Изобретение относится к медицине, а именно к способу доставки прогестерона, который является естественным стероидом и главным из тех, которые вырабатываются в организме женщины в репродуктивный период ее жизни. Этот стероид всесторонне изучен и оказалось, что он является главным предшественником в биосинтезе большинства остальных стероидов, в частности глюкокортикоидов, андрогенов и эстрогенов. Прогестерон также стимулирует рост матки и вызывает ряд специфических изменений эндометрия и миометрия. Он необходим для развития децидуальной ткани и дифференцировки люминальной и гландулярной эпителиальных тканей. Прогестерон играет также несколько ролей при беременности, включая увеличение молочных желез, ингибирование сокращения матки, сохранение беременности, иммунологическую защиту эмбриона и ингибирование синтеза простагландинов. Прогестерон используется как фармакологический препарат для лечения ряда клинических нарушений, таких как дефицит лютеальной фазы, дисфункциональные маточные кровотечения, эндометриоз, рак эндометрия, доброкачественные опухоли молочной железы, преэклампсия, а также в качестве вспомогательного агента при оплодотворении in vitro, для предотвращения выкидышей на ранних стадиях беременности и снижения частоты гиперплазии эндометрия при заместительной терапии эстрогенами (ЗТЭ).
Наиболее распространенными в практике прогестероновыми агентами являются синтетические прогестероновые агенты, которые обладают нежелательными побочными эффектами, такими как депрессия и задержка воды. Помимо этого, многие прогестины, полученные из 19-нортестостерона, реверсируют положительные эффекты эстрогена на уровни липопротеинов (ЛВП). С другой стороны, натуральный прогестерон не вызывает задержки воды, редко вызывает депрессию и не имеет неблагоприятных эффектов на уровни липидов.
Рак молочной железы, заболевание, поражающее прежде всего женщин в менопаузе, связывают с прогестероном и, таким образом, риск, связанный с ним, должен быть снижен, насколько это возможно, с помощью гормональной заместительной терапии (ГЗТ), т.е. с помощью доставки эстрогена и прогестерона. Пролиферация терминальных протоковых долек, в результате которой появляется большинство раков молочной железы, относительно мала во время фолликулярной фазы (только эстроген) менструального цикла. Затем уровень этой пролиферации повышается с середины и до конца лютеальной фазы в результате действия двух факторов (эстроген и прогестерон). Таким образом, сочетание эстрогена и прогестерона имеет больший стимулирующий эффект на деление клеток, чем только эстроген, что можно сравнить с действием прогестерона на эндометрий в качестве антимитотического агента. Эти наблюдения привели к созданию гипотезы этиологии рака молочной железы "эстрогенового усиления прогестероном". Эта гипотеза предполагает, что риск рака молочной железы повышается эстрогеном в отдельности, но еще более повышается при одновременном воздействии эстрогена и прогестерона на эпителий молочной железы. Ожидаемое в будущем в Швеции исследование, как можно предполагать исходя из данных скорости митоза в ткани молочной железы, предполагает, что риск, связанный с комбинированной ГГЗТ, выше, чем риск, связанный только с ЗТЭ.
Другой проблемой, связанной с прогестероном, является депрессия центральной нервной системы (ЦНС). Слишком большое количество прогестерона может приводить к утомлению, и прогестерон используется даже в некоторых случаях как анестетик.
Существует много трудностей при введении натурального прогестерона пациентам для достижения подходящих его уровней в сыворотке и тканях. При пероральном приеме прогестерон быстро метаболизируется. Смотри, например, Adiecrug, Н. и Martin, F., J.Steroid Biochem., 13:231-244 (1980) и Maxon, W.S. и Hargrove, J. T., Fertil. Steril., 44:622-626 (1985). Некоторые исследования показали, что значительная концентрация прогестерона в тканях может быть достигнута дозой 200 мг, посредством которой сывороточные уровни отмечались в течение шести часов, однако существовал широкий разброс у разных пациентов. Maxon, W.S. и Hargrove, J.T., Fertil. Steril., 44:622-626 (1985); Whitehead, M.I. и др., Br. Med. J., 180:825-827 (1980); Sitruk-Ware, R. и др., Contraception 36:373-402 (1987).
Предпринимались также попытки вводить прогестерон ректально в дозах 25 мг и 100 мг, чем достигался пик уровней прогестерона в плазме через 4 и 8 часов после введения, который постепенно снижался; однако при этом способе введения было трудно поддерживать стабильный уровень в плазме. Maxon, W.S., Clinical Obstet. Gynecol., 30:465-477 (1987); Nillius, S.J. и Johansson, E. D. B. , Am.J.Obstet. Gynecol., 110:470- 479 (1971). Сублингвальное введение приводило к быстрому появлению прогестерона в сыворотке, содержание которого достигало пиковых величин, в 10 раз превышающих исходный уровень, но возвращалось к исходным уровням в течение 24 часов. Villanueva, В. и др. 35:433- 437 (1981). Назальное введение в дозах 20 мг и 30 мг обеспечивало средние максимальные концентрации 2,1 и 4,1 нг/мл соответственно, приблизительно за 30 и 240 минут соответственно.
Предпринимались попытки внутримышечного введения прогестерона в дозах 100 мг, которые обеспечивали сывороточные концентрации от 40 до 50 нг/мл за 2-8 часов. Nillius, S.J. и Johansson, E.D.B., Am.J.Obstet. Gynecol., 110: 470-479 (1971). Этот способ введения показал, что такие инъекции необходимо делать каждый день или через день, чтобы получить результат. Whitehead, М. и Godfree, V. , Hormone Replacement Therapy, Churchill Zivingston Edinburgh 1992, стр. 91. Изучался также подкожный способ введения, при котором родильницам имплантировали шесть гранул, содержавших 100 мг прогестерона. Croxatto, Н. В. и др., Acta Endocrinol., 100:630 (1982). Уровни прогестерона достигали пика 4,4 нг/мл в течение первой недели после введения и достигали среднего пикового уровня 1,9 мг/мл спустя шесть месяцев после имплантации. Прогестероновые имплантаты непрактичны для использования в курсовом лечении и, более того, не достигаются физиологические уровни прогестерона.
Показано, что радиоактивный прогестерон, нанесенный местно, может всасываться через кожу. Mauvais-Jawis, Progesterone и др., J. Clin. Endocrinol. Metab. , 29:1580-1587 (1969). Меченые метаболиты открывали в моче спустя 48 часов после местного применения. Однако всасывание составляло только 10% от нанесенной дозы. Высокая растворимость прогестерона в жирах обусловливает пролонгированную задержку этого стероида, а экстенсивный местный метаболизм снижает системное действие этого стероида. Показано, что лечение посредством местного нанесения прогестерона на молочную железу не вызывает изменений в гистологии эндометрия или кровотечения после отмены. Sitruk-Ware, R. и др., J. Clin. Endocrinol. Metab., 44:771-774 (1977).
Прогестерон вводили также вагинально женщинам в постменопаузе, получавшим ЗТЭ. Villanueva, В. и др., Fertil. Steril., 35:433-437 (1981). 50 мг/мл прогестерона в суспензии, содержавшей карбоксиметилцеллюлозу и метилцеллюлозу, которые вводили во влагалище, быстро всасывались через вагинальную слизистую оболочку. Наблюдали немедленное появление гормона в периферической крови в количестве, превышающем исходные сывороточные уровни (0,34 нг/мл) в 10 раз спустя 15 минут. Пиковые уровни получали через 1 или 2 часа после введения, которые превышали исходные сывороточные уровни в 30-40 раз (12,25 нг/мл). Сывороточные уровни оставались стабильными в течение следующих семи часов, затем они снижались в течение следующих десяти часов до 3,68 нг/мл. Villanueva, В. и др., Fertil. Steril., 35:433-437 (1981). Эти исследования говорят о том, что всасывание прогестерона было усилено у женщин, также получавших ЗТЭ.
Вагинальное введение прогестерона осложняется вариабельностью как у одного пациента, так и у разных пациентов. Побочные эффекты включали раздражение влагалища и выделения, кандидозный вагинит, зуд и периодические задержки менструаций. Maxon, W. S., Clinical Obstet. Gynecol., 30:465-477 (1987). Однако об отдаленных побочных эффектах ничего не сообщается.
Настоящее изобретение включает в себя применение препарата для доставки лекарственного средства, основанного на полимере поликарбоновой кислоты с поперечными сшивками, для местной доставки прогестерона во влагалище. Этот способ доставки обеспечивает сывороточные уровни прогестерона от 1 нг/мл до 6 нг/мл, вызывая в то же время полную секреторную трансформацию эндометрия. При этом способе низкий циркуляторный уровень прогестерона снижает риск побочных эффектов, в то же время обеспечивая защиту от рака эндометрия.
Краткое описание фигур
Фиг. 1 иллюстрирует эффект 45 мг дозы прогестерона, которую вводили вагинально через день согласно настоящему изобретению, на сывороточные уровни прогестерона у женщин с недостаточностью функции яичников.
Фиг. 2 иллюстрирует эффект 90 мг дозы прогестерона, которую вводили вагинально через день согласно настоящему изобретению, на сывороточные уровни прогестерона у женщин с недостаточностью функции яичников.
Фиг. 3 иллюстрирует эффект 180 мг дозы прогестерона, которую вводили вагинально через день согласно настоящему изобретению, на сывороточные уровни прогестерона у женщин с недостаточностью функции яичников.
Настоящее изобретение относится к улучшенному способу вагинального введения прогестерона женщинам. Прогестерон, который применяют для предупреждения рака эндометрия, должен присутствовать в системной циркуляции и в молочной железе в самых низких концентрациях и минимальное количество дней в каждом цикле, которые требуются для достижения антипролиферативного эффекта на эндометрий, для сведения к минимуму риска развития рака молочной железы, который создает прогестерон. Помимо этого, низкие сывороточные уровни прогестерона предпочтительны из-за депрессии ЦНС и других возможных побочных эффектов. При применении биоадгезивного полимера с медленным высвобождением относительно малого количества прогестерона во влагалище получены неожиданные результаты, заключающиеся в том, что сохраняется полная секреторная функция эндометрия при очень низких сывороточных уровнях прогестерона, которые сводят к минимуму риск рака молочной железы и другие связанные с прогестероном побочные эффекты. Таким образом, этот способ обеспечивает направленную доставку прогестерона.
Секреторная фазовая трансформация эндометрия после введения прогестерона служила индикатором достижения терапевтического эффекта прогестерона на эндометрий. Применяя этот способ, можно достигать этой секреторной трансформации эндометрия с помощью вводимого вагинально прогестерона, в то же время поддерживая низкие сывороточные концентрации приблизительно от 1 нг/мл до 6 нг/мл, предпочтительно, приблизительно от 1 до 4 нг/мл, более предпочтительно, приблизительно от 1 до 2 нг/мл. Ранее существовавшие способы, включая применение вагинальных суппозиториев, требовали для получения тех же изменений значительно более высоких уровней циркулирующего прогестерона, приблизительно от 10 до 12 нг/мл. "Нормальные" физиологические сывороточные концентрации прогестерона в лютеальной фазе должны достигать сывороточных уровней по меньшей мере 7 нг/мл для обеспечения секреторной трансформации эндометрия, что считается физиологической концентрацией, необходимой для обеспечения секреторной трансформации эндометрия.
То, что результаты биопсии эндометрия после применения настоящего изобретения показали секреторную фазовую трансформацию, превысило ожидания, основанные на таких уровнях прогестерона, что говорит о селективности в отношении матки трансвагинального пути введения. Таким образом, можно считать, что часть прогестерона, введенного трансвагинально, проходит через матку перед тем, как достичь общей циркуляции. Точный механизм этого "первоначального прохождения через матку" еще не вполне понятен. Для объяснения эффекта "первоначального прохождения через матку" можно предложить три гипотезы:
1) трансвагинально введенный прогестерон может проходить через матку по местной системе кровообращения;
2) может иметь место прямая диффузия прогестерона в матку; или
3) прогестерон может достигать матки через лимфатическую систему. В поддержку последней гипотезы говорит установленный факт - вагинальный рак из верхней трети матки имеет тенденцию к диссеминации по лимфатическим путям матки. Согласно второй гипотезе прогестерон может диффундировать пассивно между клетками и достигать матки благодаря ее близости. Применяя способ настоящего изобретения, можно направленно действовать на эндометрий и таким образом сводить к минимуму потери прогестерона, циркуляторные уровни прогестерона и сопутствующие побочные эффекты.
Настоящее изобретение приближается к идеалу минимизации риска рака, связанного с ГЗТ. Концентрация прогестерона, введенного в организм способом настоящего изобретения, недостаточна для повышения скорости митозов в терминальной протоковой дольке; в то же время обеспечивается положительное воздействие на эндометрий.
Другим преимуществом настоящего изобретения является то, что при применении 10 мг и до 200 мг доз прогестерона для предотвращения рака эндометрия у женщин в менопаузе, получающих ГЗТ, коронарный вазодилатирующий эффект эстрогенов не реверсируется.
Помимо этого, настоящее изобретение указывает на недостатки применения комбинированных эстроген/прогестероновых пластырей и комбинированных оральных контрацептивов для ГЗТ. Эти схемы подвергают молочную железу ежедневной стимуляции комбинацией высоких уровней эстрогена и прогестерона.
Для достижения желаемых сывороточных уровней 1-6 нг/мл прогестерона в течение продолжительного периода приблизительно 48 часов, в то же время, достигая секреторной трансформации эндометрия, от 10 до 200 мг прогестерона должны вводиться во влагалище с помощью системы доставки лекарственного средства настоящего изобретения через день в течение двенадцати дней (шесть доз), из которой во влагалище ежедневно будут высвобождаться только 10-12 весовых процентов введенного прогестерона. Количество прогестерона в системе доставки лекарственного средства, вводимого во влагалище и необходимого для достижения желаемого уровня прогестерона в сыворотке, будет варьировать в зависимости от физиологического состояния пациента и скорости высвобождения, обеспечиваемой полимером, который используется в системе доставки лекарственного средства. Более того, если желательно ежедневное или более частое применение прогестерона, количество прогестерона, доставляемого в каждой дозе, может быть уменьшено.
Уровни сывороточного прогестерона поддерживаются в относительно узких границах, т.е. 1-6 нг/мл, с помощью способа настоящего изобретения и не изменяются после каждой дозы, как это имеет место при использовании ранее известных способов. Более того, в то время как уровни прогестерона в эндометрии невозможно легко определить, наблюдается устойчивое постоянное воздействие на эндометрий, поскольку секреторная фазовая трансформация длится в течение всего периода лечения.
45 мг прогестерона, вводимые вагинально через день способом настоящего изобретения, создают едва измеримые сывороточные концентрации от 1 до 3 нг/мл, в то же время обеспечивая секреторную трансформацию. Клинические испытания показали, что этот уровень введения прогестерона в течение двенадцати дней ингибирует пролиферативное воздействие эстрогена на эндометрий. 90 или 180 мг доза прогестерона, вводимая через день способом настоящего изобретения, обеспечивает сывороточную концентрацию приблизительно 4-6 нг/мл, также одновременно производя антимитотический и секреторный трансформирующий эффект на эндометрий. Эти более высокие дозы могут понадобиться для женщин, подвергающихся процедуре оплодотворения in vitro (OIV). При этой процедуре эндометрий должен стать способным принять развивающееся яйцо только под действием экзогенных гормонов, что можно выполнять, применяя схемы заместительного применения эстрадиола (Е2) и прогестерона. Такой низкий сывороточный уровень прогестерона помогает избежать побочных эффектов прогестерона, например депрессии ЦНС и риска развития рака молочной железы во время процедуры OIV.
Система доставки лекарственного средства настоящего изобретения описана в патенте США N 4 615 697 Robinson, включенном в описание в качестве ссылки.
Названная биоадгезивная полимерная система имеет то преимущество, что она задерживается во влагалище на относительно продолжительное время, т.е. от 48 до 72 часов, в то время как большинство систем доставки лекарственного средства смывается со стенок влагалища менее чем за четыре часа. Полимер удерживает прогестерон и со временем медленно его высвобождает. Эта система доставки лекарственного средства обеспечивает прямой контакт с эпителием влагалища, что обеспечивает направленную доставку к органу-мишени, как обсуждалось выше. Эта система доставки доставляет достаточное количество прогестерона к эндометрию, в то же время поддерживая его низкие циркуляторные уровни, обеспечивая таким образом способ направленной доставки прогестерона.
Полимеры, описанные в патенте N 4.615.697, являются полимерами с поперечными сшивками, в которых по меньшей мере восемьдесят процентов имеющихся в них мономеров содержат по меньшей мере одну функциональную карбоксильную группу. Предпочтительным полимером для такого использования является Поликарбофил (Polycarbophil, фармакопея США), который можно приобрести у фирмы B. F.Goodrich Specialty Polymers of Cleveland, ОН под торговым названием NOVEON ® -АА1. Названные полимеры не должны использоваться в форме их солей, поскольку это снижает их биоадгезивные свойства. Агент, образующий поперечные сшивки, должен присутствовать в количестве приблизительно от 0,1 до 6,0 процентов от веса полимера, предпочтительно - приблизительно от 1,0 до 2,0 процентов от веса. Подходящие агенты, образующие поперечные сшивки, включают дивинилбензол, N,N-диаллилакриламид, 3,4-дигидрокси-1,5-гексадиен, 2,5-диметил-1,5-гексадиен и подобные агенты. Для достижения максимальной эффективности системы доставки лекарственного средства и комфорта пациента в нее, помимо полимера с поперечными сшивками, должны быть включены дополнительно вспомогательные вещества, указанные в патенте 697. Такие вспомогательные вещества включают лубриканты, пластификаторы, связующие агенты, наполнители, красители, вкусовые и/или запаховые корригенты, агенты, контролирующие вязкость, и т.п.
Полимерам, описанным в патенте 4.615.697, можно придавать различную скорость высвобождения прогестерона, например, варьируя количество агента, образующего поперечные сшивки. В целом скорость высвобождения предопределяется прежде всего количеством лекарственного средства в полимере, поэтому скорость высвобождения должна подбираться таким образом, чтобы доставлять нужное количество прогестерона с учетом того, что полимер остается на месте около 48 часов. Установлено, что приблизительно 10-12% прогестерона в системе доставки лекарственного средства реально высвобождаются из полимера за период в 24 часа.
Система доставки лекарственного средства, содержащая лекарство, может вводиться во влагалище различными известными путями, например с помощью плунжера, спринцевания или вручную. Предпочтительным способом введения является использование устройств, описанных в патентных заявках США NN 07/863 879 и 07/862 282. Эти устройства представляют собой продолговатые полые контейнеры с одним открывающимся концом и другим концом, содержащим основное количество лекарства, которое необходимо ввести, и который можно сдавить. Такие устройства позволяют помещать предварительно измеренные количества полимера и лекарственного средства в запечатанный контейнер, который относительно легко применять. Названные контейнеры содержат лекарственное средство и полимер в стерильных условиях вплоть до употребления. При использовании контейнеры открывают и открытый конец помещают во влагалище, а другой конец сдавливают для выбрасывания содержимого контейнера во влагалище.
Пример
Добровольцами в испытаниях были восемнадцать молодых женщин с преждевременно утраченной функцией яичников, которые являлись кандидатами на оплодотворение in vitro с донорскими яйцеклетками. Отличные показатели частоты наступления беременности при использовании донорских яйцеклеток, полученные во всем мире, привели к использованию заместительных циклов эстрадиола и прогестерона в качестве экспериментальной модели для анализа гормонального контроля восприимчивости эндометрия. Ранее было показано, что выраженные снижения или повышения уровней лютеального эстрадиола не оказывают воздействия на морфологию эндометрия в период имплантации эмбриона (20 день) или в поздней лютеальной фазе (24 день), следовательно, важным является изменение уровней прогестерона. У всех пациентов, участвовавших в исследовании, была подтверждена документально полная недостаточность яичников с помощью исходного ультразвукового исследования и определения гормонального профиля (низкий E2 (эстрадиол) и высокий фолликулостимулирующий гормон (ФСГ)). После обстоятельного объяснения предстоящего исследования пациентов включали в программу испытаний и они получали чрескожным путем E2 в дозах от 0,1 до 0,4 мг с использованием одной или нескольких систем чрескожной доставки лекарственного средства (Estradem ТМ TTS 100, Ciba Pharmaceuticals, Париж, Франция), доставлявших 0,1 мг E2 в день каждая. На 15 день после первоначального введения E2 в течение 14 дней пациентов помещали в клинический исследовательский центр. Начиная с утра 15 дня, пациентов разделяли слепым отбором на группы, получавшие одну из трех доз прогестерона. Прогестерон вводили интравагинально с использованием системы с замедленным высвобождением лекарственного средства, изготовленной согласно настоящему изобретению, которая содержала 12,9 весовых процентов глицерина, 4,2 весовых процентов нефти, 1 весовой процент гидрогенизированного глицерида пальмового масла, 0,08 весового процента сорбиновой кислоты, 0,18 весового процента метилпарабена, 1 весовой процент CARBOPOL 934Р, 2 весовых процента поликарбофила, 4 или 8 весовых процентов прогестерона, остальное вода. Вводили 45, 90 и 180 мг дозы прогестерона, используя композицию, содержавшую 4 весовых процента прогестерона, для 45 мг доз и композицию, содержавшую 8 весовых процентов прогестерона, для 90 и 180 мг доз. Например, для доставки 45 мг доз прогестерона использовали 1,125 г композиции, содержавшей 4 весовых процента прогестерона. Эти 3 дозы прогестерона применяли в случайно слепым методом отобранных трех группах по 6 пациентов каждая. Эти дозы вводили в 11 часов утра 15 дня, а затем повторяли через день вплоть до 25 дня (всего 6 введений). В течение 6 дня пребывания в клинике у пациентов брали анализы крови каждые 6 часов для определения количества гормонов (E2, эстрон, ЛГ (лютеинизирующий гормон), ФСГ и прогестерон). Проводилось ежедневное трансвагинальное ультразвуковое исследование с применением датчика высокого разрешения (ATZ-HDI, 5-9 MHZ). 15-минутная последовательность ультразвукового сканирования печаталась на системе S-VHS для последующего автономного анализа изображения с помощью соответствующей компьютеризированной системы.
У 18 пациентов, участвующих в исследовании, брали биопсию эндометрия на 24 день (6 пациентов в группе с каждой дозой прогестерона). Помимо серийного отбора образцов крови в течение 6 дня пребывания в клинике, у всех пациентов также брали анализы крови дважды в неделю в течение всего периода лечения.
Биоптаты эндометрия, полученные у 18 пациентов на 24 день, показали полные секреторные изменения стромы эндометрия, за исключением биоптатов двух пациентов, которые показали изменения, обычно наблюдаемые во время менструации (менструальный эндометрий). У этих двух пациентов наблюдали некоторую степень секреторных изменений стромы эндометрия. Эти два пациента получали 180 и 90 мг дозы соответственно. Секреторные изменения в строме эндометрия у остальных 16 пациентов показали полную предецидуализацию. Эхографические данные подтверждали адекватность E2 прайминга путем определения индивидуальных значений толщины эндометрия, составлявших 5-12 мм. Уровни прогестерона в плазме в течение первых 6 дней терапии прогестероном показаны на фиг. 1-3, каждый из которых отражает данные женщин, получавших 45, 90 и 180 мг дозы соответственно. Полученные средние уровни сывороточного прогестерона в нг/мл были помещены на диаграммы в зависимости от дней терапии прогестероном, в которых заштрихованная площадь представляет 95% доверительный интервал. Как видно из рисунков, уровни прогестерона, которые достигались двумя большими дозами (90 и 180 мг), представляются сходными и находятся в пределах 2-8 нг/мл. Напротив, уровни прогестерона в плазме, которые достигались применением 45 мг доз через день, были ниже и находились в пределах 1-3 нг/мл. Из этих данных отчетливо видно, что полная секреторная трансформация наблюдалась у всех пациентов, получавших 45 мг дозу. В самом деле, по данным, существующим в научной литературе, а также исходя из опыта исследователей, проводивших этот эксперимент, можно было ожидать, что такие более низкие уровни прогестерона плазмы приведут к выраженным аномальным изменениям в биоптатах 24 дня.
Изобретение относится к медицине. В способе описаны относительно низкие уровни прогестерона в сыворотке от 1 до 6 нг/мл, их можно использовать для предупреждения развития рака эндометрия. Вагинальная доставка прогестерона с помощью тампона из поликарбоксильного полимера с поперечными сшивками обеспечивает этот низкий уровень прогестерона в сыворотке, в то же время обеспечивая полную секреторную трансформацию эндометрия, что указывает на эффективность прогестерона. Такие низкие уровни сывороточного прогестерона будут снижать риск рака молочной железы, существующий у женщин, которые подвергаются гормональной заместительной терапии, и сводить к минимум возможность проявления других нежелательных побочных эффектов, связанных с прогестероном. 2 с. и 15 з.п. ф-лы, 3 ил.
| US 4449980 A, 22.05.84 | |||
| ПРИБОР ДЛЯ ИЗМЕРЕНИЯ ЗАДНЕГО УГЛА СВЕРЛ | 0 |
|
SU279977A1 |
| WO 8502092 A, 23.05.85. | |||
