СПОСОБ ПРИГОТОВЛЕНИЯ ПРЕПАРАТА ПЕНСУЛИН СР РАСТВОРА ИНСУЛИНА ДЛЯ КАРТРИДЖА Российский патент 2000 года по МПК A61K38/28 

Изобретение относится к области медицины, а именно к получению применяемых для лечения сахарного диабета препаратов инсулина быстрого действия. Изобретение может быть использовано в медицинской промышленности для приготовления раствора свиного инсулина для инъекций в картриджах (вкладышах, патронах), применяемых, как правило, в комплекте со шприц-ручками.

Известны различные способы приготовления водных растворов инсулина, содержащих 40 ЕД/мл, но предназначены они для розлива препаратов во флаконы (1-3).

Известны также быстродействующие препараты биосинтетического инсулина человека 40 и 100 ЕД/мл, предназначенные для розлива во флаконы и препараты с содержанием человеческого инсулина 100 ЕД/мл, которые разливают в картриджи (4).

Что касается препаратов свиного инсулина быстрого действия, то известны лишь соответствующие препараты 40 или 100 ЕД/мл, предназначенные для розлива во флаконы, но не в картриджи (4).

Задачей изобретения является разработка способа приготовления препарата раствора свиного монокомпонентного инсулина 100 ЕД/мл, предназначенного для розлива в картриджи.

Указанная задача решается созданием способа приготовления раствора инсулина для картриджа путем использования субстанции свиного инсулина. В картриджи разливают препарат раствора свиного инсулина, приготовленный за счет смешивания в определенной последовательности трех растворов в инъекционной воде, а именно раствора субстанции свиного инсулина, глицерина и соляной кислоты (до pH 3,0-3,4), раствора нипагина и тригидрата натрия уксуснокислого и 0,15М раствора гидроксида натрия с последующим розливом полученной смеси в картриджи.

Заявляемый способ осуществляют следующим образом.

Предварительно готовят растворы следующих компонентов (в расчете на 1 мл инъекционной воды): 34,62-42,31 мг субстанции свиного монокомпонентного инсулина, 140-170 мг глицерина и соляной кислоты (до pH 3,0-3,4) (раствор А); 1,19-1,55 мг нипагина и 1,62 мг тригидрата ацетата натрия (раствор Б); 0,15М гидроксида натрия (раствор В). Далее в раствор Б при перемешивании вносят раствор А, после чего добавляют раствор В. Полученную смесь подвергают стерилизующей фильтрации, по окончании которой через фильтр пропускают инъекционную воду до конечной концентрации инсулина 100 ЕД/мл. Далее препарат разливают в картриджи, в частности, объемом 1,5 мл, которые укупоривают и обкатывают
Разработанный способ позволяет приготовить раствор свиного инсулина для картриджей, сохраняющий все свои физико-химические и биологические свойства при хранении в картриджах в течение длительного времени (см. таблицу).

Для препарата разработан проект временной фармакопейной статьи (ВФС), предусматривающий срок годности 30 месяцев (2,5 года).

Разработанный препарат успешно прошел доклиническое изучение.

Фармакологическим государственным комитетом (ФГК) Минздрава России разрешены клинические испытания препарата (протокол N7 от 25 июня 1998 года).

Комиссией по инструкциям и номенклатуре ФГК разработанному препарату рекомендовано название "ПЕНСУЛИН СР" ("PENSULIN SR") (протокол N7 от 28 сентября 1998 года).

Разработка заявленного препарата ПЕНСУЛИН СР позволяет обеспечить здравоохранение новым эффективным и недорогим отечественным средством для лечения сахарного диабета и тем самым сократить импорт дорогостоящих зарубежных препаратов инсулина.

Заявленный способ иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1.

Приготовление раствора А. 34,62 г субстанции инсулина с биологической активностью 26 ЕД/мг, с содержанием не более 0,04 мг на 100 ЕД, заливают 340 мл охлажденной до температуры 5-10^oC инъекционной воды и перемешивают 1-2 минуты. Затем при перемешивании в суспензию добавляют соляную кислоту до pH 3,0-3,4. Перемешивание ведут до полного растворения инсулина, после чего в раствор добавляют 140,0 г глицерина и доводят объем раствора инъекционной водой до 1000 мл.

Приготовление раствора Б. 11,9 г нипагина растворяют в 2,6 л подогретой до температуры 85-90^oC инъекционной воды, добавляют 5,8 л охлажденной до температуры 5-10^oC инъекционной воды, а затем при перемешивании в раствор вносят 13,6 г натрия уксуснокислого трехводного. Перемешивание продолжают до полного растворения соли.

В раствор Б при перемешивании со скоростью 120 об/мин прибавляют раствор А. Перемешивание проводят в течение 10 минут, затем добавляют 340 мл 0,15М раствора натрия гидроксида.

Полученный водный раствор подвергают стерилизующей фильтрации с помощью фильтров "Millipore" с диаметром пор 0,22 мкм и предфильтром 0,45 мкм. По окончании фильтрации раствора через фильтр пропускают 0,26 л инъекционной воды, добавляя ее к раствору до получения конечной концентрации инсулина 100 ЕД/мл. Далее осуществляют розлив препарата инсулина в картриджи по 1,5 мл с их последующей укупоркой и обкаткой.

Результаты проверки стабильности препарата при различных сроках хранения в соответствии с проектом ВФС представлены в табл. 1.

Пример 2.

Приготовление раствора А. 42,31 г субстанции инсулина с биологической активностью 26 ЕД/мг, с содержанием цинка не более 0,04 мг на 100 ЕД, заливают 340 мл охлажденной до температуры 5-10^oC инъекционной воды и перемешивают 1-2 минуты. Затем при перемешивании в суспензию добавляют соляную кислоту до pH 3,0-3,4. Перемешивание ведут до полного растворения кристаллов инсулина, затем в раствор добавляют 170,0 г глицерина и доводят объем раствора инъекционной водой до 1000 мл.

Приготовление раствора Б. 13,0 г нипагина растворяют в 2,6 л подогретой до температуры 85-90^oC инъекционной воды, после растворения нипагина к раствору добавляют 5,8 л охлажденной до температуры 5-10^oC инъекционной воды, а затем при перемешивании в раствор вносят 13,6 г натрия уксуснокислого трехводного. Перемешивание продолжают до полного растворения соли.

В раствор Б при перемешивании со скоростью 150 об/мин прибавляют раствор А. Перемешивание проводят в течение 15 минут, после чего в раствор добавляют 340 мл 0,15М раствора натрия гидрооксида.

Полученный водный раствор подвергают стерилизующей фильтрации с помощью фильтров "Millipore" с диаметром пор 0,22 мкм и предфильтром 0,45 мкм. По окончании фильтрации раствора через фильтр пропускают 0,26 л инъекционной воды, добавляя ее к раствору до получения концентрации инсулина 100 ЕД/мл. Далее осуществляют розлив препарата инсулина в картриджи на 1,5 мл с последующей их укупоркой и обкаткой.

Результаты контроля стабильности препарата при различных сроках хранения приведены в таблице.

Литература
1. Jackson R.L., Storvick W.O. et al. Neutral normal insulin.//Diabetes. - 1972. - v. 21.-p. 235-245.

2. Subcuteneons insulin therapy. Berlin Heidelberg, New York, Tokyo: Springer-Verlag. -1982.

3. Патент российской Федерации N 2020954, кл А 61 К 37/26, 15.10.94 (Государственный институт кровезаменителей и медицинских препаратов).

4. Регистр лекарственных средств России (Энциклопедия лекарств).-М.: Изд-во "РЛС-2000". - 1999. - с. 946.

Изобретение относится к медицине, в частности для лечения сахарного диабета приготовленным в картридже препаратом быстрого действия - раствором свиного инсулина. Стабильный при длительном хранении в картриджах препарат готовят смешиванием в определенной последовательности трех растворов в инъекционной воде, содержащих следующие компоненты: субстанцию свиного монокомпонентного инсулина, глицерин и 0,2М соляную кислоту (до рН 3,0-3,4), нипагин и тригидрат натрия уксуснокислого, 0,15М гидроксид натрия. Далее фильруют смесь растворов и к стерильному раствору добавляют инъекционной воды до конечной концентрации инсулина 100 ЕД/мл и осуществляют розлив препарата в картриджи. Способ обеспечивает сохранность препаратом физико-химических и биологических свойств при хранении в картриджах в соответствии с требованиями проекта ВФС. 1 с. и 2 з.п. ф-лы, 1 табл.

1. Способ приготовления раствора инсулина для картриджа, включающий подготовку препарата инсулина в виде раствора с концентрацией 100 ЕД/мл с последующим внесением его в картридж, отличающийся тем, что при подготовке препарата используют субстанцию свиного инсулина, простерилизованного с помощью предфильтра с диаметром пор 0,45 мкм и фильтра с диаметром пор 0,22 мкм. 2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что препарат готовят посредством смешивания раствора, содержащего 34,62 - 42,31 мг инсулина и 140 - 179 мг глицерина в 1 мл подкисленной инъекционной воды, с раствором, содержащим 1,19 - 1,55 мг нипагина и 1,62 мг натрия уксуснокислого в 1 мл инъекционной воды, и с раствором, содержащим 6 мг натрия гидроксида в 1 мл инъекционной воды, к полученной смеси добавляют инъекционную воду до конечной концентрации инсулина 100 ЕД/мл, проводят стерилизующую фильтрацию и розлив препарата в картриджи с последующей их укупоркой и обкаткой. 3. Способ по пп.1 и 2, отличающийся тем, что розлив проводят в картриджи на 1,5 мл и 3,0 мл.