемым половым путем (ВППП), причем существенно снижаются местное раздражение ткани и побочные эффекты, часто связанные с лекарственными формами противовенерических средств.

Использование сетчатого полимера поликарбоновой кислоты в сочетании с противовенерическим средством дает несколько преимуществ по сравнению с применением одного противовенерического средства. Такие полимеры потенцируют действие противовенерических средств по поддержанию контакта противовенерического средства с тканью полости тела организма-хозяина и инфицированными тканями или клетками и пролонгирования таким образом взаимодействия между антиинфекционным компонентом и возбудителем в течение большего времени. В результате можно использовать более низкие концентрации противовенерического компонента для достижения антиинфекционного действия. При такой низкой концентрации степень и частота побочных эффектов и раздражения эпителия, вызываемого антивенерическим средством, существенно снижаются. Биоадгезивная полимерная система обладает тем преимуществом, что способна удерживаться в полости тела, такой как влагалище, в течение относительно длительных сроков, т. е. в течение 48-72 часов и более, тогда как большинство систем доставки лекарственных средств отбрасываются стенками влагалища менее чем через четыре часа. Полимер удерживает противоинфекционное средство и медленно выделяет его с течением времени. Система доставки лекарства дает возможность прямого контакта со спермой и/или возбудителем, введенным при половом контакте, или присутствующим во влагалище или секретах пениса перед коитусом. Система доставки может выделять достаточное количество антиинфекционного средства, чтобы эффективно снизить возможность инфицирования с существенно более низкой частотой лекарственного раздражения в тканях гениталий.

Снижение раздражения на слизистых оболочках полости тела или в других эпителиальных тканях способствует более верному применению средства, приводящему в результате к более эффективному предотвращению венерических заболеваний и/или беременности. В отличие от большинства продуктов, основой которых являются смазывающие вещества, основой лекарственной формы данного изобретения является увлажнитель, дополнительно создающий комфорт. А также эффективное использование более низких концентраций делает возможным использование более низкого количества Н-9 на дозу. Другое преимущество данного изобретения состоит в том, что его композиции могут быть относительно легко изготовлены. Еще одно преимущество данного изобретения состоит в том, что его композиции можно легко вводить без необходимости использования какого-либо тампона или другого устройства, которое физически должно вводиться и оставаться на месте, а затем удаляться из места проявления активности через некоторое время. Необходимо меньшее количество лекарственной формы, что облегчает применение с меньшей возможностью истекания и повышенным соблюдением соответствующего применения. Еще одно преимущество данного изобретения состоит в том, что оно позволяет пользователю применять продукт более, чем только за несколько минут до полового контакта без значительной потери эффективности лекарственной формы, что дополнительно способствует большему согласию на ее использование.

Полимер, использованный в лекарственной форме средства доставки, является поперечно-сшитым полимером поликарбоновой кислоты, в котором по меньшей мере восемьдесят процентов мономеров, из которых состоит полимер, содержат по меньшей мере одну карбоксильную функциональную группу. Поперечно-сшивающий агент должен присутствовать в таком количестве, чтобы обеспечить достаточную биоадгезию, чтобы позволить системе оставаться связанной с целевыми эпителиальными поверхностями в течение, предпочтительно, срока, равного двадцати четырем - сорока восьми часам. Такие результаты могут быть оценены клинически через разные отрезки времени с помощью испытания образцов вагинального свода на концентрацию противовенерического средства или на снижение pH в результате продолжительного присутствия полимера, или обоими методами.

Этот уровень биоадгезии обычно достигается, когда поперечно-сшивающий агент присутствует в количестве, равном примерно 0,1-6,0 весовых процентов от веса полимера, причем примерно 1,0-2,0 весовых процента более предпочтительно, поскольку результатом является соответствующий уровень биоадгезии. Биоадгезия может также измеряться с помощью коммерчески доступных поверхностных тензиометров, используемых для измерения силы адгезии. Подходящие поперечно-связывающие агенты включают дивинилгликоль, дивинилбензол, N,N-диаллилакриламид, 3,4-дигидрокси-1,5-гексадиен, 2,5-диметил-1,5-гексадиен и подобные вещества.

Основная лекарственная форма с системой доставки лекарств данного изобретения - поперечно-сшитый полимер поликарбоновой кислоты, к которому добавляется противовенерическое средство - в основном описана в патенте США N 4615697 у Robinson (здесь далее "патент "697"), который включен в качестве ссылки. Предпочтительным полимером для использования является поликарбофил, фармакопея США, который коммерчески доступен от B.F.Goodrich Specialty Polymers of Cleveland, ОН, под торговым названием NOVEON ^® -AAl. В Фармакопее США 1995 издания, United States Pharmacopeial Convention, Inc., Rockville, Maryland, на страницах 1240-41, указано, что поликарбофил является полиакриловой кислотой, поперечно-сшитой дивинилгликолем.

В патенте '697 упоминаются другие биоадгезивные полимеры, которые могут использоваться в данном изобретении. Например, они включают полимеры полиакриловой кислоты, поперечно-сшитой, например, 3,4-дигидрокси-1,5-гексадиеном, и полимеры полиметакриловой кислоты, поперечно-сшитой, например, дивинилбензолом.

Эти полимеры не должны использоваться в форме их солей, так как это должно снижать их биоадгезивную способность. Такие биоадгезивные полимеры могут быть получены обычными методами свободно-радикальной полимеризации с использованием инициаторов, таких как бензоилпероксид, азо-бис-изобутиронитрил и тому подобными. Примеры препаратов применимых биоадгезивов представлены в патенте '697.

Кроме того, к сетчатому полимеру в лекарственной форме для максимальной эффективности системы доставки лекарства и для комфорта пациента могут быть примешаны добавки, указанные в патенте '697. Такие добавки включают, например, смазывающие вещества, пластифицирующие вещества, консерванты, гелеобразующие вещества, связывающие вещества, носители, красящие вещества, вещества, регулирующие вкус и запах, увлажнители, вещества, регулирующие вязкость, и тому подобные добавки, и предпочтительно, они не оказывают существенного вредного действия на противовенерическую и/или спермицидную активность лекарственной формы со средством доставки лекарства.

Венерические заболевания, которые можно лечить с помощью Н-9, включают, но не ограничиваются ими, СПИД, гонорею, хламидиозные и трихомонадные инфекции, сифилис и генитальный герпес. Другие противовенерические средства включают, например: другие детергенты/сурфактанты, такие как октоксинол-9, хлоргексидин, бензалкония хлорид, которые также, в основном, эффективны против венерических заболеваний; и антиметаболиты, такие как АЗТ, или конкурентные ингибиторы связывания, такие как декстраны, все из которых, в основном, наиболее эффективны против вирусных венерических заболеваний, таких как ВИЧ и генитальный герпес.

Противовенерическое средство подмешивается в состав, обратимо соединяясь с полимером. При применении противовенерическое средство медленно выделяется из лекарственной формы в зависимости от соотношения и концентраций компонентов в лекарственной форме. Правильные концентрации для конкретных венерических заболеваний могут быть определены с помощью испытания и сравнения результатов действия различных концентраций противовенерических препаратов в отношении конкретного венерического заболевания при исследованиях, подобных описанным ниже в примере 2.

Пример прописи для 50 кг Лф-По/Н9 является следующим:
ИНГРЕДИЕНТ - КОЛИЧЕСТВО (кг)
Ноноксинол-9 - 1,750
Метилпарабен - 0,090
Сорбиновая кислота - 0,040
Карбомер 934Р - 0,250
Поликарбофил - 0,500
Глицерин - 5,000
Минеральное масло - 2,500
Глицерид гидрогенизированного пальмового масла - 0,500
Гидроксид натрия - 0,0125
Очищенная вода - 39,3575
Метилпарабен и сорбиновая кислота являются консервантами, которые могут быть заменены другими приемлемыми консервантами, такими как бензойная кислота или пропионовая кислота.

Карбомер 934Р является образующим гель веществом, которое может быть заменено другими образующими гель веществами, включающими, но не ограничивающимися ими, карбомер 974, карбомер 980, метилцеллюлозу или пропилцеллюлозу.

Глицерин является увлажнителем; альтернативные увлажнители включают, например, пропиленгликоль или дипропиленгликоль.

Минеральное масло и глицерид гидрогенизированного пальмового масла являются смазывающими средствами; альтернативные средства включают, например, любое минеральное масло или растительное масло, такое как масло canola, пальмовое масло или легкое минеральное масло.

Гидроксид натрия является просто сильным основанием для регулирования величины pH; он может быть заменен другими основаниями, обычно используемыми с этой целью.

Обычно получение включает гидратацию полимеров, раздельное смешивание водорастворимых ингредиентов ("полимерная фаза") и ингредиентов, растворимых в масле ("масляная фаза"), нагревание и смешивание двух фаз и гомогенизацию смеси. Все ингредиенты в этом примере хорошо известны и легко доступны от разных известных поставщиков.

Например, полимерную фазу получают путем растворения сорбиновой кислоты и метилпарабена в очищенной воде (вместе с примерно 3% избытка на потери на испарение, предпочтительно, при 75-78^oC). Раствор охлаждают обычно до комнатной температуры и добавляют поликарбофил и карбомер 934Р. Полимеры гидратируют путем перемешивания в течение нескольких часов, обычно примерно 2-3 часа до тех пор, пока не получится однородная, гладкая, без комков гелеподобная полимерная смесь. Когда полимеры полностью гидратируются, добавляют ноноксинол-9 и перемешивают до тех пор, пока не получится однородный препарат.

Масляную фазу получают обычно путем сплавления глицерида гидрогенизированного пальмового масла, глицерина и минерального масла. Смесь охлаждают до примерно 60^oC, в то же время полимерная фаза нагревается до примерно той же самой температуры.

Затем к полимерной фазе добавляют масляную фазу, и обе фазы тщательно смешивают, получая однородный, белый кремообразный продукт. Примешивают гидроксид натрия для получения pH, равного 2,-4,5, обычно примерно 4. После охлаждения смеси из нее удаляли воздух. Полученный продукт является асептическим благодаря природе препарата и pH, а также присутствию консервантов.

Как будет видно специалистам, композиция лекарственной формы может меняться для регуляции эффективности конкретной концентрации противовенерического средства. Например, концентрация биоадгезивного полимера может регулироваться так, чтобы обеспечить большую или меньшую биоадгезию. Вязкость геля может меняться с помощью изменения pH или путем изменения концентрации полимера или образующего гель вещества. Относительные концентрации масел по отношению к воде могут меняться для модуляции скорости выделения противовенерических средств из системы доставки лекарства. pH также может изменяться для воздействия на скорость выделения или на биоадгезию лекарственной формы.

Система доставки лекарства может вводиться в полость тела, такую как влагалище или прямая кишка, разными способами, которые известны в данной области, например, с помощью шприца, спринцевания, в виде суппозиториев или мануально. Предпочтительным способом введения является использование устройства, описанного в патенте США N D345211 на промышленный образец, описание которого включено в качестве ссылки. Это устройство является продолговатым полым контейнером, один конец которого способен открываться, а другой конец, содержащий большую часть композиции, которая должна вводиться, приспособлен к сдавливанию. Такие устройства дают возможность предварительно отмерить количество полимера и лекарства, которые должны вводиться, в запечатанный контейнер, который может относительно легко использоваться. Контейнеры также сохраняют лекарство и полимер в стерильной среде до использования. При использовании контейнер открывается, и открытый конец вставляется в полость тела хозяином или его/ее партнером, в то же время другой конец сдавливается для вытеснения содержимого контейнера в полость тела. Соответственно, Лф-По/Н9 предпочтительно представлен в виде набора, который состоит из устройства введения с по меньшей мере разовой дозой. Набор может содержать разовую дозу или многоразовую дозу лекарственного состава.

При предпочтительной лекарственной форме Лф-По/Н9 готовится с использованием поликарбофила. Фармакопея США, купленного у B.F.Goodrich Specialty Polymers, в качестве полимера в составе примерно 1% геля, pH которого доводится до примерно 2,5-4,5 с помощью, например, гидроксида натрия, причем создается вязкость, равная 40000-900000 сПз. Противовенерическим средством является Н-9, предпочтительно добавляемый в количестве примерно 2-5 весовых процентов, а оптимально - 3,5 весовых процентов от композиции в целом. Дозировка такой композиции должна составлять, предпочтительно, примерно 1-2,5 г, более предпочтительно, примерно 1,5 г, общего веса лекарственной формы, что в пересчете в комбинации с концентрацией Н-9 составляет предпочтительно примерно 50-55 мг, и наиболее предпочтительно примерно 52,5 мг Н-9 на дозу. В идеале субъект должен использовать одну дозу перед каждым половым актом, прежде всего, чтобы обеспечить правильное применение лекарственной формы с соответствующей частотой. Используемый аппликатор является, предпочтительно, одноразовым и обеспечивает введение точного количества препарата, как аппликаторы, описанные в патенте США D345211 на промышленный образец и патентной заявке США на промышленный образец, серийный N 29/019916, обеспечивающие введение желаемой дозы лекарственной формы с точностью по меньшей мере ±5%.

Примеры, описанные и обсуждаемые здесь, предназначены для иллюстрации данного изобретения, но не для его ограничения. Многочисленные изменения и модификации могут быть осуществлены без выхода за рамки сущности и объема новых идей данного изобретения.

ПРИМЕРЫ
Пример 1. Сравнение действия Н-9, поликарбофильного состава и поликарбофильной лекарственной формы с Н-9 на вирусную суспензию ВИЧ LAV1 клон BRU.

Ноноксинол-9,2% поликарбофильный состав (Лф-По) и лекарственную форму с примерно 3,5% Н-9 и примерно 1% поликарбофила (Лф-По/Н-9) испытывали на активность в отношении инфекции клеток HT4LacZ ретровирусным клоном ВИЧ LAVI BRU. Лекарственные формы готовили по описанию, обсужденному выше, за исключением того, что Лф-По готовили с примерно 2% поликарбофила, без Н-9 и с примерно 1% концентрацией карбомера 934Р, а не 0,5%, а разница (2%) восполнялась добавлением воды.

Жидкость без вируса использовалась в качестве контроля, и АЗТ использовали в качестве положительного контроля. Каждую лекарственную форму вводили в виде водной суспензии конкретной концентрации. 500 мкл аликвоты вирусной суспензии смешивали отдельно с 50 мкл каждого испытуемого раствора. Через 30 минут 55 мкл каждой из этих смесей испытывали на клетках HT4LacZ в ячейке, содержащей также ДЕАЕ [диметиламиноэтилцеллюлоза]декстран. Во время периода культивирования вирус восполняет недостающий tat ген в клетках HT4LacZ, что приводит к трансактивации LacZ гена, кодирующего β-галактозидазу, демонстрируемой гистохимическим окрашиванием. После 72 часов культивирования инфицирование останавливали путем добавления фиксатора на 10 минут. После двух отмываний фосфатно-буферным физраствором добавляют краситель на девяносто минут. После массового появления синцития (гигантских полинуклеарных клеток, образованных многими клетками, сливающимися вместе, при инфицировании ВИЧ), краситель заменяли водой. Наблюдение производилось с помощью оптического микроскопа, получая следующие результаты, представленные в таблице.

В таблице процент редукции ⊘ соответствует 100% инфицирования контрольным вирусом и 100% редукция - полному отсутствию синцитиев в ячейках для данной лекарственной формы. В то же время в положительном контроле АЗТ показана 100% эффективность против вируса (0 образованных синцитиев), в вирусном контроле образовывалось в среднем 16 синцитиев на ячейку. Один Н-9 в конечных концентрациях, равных 0,1 и 1 мкг/мл, соответственно, давал 28 и 64% эффективность против инфицирования, что определялось по снижению образованных синцитиев. Для сравнения Лф-По/Н9 в конечной концентрации Н-9, равной только 0,35 и 0,035 мкг/мл, давал эффективность против инфекции, равную 77 и 53%, соответственно. Лф-По в конечной концентрации, равной 200 мкг/мл, давал 25% снижение степени инфицирования. Ясно, что Н-9 в поликарбофильной лекарственной форме с Н-9 проявлял существенно более высокую эффективность в зависимости от концентрации чем один Н-9, как показано на чертеже.

Пример 2. Сравнение анти-ВИЧ активности Лф-По/Н9 и Лф-По.

Анти-ВИЧ действие сравнивали для Лф-По/Н9 и Лф-По тех же лекарственных форм, что и в примере 1, выше. В этом исследовании использовалось повышение содержания капсидного белка р24 из клеток МТ2, обнаруживаемое в культуральной жидкости клеток при использовании ферментного иммуносорбентного анализа (ELISA) как показателя репликации вируса.

Чтобы оценить действие Лф-По/Н9 на репликацию ВИЧ, образцы культуральной жидкости клеток МТ2, выдержанных с вирусом, разводили серийно и испытывали на повышение содержания антигена р24. Абсорбцию для каждого разведения вируса наносили на график и рассчитывали конечную точку для 50% повышения. В этом исследовании показателем для 50% является разведение вируса, которое давало бы поглощение, равное 1000 при длине волны 450 нм.

Инокулят вируса, используя ВИЧ-111B, продуцируемый путем совместного культивирования клеточных линий CEM и CEMCBL1, смешивали с равным объемом лекарственных форм в течение 1 минуты при комнатной температуре. Затем смесь добавляли к 800 мкл изотонического ацетатного буфера при разведении 1:10. 100 мкл этой смеси затем добавляли к 2 х 10⁶ клеток в небольшой колбе для тканевой культуры. Если этого требовала концентрация, смесь разводили перед заражением клеток, чтобы снизить конечную концентрацию продуктов, находящихся в контакте с клетками, до менее чем 1 мкг/мл. Для контроля вирус смешивали с буфером, выдерживали в течение одной минуты и разводили подобным же образом. После 1 часа инкубации при 37^oC, чтобы дать вирусу адсорбироваться на клетках и для осуществления инфицирования, добавляли в колбу свежую среду для культуры тканей, чтобы довести объем до 11 мл. Содержимое легко перемешивали и 1 мл клеточной культуры отбирали и титровали на инфицирующий вирус с использованием микротитровального теста и затем хранили при -20^oC до испытания на антиген р24. Затем колбу инкубировали при 37^oC в течение 14 дней, в течение этого срока из культуральной жидкости клеточной культуры отбирали образцы в 1 мл, титровали и хранили для испытания на р24.

Все образцы испытывали на антиген р24 путем непрямого ИФА для определения вирусной репликации со временем. Инактивированный вирус показывал бы постоянный уровень антигена р24, показательный для того, что никакой репликации не происходит.

Лф-По снижал репликацию ВИЧ примерно на треть при концентрациях поликарбофила в интервале от 2,0 мг/мл до 0,0002 мг/мл. Лф-По/Н9 почти полностью инактивировал репликацию ВИЧ при концентрациях, равных 100 мг/мл (3,5 мг/мл Н-9) и снижал репликацию ВИЧ примерно на треть при концентрациях, равных 0,10-10 мг/мл (0,0035-0,35 мг/мл Н-9) и на до 20% при концентрации, равной 0,01 мг/мл (0,00035 мг/мл Н-9).

Пример 3. Клинические испытания поликарбофильной лекарственной формы с Н-9 на раздражение и удобство применения.

Лф-По/Н9, который приготовлен в виде лекарственной формы, описанной выше с примерно 52,2 мг на введение, сравнивали со шприцем Today^® , коммерческим продуктом в виде шприца с контрацептивом с 1 г ноноксинола-9 на введение, и с Conceptrol^® - коммерческим продуктом вагинального контрацептивного геля, содержащим 100 кг ноноксинола-9 на введение. При этом исследовании одна аппликация производилась каждый день каждой из 31 женщин в течение 7 дней последовательно для каждого продукта, с 21-дневным периодом "вымывания" между применениями разных продуктов. При каждом применении шприцевой продукт оставался в месте доставки в течение 24 часов.

В разные сроки отбирали образцы крови для измерения концентраций Н-9 в сыворотке. Ни один из этих продуктов не давал каких-либо значительных концентраций в сыворотке у кого-либо из этих лиц. Исследователем проводилось также обследование по выявлению наличия и степени какого-либо вагинального или цервикального раздражения, включая покраснение, петехии, изъязвление, инфекцию, пятна, мозаичность, лейкоплакии, неокрашивающийся сквамозный эпителий, цилиндрический эпителий или белый эпителий. Значительно более высокая средняя частота раздражения наблюдалась при применении Conceptrol^® , чем при применении Лф-По/Н9, и значительно более высокая интенсивность раздражения наблюдалась при применении шприца Today^® , чем при использовании Лф-По/Н9.

В отдельном исследовании у девятнадцати женщин в разное время использовавших шприцы с Лф-По/Н9 и Today^® , спрашивали субъективные комментарии, касающиеся относительного раздражения и дискомфорта. Также опрашивали о полном предпочтении одного продукта другим 18 субъектов. Эти продукты использовали ежедневно в течение периода, равного десяти дням для каждого. Лф-По/Н9 имел дозировку, равную примерно 52,5 мг Н-9, тогда как продукт шприца Today^® содержит разовые дозы, равные 1 г Н-9. Лф-По/Н9 обычно предпочитались субъектами другим шприцевым продуктам.

Чтобы продемонстрировать противовенерическую эффективность данного изобретения in vivo для идентификации концентрации конкретных противовенерических средств или для конкретного возбудителя венерического заболевания могут быть проведены клинические испытания, например, способом, подобным испытаниям, проведенным и описанным в Kreiss J., et al., J.A.M.A., 268 (4): 477-82 (1992) и Niruthisard S., et al., Lancet, 339: 1371-75 (1992). В каждом из этих исследований прежде неинфицированные субъекты использовали ноноксинол-9 в одной форме и рецептуре или другой в течение периода времени, во время и после которого они тщательно наблюдались в отношении соблюдения режима применения и обследовались на различные венерические заболевания. Описания этих опубликованных исследований включены в описание в виде ссылки; вариации этих исследований для использования с конкретными параметрами будут очевидны специалистам.

Например, Лф-По/Н9, который получен в виде лекарственной формы, как описано выше, или другим образом, мог бы вводиться ежедневно группе испытуемых параллельно с чистой контрольной группой после тщательного первоначального отбора неинфицированных индивидуумов. Тщательный контроль и испытание должны раскрыть относительную степень инфицирования для конкретного возбудителя венерического заболевания, и таким образом эффективность этой конкретной лекарственной формы Лф-По/Н9.

Н-9 является одним из веществ, которые, как продемонстрировано, нейтрализуют ВИЧ и лимфоциты, содержащие ВИЧ. Однако он обычно используется в концентрациях обычно 100-400 мг на введение, и таких как 1 г на введение, что вызывает значительное число побочных эффектов, включая в некоторых случаях клеточный лизис клеток хозяина. Такое повреждение может приводить к повышенной восприимчивости к инфекции, по существу по крайней мере противодействуя в целом или части противоинфекционной активности Н-9. Данное изобретение должно дать возможность, например, использовать продукт, содержащий только примерно 52,5 мг ноноксинола-9 в лекарственной форме при использовании поликарбофила в качестве полимера без снижения защиты, осуществляемой Н-9 от инфицирования ВИЧ и другими возбудителями венерических заболеваний, или эффективности препарата, как спермицида. Кроме того, сам полимер также проявляет анти-ВИЧ активность. Это может быть основано на продемонстрированной способности полианионов подавлять связывание ВИЧ с восприимчивыми клетками, преимущественно путем электростатического отбора. Таким образом ясно, что данное изобретение представляет лекарственную форму, которая потенцирует анти-ВИЧ активность Н-9.

Все публикации и патентные заявки, упомянутые в этом описании, показывают уровень профессионализма специалистов, которым принадлежит это изобретение. Все публикации и патентные заявки включены в виде ссылки в такой степени, как если бы каждая конкретная публикация или патентная заявка была конкретно и отдельно указана, чтобы быть включенной в виде ссылки.

Из полного описания изобретения специалисту будет ясно, что могут быть осуществлены многие вариации и модификации, не выходя за рамки сущности и объема прилагаемой формулы изобретения.

Изобретение может быть использовано для лечения заболеваний, передающихся половым путем. Заявлена композиция, содержащая биоадгезивный поперечно-сшитый полимер поликарбоновой кислоты и противовенерическое средство. Заявлена композиция для доставки лекарственного вещества, содержащая указанный полимер и противовенерическое средство в количестве, достаточном для введения в полость тела с проявлением указанного действия. Новая биоадгезивная композиция для доставки лекарственного средства содержит указанный полимер и ноноксинол-9. Способ доставки противовенерического средства субъекту включает введение ему заявленных композиций. В качестве полимерного компонента композиция может содержать поликарбофил. Композиции и способ доставки противовенерического средства не вызывают значительного появления местного раздражения эпителиальных тканей. Полимерный компонент композиций усиливает действие противовенерического средства. Вследствие этого последнее может быть использовано в относительно низких концентрациях. Это приводит к уменьшению повреждения тканей хозяина противовенерическим средством. 4 с. и 28 з.п. ф-лы, 1 ил., 1 табл.

1. Композиция, содержащая биоадгезивный поперечносшитый полимер поликарбоновой кислоты и противовенерическое средство. 2. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что полимером является поликарбофил. 3. Композиция по п.1 или 2, отличающаяся тем, что содержит 0,1 - 6 вес.% полимера. 4. Композиция по любому из пп.1 - 3, отличающаяся тем, что дополнительно включает гидроксид натрия в количестве, которое обеспечивает pH 2,5 - 4,5. 5. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что включает: а) противовенерическое средство, б) 1 - 2 вес.% биоадгезивного поперечносшитого полимера поликарбоновой кислоты, в) гелеобразующее вещество, г) увлажняющее вещество и д) смазывающее вещество, и необязательно один или более консервантов, вспомогательных веществ, кислот или щелочей. 6. Композиция по любому одному из пп.1 - 5, отличающаяся тем, что представлена в виде стандартной лекарственной формы. 7. Композиция по п.6, отличающаяся тем, что лекарственная форма включает 50 - 55 мг противовенерического средства. 8. Композиция по любому из пп.1 - 7, отличающаяся тем, что противовенерическое средство является ноноксинолом-9. 9. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что включает: а) 2 - 5 вес.% противовенерического средства, б) 1 - 2 вес.% биоадгезивного поперечносшитого полимера поликарбоновой кислоты, и необязательно содержит один или более консервантов, добавок, кислот или щелочей. 10. Композиция по любому одному из пп.1 - 9, отличающаяся тем, что ее применяют в способе предотвращения или снижения передачи инфекции заболеваний, передающихся половым путем. 11. Композиция по п.10, отличающаяся тем, что заболеванием, передаваемым половым путем, является СПИД. 12. Композиция для доставки лекарственного вещества, включающая лекарственную форму биоадгезивного поперечносшитого полимера поликарбоновой кислоты с количеством противовенерического средства, достаточным, при введении в полость тела, чтобы проявить противовенерическую активность без значительного возникновения местного раздражения эпителиальных тканей. 13. Композиция по п. 12, отличающаяся тем, что полимер является поликарбофилом. 14. Композиция по п.12, отличающаяся тем, что композиция дополнительно включает по меньшей мере одно вспомогательное вещество. 15. Композиция по п.12, отличающаяся тем, что противовенерическое средство является анти-ВИЧ средством. 16. Композиция по п.15, отличающаяся тем, что противовенерическим средством является ноноксинол-9. 17. Композиция по п.16, отличающаяся тем, что полимером является поликарбофил. 18. Композиция по п.17, отличающаяся тем, что предназначена для применения для вагинального введения. 19. Композиция по п.18, отличающаяся тем, что разовая доза композиции содержит примерно 52,5 мг ноноксинола-9, причем доза обеспечивается одноразовым аппликатором, содержащим разовую дозу или многоразовую дозу. 20. Биоадгезивная композиция для доставки лекарственного средства, содержащая лекарственную форму, включающую поперечно-сшитый полимер поликарбоновой кислоты и ноноксинол-9. 21. Способ доставки противовенерического средства субъекту, включающий введение биоадгезивной лекарственной формы поперечносшитого полимера поликарбоновой кислоты с противовенерическим средством в полость тела, в количестве, достаточном для того, чтобы проявилась противовенерическая активность без значительного появления местного раздражения эпителиальных тканей. 22. Способ по п.21, отличающийся тем, что полимером является поликарбофил. 23. Способ по п.21, отличающийся тем, что лекарственная форма включает по крайней мере одно вспомогательное вещество. 24. Способ по п.21, отличающийся тем, что противовенерическим средством является анти-ВИЧ средство. 25. Способ по п.21, отличающийся тем, что субъектом является женщина. 26. Способ по п.25, отличающийся тем, что полостью тела является влагалище. 27. Способ по п.26, отличающийся тем, что противовенерическим средством является анти-ВИЧ средство. 28. Способ по п.27, отличающийся тем, что противовенерическим средством является ноноксинол-9. 29. Способ по п.28, отличающийся тем, что полимер является поликарбофилом. 30. Способ по п.29, отличающийся тем, что во влагалище вводят примерно 52,5 мг ноноксинола-9. 31. Способ по п.30, отличающийся тем, что лекарственная форма включает по меньшей мере одно вспомогательное вещество. 32. Способ по п.31, отличающийся тем, что лекарственная форма является гелеподобным продуктом, который доставляется одноразовым аппликатором с разовой или многоразовыми дозами.