ПРЕССОВАННЫЕ ТАБЛЕТКИ ДЕЗОГЕСТРЕЛА, ИЗГОТОВЛЕННЫЕ СПОСОБОМ СУХОГО ГРАНУЛИРОВАНИЯ Российский патент 2000 года по МПК A61K31/57 A61K9/20 A61P5/24 

Изобретение относится к прессованным таблеткам, изготовленным способом сухого гранулирования, содержащим дезогестрел, и к способу их изготовления.

Дезогестрел является контрацептивным стероидом, широко распространенным в препаратах под различными торговыми наименованиями, среди которых можно упомянуть Dezogen^®,Marvelon^® Mercilon^® и Gracial^®.
Было установлено, что дезогестрел имеет тенденцию перемещаться из таблеток и гранул. Это вызывает особую озабоченность, когда ядра таблеток или гранулы содержат очень малые дозы дезогестрела. Таблетки, включающие дезогестрел в качестве активного ингредиента, обычно содержат 25-150 мкг, в типичном случае - 25, 50, 75, 100 или 150 мкг дезогестрела. Для дезогестрела, который используется в качестве активного ингредиента в контрацептивах или в препаратах для ГЗТ (гормональной заместительной терапии), это неприемлемо с точки зрения их безопасности и надежности. Например, утрата 10% активного вещества за период срока хранения оказывает радикальное влияние на количество активного ингредиента в таблетке и может привести к тому, что таблетка, содержащая количество активного ингредиента менее порогового значения, не проявит свою активность в полной мере.

Авторы настоящего изобретения установили, что для предотвращения перемещения дезогестрела из таблетки или гранулы в окружающую среду можно использовать прессование сухой смеси, включающей дезогестрел. Помимо дезогестрела, таблетка или гранула может дополнительно включать в себя эстроген.

Примеры эстрогенов включают этинилэстрадиол, β-эстрадиол, местранол (3-метиловый эфир 17 α-этинилэстрадиола), эстрон, эстрадиол, эстрадиола валериат и другие соединения, обладающие эстрогеновой активностью. Предпочтительными эстрогенами являются этинилэстрадиол и β-эстрадиол.

Используемый в настоящем описании термин "перемещение" включает в себя любой процесс, при котором дезогестрел преждевременно покидает дозирующую единицу.

Термин "дозирующая единица" обычно относится к физически дискретным единицам, пригодным для использования в качестве унифицированных доз для человека и животных, каждая из которых содержит определенное количество активного материала (дезогестрела и/или эстрогена), рассчитанное для получения желаемого эффекта. Примерами таких дозирующих единиц являются таблетки, грануляты, порошки и пилюли.

Способы и композиции для изготовления различных дозирующих единиц хорошо известны специалистам. Например, способы и композиции для изготовления таблеток и пилюль описаны в Remington's (18-е издание, A.R.Gennaro Ed., Mack Publishing Co. Easton, Pa, 1990) на стр. 1633-1665.

Концентрация стероидов или стероидов, включенных в таблеточную смесь и, в конечном итоге, в дозирующую единицу, будет, разумеется, зависеть от ее предназначения и конечной массы дозирующей единицы. Количество дезогестрела, используемое в дозирующих единицах, хорошо известно специалистам.

Таблеточное ядро или гранула по настоящему изобретению обычно включает в себя разбавитель и, необязательно, связывающий агент. Предпочтительно таблеточное ядро или гранулят также включают в себя разрыхляющий агент.

Разбавители или "наполнители" представляют из себя агенты, которые добавляют в дозирующие единицы для увеличения массы гранул и получающихся в результате дозирующих единиц, а также для улучшения свойств сухого связывания. С этой точки зрения предпочтительным разбавителем для использования является лактоза. Другие разбавители включают маннит, сорбит, лактозу (высушенную распылением), целлюлозу (микрокристаллическую), этилцеллюлозу, ксилит, амилозу, крахмал, производные крахмала, декстрозу, фруктозу, карбонат кальция, фосфат кальция, NaCaPO₄, сахарозу и их смеси. Разбавитель обычно составляет от 70 до 95% от веса конечных нагруженных стероидом гранул.

Связывающие агенты используются для придания свойств сцепления гранулам или таблеткам, в результате чего получаются более стабильные физически дозирующие единицы, и включают гидроксипропилцеллюлозу, амилопектин, крахмал, повидон (поливинилпирролидон), гидроксипропилметилцеллюлозу, желатин, полиэтиленгликоли, этилцеллюлозу, аравийскую камедь, глицерин и связывающие агенты на основе крахмала. Предпочтительным связывающим агентом для использования в настоящем изобретении является поливинилпирролидон. Связывающий агент обычно составляет от 0,5 до 20% от веса конечных нагруженных стероидом таблеточных ядер или гранул, предпочтительно от 0,5 до 5 вес.%.

Разрыхляющие агенты или "разрыхлители" представляют из себя вещества или смеси веществ, которые добавляют в таблетки для облегчения ее разрушения или дезинтеграции после введения. Обычно такие агенты представляют из себя модифицированные или немодифицированные крахмалы, глины, ПВП с поперечными связями, модифицированные или немодифицированные целлюлозы, смолы или альгины. В настоящее время наиболее предпочтительными агентами являются: кукурузный крахмал, картофельный крахмал, пшеничный крахмал и модифицированный крахмал. Разрыхлители обычно составляют от 5 до 50%, предпочтительно от 5 до 15% от веса конечной таблеточной смеси.

Существует потребность в простом способе изготовления, который не требует влажного гранулирования с органическими растворителями или водой и дополнительного этапа сушки. Настоящее изобретение относится к такому способу и обеспечивает прессованные таблетки или гранулы, содержащие дезогестрел. Более конкретно, настоящее изобретение относится к способу изготовления гранул, капсул или таблеток, содержащих дезогестрел, необязательно с другими активными соединениями и/или наполнителями, при котором на первом этапе этого способа дезогестрел, необязательно с другими активными соединениями и/или наполнителями, смешивают, а затем прессуют при повышенном давлении, после чего на втором этапе разрушают до частиц и на третьем этапе из полученных частиц после смешивания со смазывающим агентом можно изготавливать таблетки или наполнять ими капсулы с помощью способов, известных специалистам.

Настоящий способ является менее дорогостоящим по сравнению с существовавшими ранее способами, которые включают отдельный этап гранулирования, органические растворители или воду, или более дорогие наполнители, а также этап сушки. Кроме того, настоящий способ можно легко адаптировать к определенному масштабу. Далее, в нем не используются органические растворители, что делает этот способ минимально проблематичным с точки зрения вреда для окружающей среды, в то время как частицы обладают улучшенной стабильностью.

В большинстве случаев нет необходимости использовать смазывающие агенты, однако для предотвращения прилипания порошки дезогестрела и/или эстрогена к вальцам во время вальцового прессования в порошок можно добавлять малые количества смазывающего агента, предпочтительно стеарата магния, стеариновой кислоты, гидрогенизированного касторового масла, талька или их смесей, в количестве от 0,01 до 2 вес.%, предпочтительно около 0,25 вес.%.

Порошок и, необязательно, смазывающий агент (например, стеарата магния или стеариновую кислоту) прессуют, предпочтительно используя формование заготовок или вальцовое прессование. Первым этапом этого способа является этап сухого гранулирования, при котором не используются растворители, и порошок, содержащий дезогестрел, гранулируется в частицы. В настоящем изобретении пластина или диск дезогестрела, эстрогена и наполнителя, полученная после прессования, необязательно разрушается до частиц разных размеров. В качестве дополнительного этапа этот гранулят можно просеивать до получения частиц желательного размера и мелких частиц. Мелкие частицы затем можно вернуть в бункер вальцового пресса или в машину для таблетирования.

Во время прессования важным параметром является прилагаемое давление. При подаче давления температура между вальцами возрастает. Возрастание давления при вальцовом прессовании о-беспечивает более высокую прочность прессованной пластины и, соответственно, малую хрупкость. Помимо этого, выход продукции повышается с повышением давления. Подходящее давление прессования для обеспечения малой хрупкости и разрушения, а также высоких выходов продукции находится в пределах приблизительно от 0,5 до 500 МПа (мегапаскаль). Предпочтительное давление составляет приблизительно 200-400 МПа и обеспечивает минимальную потерю активности и максимальный выход.

Пресс может быть любым, например выпуклым или вогнутым, с прямыми или профильными вальцами или с винтовыми линиями для транспорта порошка различных конструкций. Наиболее подходящим прессом представляется вальцовый пресс Alexander WP120. Обычно прессованный порошок нужно разрушить до более мелких частиц. Этот этап разрушения важен для распределения частиц по размерам, которое зависит от примененного способа разрушения. В принципе можно использовать любой измельчитель, например пирамидный или роллерный измельчитель, предпочтительно с дробящим ситом вальцового пресса Alexander, с коническим гранулятором Comil или с дробящим ситом Frewitt. При использовании этого типа сит обычно легко достигается выход продукции около 50%. Мелкие частицы, которые нельзя использовать, отсеиваются и могут возвращаться на этап прессования.

Предпочтительным вариантом осуществления является формование заготовок, при котором прессуются заготовки или большие таблетки с помощью оборудования большой мощности для прессования таблеток, а затем перемалываются до гранулята с желательными свойствами.

Эти гранулы можно таблетировать или помещать в капсулы, например в твердые гелевые капсулы, такие как желатиновые капсулы.

В соответствии с вышеупомянутыми способами были изготовлены таблетки, содержащие дезогестрел, следующего состава (см. таблицу).

Таблетки А в соответствии с настоящим изобретением были изготовлены путем предварительного смешивания дезогестрела и ЭЭ в миксере Turbula с приблизительно 10% маннитола и просеивания этой смеси через сито с размером отверстий 250 мкм. Просеянную массу смешивают с оставшимся маннитолом и гликолятом натрий-крахмала, а затем - с 1,5% стеариновой кислоты (< 250 мкм) в миксере Lodige. Заготовки прессовались при давлении 340 МПа. После разрушения заготовок собирались сухие гранулы размером менее 710 мкм и смешивались с 0,5% стеариновой кислоты в миксере Turbula. Эту смесь прессовали на таблетирующей машине Korsch РН-106 и получали таблетки весом 65 мг.

Таблетки В (известные ранее таблетки) получали путем предварительного смешивания дезогестрела и ЭЭ в миксере Turbula с приблизительно 10% маннитола и просеивания этой смеси через сито с размером отверстий 250 мкм. Просеянную массу смешивали с оставшимся маннитолом и гликолятом натрий-крахмала, а затем - с 1,5% стеариновой кислоты (< 250 мкм) в миксере Lodige. Смешивание продолжали с 0,5% стеариновой кислоты в миксере Turbula. Эту смесь прессовали на таблетирующей машине Korsch РН-106 и получали таблетки весом 65 мг.

Таблетки С (известные ранее таблетки) получали путем смешивания дезогестрела и ЭЭ с высушенной распылением лактозой (Pharmatose DCL-11) в миксере Gral High Shear. Затем к этой смеси примешивали остальные наполнители и непосредственно прессовали в таблетки весом 60 мг.

Сублимационные свойства таблетки А (по настоящему изобретению) сравнивали с таковыми ранее известных таблеток В и С. Образцы хранили в течение 72 часов при 70^oC и давлении 15 кПа. Сублимированные испарения собирали на холодном штыре при 4^oC и количественно анализировали сублимировавшийся дезогестрел: количество сублимировавшегося дезогестрела (% от количества исходной таблетки) А - 9,0; B - 12,3; C - 15,2.

Таблетки по настоящему изобретению (А) демонстрировали улучшенные свойства в отношении сублимирования по сравнению с ранее известными таблетками В и С и, следовательно, предполагают более длительный срок хранения.

Изобретение относится к медицине, в частности к фармакологии, касается прессованных таблеток дезогестрела, изготовленных способом сухого гранулирования, и способа изготовления таблеток, капсул или гранул, включающих дезогестрел, путем вальцового прессования или путем формования заготовок, при котором дезогестрел, необязательно, с другими активными соединениями и/или наполнителями на первом этапе способа прессуется при повышенном давлении, после чего на втором этапе разрушается до частиц и на третьем этапе из этих частиц изготавливают таблетки или наполняют ими капсулы с помощью известных способов. Способ является менее дорогостоящим по сравнению с известными способами, а также способ минимально проблематичный с точки зрения вреда для окружающей среды, и частицы обладают улучшенной стабильностью. 2 с. и 2 з.п. ф-лы, 1 табл.

1. Прессованные таблетки или гранулы, включающие дезогестрел, изготовленные способом сухого гранулирования, которые получают путем вальцового прессования или путем формования заготовок. 2. Способ изготовления прессованных таблеток, капсул или гранул, включающих дезогестрел, изготовленных способом сухого гранулирования, отличающийся тем, что дезогестрел, необязательно вместе с другими активными соединениями и/или наполнителями, на первом этапе способа прессуется при повышенном давлении, после чего, на втором этапе, разрушается до частиц, и, на третьем этапе, из этих частиц изготавливают таблетки или наполняют ими капсулы, с помощью известных способов. 3. Способ по п.2, отличающийся тем, что дезогестрел и, необязательно, другие активные соединения и/или наполнители прессуются с помощью вальцового прессования или формования заготовок. 4. Способ по п.2 или 3, отличающийся тем, что прилагаемое давление 0,5 - 500 МПа, предпочтительно около 200-400 МПа.