ТАБЛЕТКА ПАРАЦЕТАМОЛА И ДОМПЕРИДОНА С ПЛЕНОЧНЫМ ПОКРЫТИЕМ Российский патент 2000 года по МПК A61K31/454 A61K9/20 A61K31/454 A61K31/167 A61P29/00 A61P1/08 

Изобретение касается таблетки с пленочным покрытием, содержащей в качестве активных ингредиентов жаропонижающий и анальгезирующий препарат парацетомол и противорвотный агент домперидон, и способа получения таких таблеток.

В Cephalalgia 13 (2), 124-7 (1993) раскрывается безопасность и эффективность раздельного введения домперидона в комбинации с парацетамолом при лечении мигрени, особенно острых приступов мигрени. Парацетомол является эффективным анальгетиком, подобным аспирину, но менее раздражающим желудок. Его обычная унифицированная доза составляет около 500 мг 1 раз в день, 2 раза в день или 3 раза в день. Домперидон является периферическим антагонистом допамина, эффективным в качестве противорвотного средства, который, как полагают, не проходит через гематоэнцефалический барьер и по этой причине, вероятно, не вызывает экстрапирамидальных побочных эффектов. Он стимулирует моторику желудочно-кишечного тракта и, таким образом, может увеличивать скорость всасывания парацетамола, которая иногда бывает снижена вследствие легкого гастропареза, который может сопутствовать приступам мигрени. Его обычная унифицированная доза составляет около 10 мг 1, 2 или 3 раза в день.

До настоящего времени домперидон и парацетамол вводили раздельно в виде разных дозированных форм, однако, если бы эти два препарата существовали в виде единого препарата, например, в виде одной таблетки, пациентам такая лекарственная форма была бы более удобной и они принимали бы лекарство более охотно и на более ранних стадиях приступа мигрени. Выгодно начинать лечение приступа мигрени как можно раньше, поскольку тогда оно с большей вероятностью окажется эффективным.

Простая комбинация гранул домперидона с гранулами парацетамола по отдельности при изготовлении известных специалистам единых препаратов представляется наиболее простым решением, однако оно имеет тот недостаток, что при этом получается большая дозированная единица весом около 700 мг, которую большинству пациентов затруднительно или даже невозможно проглотить. В самом дела, кристаллы парацетамола твердые, крупные и легко ломаются и поэтому могут быть таблетированы с использованием большого количества наполнителей. Более того, для более легкого перорального приема большие таблетки должны, предпочтительно покрываться оболочкой, что еще более увеличивает их размер. Настоящее изобретение, таким образом, претендует на разрешение вышеупомянутых проблем путем создания приемлемой таблетки с пленочным покрытием, имеющей наименьший возможный размер и, тем не менее, содержащей требуемую дозу около 500 мг парацетамола и около 10 мг домперидона на дозированную единицу.

В частности, композиция настоящего изобретения касается таблетки, содержащей (a) ядро, содержащее парацетамол и домперидон в качестве активных ингредиентов и фармацевтически приемлемый носитель, и (в) пленочное покрытие.

Такие таблетки представляют собой дозированные единицы и содержат около 500 мг парацетамола и 10 мг домперидона в ядре. В окончательном виде таблетки с пленочным покрытием настоящего изобретения имеют общий вес таблетки около 620 - 625 мг ± 5%, 500 мг (ок. 80%) из которых приходятся на парацетамол и 10 мг (ок. 1,6%) приходятся на домперидон. Таким образом, количество вспомогательных таблетирующих веществ составляет менее 20% (в/в) от общего веса таблетки. Таблетки для людей, имеющих более низкий вес тела, могут быть в раза меньше и содержать около 250 мг парацетамола и около 5 мг домперидона в ядре.

Предпочтительна соль домперидона, малеат, в отношении к основе 1 : 1, поскольку в твердой дозированной форме настоящего изобретения таким образом достигается лучшая биодоступность. 10 мг домперидона соответствуют 12,72 кг домперидона малеата.

Фармацевтически приемлемый носитель включает в себя один или более твердых разбавителей, дезинтеграторов, связывающих агентов, гранулирующих агентов и, необязательно, другие вспомогательные агенты известные специалистам, такие, например, как суспендирующие агенты, диспергирующие агенты, растворители, агенты, обеспечивающие текучесть, агенты, обеспечивающие скольжение, агенты, препятствующие слеживанию, консерванты или лубриканты. Соединения, используемые в качестве носителя, могут выполнять в таблетке несколько функций: ингредиенты, используемые главным образом ради одного какого-либо их свойства, могут также успешно функционировать как соединения, типичные для другого класса.

Твердый разбавитель или носитель в ядре таблетки можно выбирать, например, из сахарозы, лактозы (крупнозернистой, в виде правильных кристаллов, безводной, высушенной распылением), трегалозы, мальтозы, маннитола, сорбитола, крахмалов (кукурузного, пшеничного, маисового, картофельного), гидролизатов крахмалов, прежелатинизированного крахмала (термически, механически или химически модифицированного), микрокристаллических крахмалов, микрокристаллической целлюлозы. Предпочтительно, прежелатизированный крахмал и его количество могут варьировать от приблизительно 7% до приблизительно 10%, особенно приблизительно 8% по весу от общего веса таблетки.

Дезинтегранты облегчают распад таблетки после приема. Их можно добавлять перед гранулированием или во время этапа лубрикации перед прессованием или, для настоящего случая, на обоих этапах приготовления. Интрагранулярный (или экстрагранулярный) дезинтегрант (т.е., добавленный на этапе лубрикации) вызывает распад таблетки. Интрагранулярный дезинтегрант воздействует на равномерное распределение частиц, составляющих гранулят. Наиболее распространенными дезинтегрантами являются крахмалы, как натуральные (кукурузный, пшеничный, маисовый, картофельный), так и прежелатинизированные. Предпочтительно, в качестве дезинтегранта используется маисовый крахмал в количестве, от 3% до 4%, особенно, около 3,5% по весу от общего веса таблетки.

Связывающие таблетку агенты или связывающие вещества, или гранулирующие агенты можно выбирать из производных целлюлозы, желатина, прежелатинизированного крахмала, крахмальной пасты, глюкозы, сахарозы, сорбитола, поливинилпирролидона (поливидона), трагаканта, акации, альгината натрия или их комбинаций.

Предпочтительно в качестве гранулируемого агента используется поливидон, поскольку он очень хорошо прессуется и поскольку в настоящем случае требуется процесс влажного гранулирования. Его количество варьируют от 0,1% до 0,4%, особенно, около 0,3% по весу от общего веса таблетки. Предпочтительно, в сочетании с увлажняющим агентом используется вода.

Среди необязательных вспомогательных агентов, которые могут дополнительно включаться в ядро таблетки, можно упомянуть такие агенты, как агенты, обеспечивающие текучесть, например, тальк, предпочтительно, очищенный тальк, агенты, обеспечивающие скольжение, например, коллоидный диоксид кремния, лубриканты, такие как стеариновая кислота, стеарат магния и/или пальмитат магния, антиадгезивные агенты, такие как тальк и кукурузный крахмал, поливидон, имеющий также суспендирующие и диспергирующие свойства, растворители, в частности, те, которые используются в процессе изготовления, например, вода и низшие спирты, такие как этанол и изопропанол. Обычно достаточно одного лубриканта, однако применение двух лубрикантов, а именно, стеариновой кислоты и стеарата магния, облегчает изготовление этой конкретной композиции.

Оболочка, покрывающая ядро таблетки, должна изготавливаться таким образом, чтобы после проглатывания таблетки она быстро растворялась. Предпочтительно, оболочка изготавливается непрозрачной, особенно с помощью пигмента, например, диоксида титана. Оболочка включает в себя гидрофильный полимер, такой как гидроксипропилметилцеллюлоза, например, гипромеллоза 2910m5 Pa•S, и пластификатор, такой как полиэтиленгликоль, в соотношении от 6 : 1, предпочтительно, около 5 : 1 (в/в).

Предпочтительные таблетки содержат приблизительно (a) в ядре:
- 500 мг парацетамола
- 12,72 мг домперидона малеата (10 мг домперидона)
- 50 мг прежелатинизированного крахмала
- 22 мг маисового крахмала
- 2 мг поливидона
- 15 мг талька (очищенного)
- 5 мг стеариновой кислоты
- 1 мг стеарата магния
(в) в пленочном покрытии:
- 10 мг гидроксипропилметилцеллюлозы
- 2 мг полиэтиленгликоля 400
- 3,20 мг оксида титана
Таблетки, в частности, предпочтительные таблетки, удобно изготавливать способом влажного гранулирования, за которым следует сухое смешивание, прессование и покрывание оболочкой. Влажное гранулирование используется для смешивания двух активных ингредиентов, чтобы гарантировать равномерное распределение относительно малого количества домперидона во время процесса производства и, таким образом, содержание одинакового количества домперидона в каждой дозированной единице. Другими агентами при влажном гранулировании являются гранулирующий агент поливидон, прежелатинизированный крахмал в качестве твердого разбавителя и часть маисового крахмала (около 50% - 60%) в качестве интрагранулярного дезинтегратора. Эти ингредиенты тщательно перемешивают в высокоскоростной мешалке. Добавляют очищенную воду и продолжают перемешивание до образования легкой гранулированной массы, которую затем высушивают в сушилке до слоев жидкости.

Настоящее изобретение, таким образом, касается также гранулированной смеси, удобной для использования в производстве таблетки, содержащей парацетамол и домперидон в качестве активных ингредиентов, которая характеризуется тем, что оба активных ингредиента находятся в физически однородной смеси. В еще одном аспекте изобретение касается использования гранулированной смеси, содержащей парацетамол и домперидон, для получения лекарственного средства, в частности, лекарственного средства для лечения мигрени.

Ингредиентами для этапа сухого смешивания являются тальк, стеарат магния, стеариновая кислота и оставшееся количество маисового крахмала. На этой стадии маисовый крахмал используют в качестве интрагранулированного дезинтегратора. Остальные ингредиенты присутствуют для усиления текучести и обеспечения лубрикации. Высушенные гранулы пропускают через подходящее сито вместе с ингредиентами сухого смешивания, собирают в контейнер из нержавеющей стали и смесь тщательно перемешивают до полной однородности. Смесь прессуют в таблетки, имеющие номинальный компрессионный вес 607,72 ± 5%. Таблетке можно придавать различные формы разными путями, например, форму плоского диска путем циркулярного поперечного сечения или, что предпочтительно в настоящем случае, продолговатую форму, при которой таблетку легче проглотить. На таблетку можно наносить насечку для облегчения ее разламывания на две половины.

Оболочку изготавливают путем добавления гидрофильного полимера и пластификатора в некоторое перемешиваемое количество воды. 25% раствора удаляют и сохраняют. К оставшемуся раствору добавляют диоксид титана и перемешивают до полной однородности. Прессованные таблетки загружают в поддон для покрытия оболочкой. Пигментированный покрывающий раствор распыляют на таблетки и после завершения этого этапа таблетки, покрытые белой оболочкой, покрывают оставшимся прозрачным покрывающим раствором. Таблетки с пленочным покрытием упаковывают в упаковки из алюминиевой фольги с вздутиями из ПВХ. Таблетки с пленочным покрытием имеют твердость, варьирующуюся от 6 до 12 килопаскаль (кПа), предпочтительно от 7 до 9 кПа.

С помощью параметров процесса, описанного выше, можно обеспечить удобный, воспроизводимый способ получения таблеток парацетамола и домперидона малеата с пленочным покрытием. Фармакокинетические исследования неожиданно показали, что системная биодоступность домперидона при введении с новой таблеткой настоящего изобретения оказалась приблизительно на 30% - 40% выше, чем при введении с известными ранее таблетками домперидона. С другой стороны, концентрация в плазме парацетамола не зависит существенным образом от присутствия домперидона. Эффективные плазменные уровни обоих активных ингредиентов поддерживаются по меньшей мере несколько часов.

Настоящее изобретение касается также способа лечения пациента, страдающего мигренью, который включает в себя введение этому пациенту терапевтически эффективного количества лекарственного средства, включающего в себя гранулированную смесь парацетамола и домперидона, как описано выше в настоящем документе. В частности, этот способ включает в себя введение таблетки, изготовленной из названной гранулярной смеси способом, описанным выше.

Пример 1
a) Приготовление ядра таблетки
Парацетамол, домперидона малеат, прежелатинизированный крахмал, приблизительно половину маисового крахмала и поливидон просеивали и смешивали в высокоскоростной мешалке. Добавляли очищенную воду (около 25% в/в от веса парацетамола) и смесь перемешивали до получения легкой гранулированной массы, которую затем высушивали в сушилке для слоев жидкости. Высушенные гранулы пропускали через сухое сито в контейнер из нержавеющей стали смесителя. Оставшийся маисовый крахмал, тальк, стеариновую кислоту и стеарат магния пропускали через сито в тот же контейнер и смешивали с гранулятом до однородности. Смесь прессовали на ротационной прессовочной машине до получения таблеток с номинальным весом 607,72 ± 5%.

в) Приготовление покрывающего раствора
Гидроксипропилцеллюлозу добавляли в очищенную воду и перемешивали до получения полной дисперсии. Раствор оставляли стоять до приобретения им прозрачности. Добавляли полиэтиленгликоль 400 и перемешивали до однородности. Четверть раствора удаляли и сохраняли. Добавляли диоксид титана к оставшемуся раствору и перемешивали до однородности.

c) Покрытие оболочкой ядра таблетки
Ядра таблеток помещали в поддон для покрытия оболочкой и на них распыляли пигментированный покрывающий раствор. После завершения распыления белые покрытые оболочкой ядра покрывали сохраненным прозрачным покрывающим раствором. Средний вес таблетки составлял 622,9 ± 5%.

d) Упаковка
Таблетки с пленочным покрытием помещали в упаковки из алюминиевой фольги со вздутиями из поливинилхлорида, которые, в свою очередь, упаковывали в картонные коробочки.

e) Свойства
Таблетки с пленочным покрытием имеют время дезинтеграции не больше 10 минут, а крошковатость такова, что потери веса составляют не более 1%. Минимальная твердость составляет 7, предпочтительно, 8 кПа.

Пример 2
Исследования биодоступности представляли собой трижды перекрестное исследование на двенадцати здоровых людях-добровольцах, в котором сравнивали между собой таблетки настоящего изобретения, таблетки парацетамола и таблетки домперидона в дозе двух таблеток, эквивалентной 1000 мг парацетамола и/или 25,44 мг домперидона малеата. Сравнение данных по парацетамолу показало следующее (см. табл. 1).

Единственным фактором, который был статистически достоверным, являлось T_макс., которое было значительно продолжительнее для таблеток настоящего изобретения. Это можно объяснить влиянием покрытия, отчасти задерживающего высвобождение лекарства in vivo до 15 минут. По другим параметрам поведение парацетамола в таблетках настоящего изобретения было таким как предсказано по сравнимым K_макс. и ППК таблеток парацетамола.

Такое же сравнение данных по домперидону показало следующее (см. табл. 2).

Более короткое T_макс. для таблеток настоящего изобретения обуславливается более тонким покрытием, задерживающим высвобождение лекарства в меньшей степени, чем из таблеток домперидона.

Тем не менее, результаты K_макс. и ППК показали увеличенную биодоступность домперидона из таблеток настоящего изобретения по сравнению с таблетками домперидона, причем ППК (o-tn) была порядка на 40% больше для таблеток настоящего изобретения.

Таблетка содержит ядро и пленочное покрытие. Ядро включает парацетамол и домперидон в качестве активных ингредиентов и фармацевтически приемлемый носитель. При изготовлении таблетки осуществляют влажное гранулирование активных ингредиентов с фармацевтически приемлемым носителем, сухое перемешивание полученного гранулята, прессование смеси в таблетки и покрытие таблеток пленочной оболочкой. При лечении пациента, страдающего мигренью, ему вводят терапевтически эффективное количество лекарственного средства, содержащего гранулированную смесь парацетамола и домперидона. Совместное введение домперидона и парацетамола в виде одной таблетки обеспечивает удобство для пациента при приеме лекарства для лечения мигрени. Таблетка имеет наименьший возможный размер и при этом содержит требуемую дозу около 500 мг парацетамола и около 10 мг домперидона на дозированную единицу. 4 с. и 9 з. п. ф-лы, 2 табл.

1. Таблетка, отличающаяся тем, что она содержит (а) ядро, включающее в себя парацетамол и домперидон в качестве активных ингредиентов и фармацевтически приемлемый носитель, и (в) пленочное покрытие. 2. Таблетка по п. 1, отличающаяся тем, что фармацевтически приемлемый носитель включает в себя один или более твердых разбавителей, дезинтеграторов, связывающих таблетку агентов, гранулирующих агентов. 3. Таблетка по п.2, отличающаяся тем, что фармацевтически приемлемый носитель дополнительно включает в себя другие вспомогательные агенты, такие, как агенты, обеспечивающие текучесть, агенты, обеспечивающие скольжение, агенты, препятствующие слеживанию, консерванты, лубриканты, суспендирующие агенты, диспергирующие агенты. 4. Таблетка по п.1, отличающаяся тем, что ядро содержит около 500 мг парацетамола и около 10 мг домперидона. 5. Таблетка по п.1, отличающаяся тем, что домперидон находится в форме соли малеата (1 : 1). 6. Таблетка по п.1, отличающаяся тем, что фармацевтически приемлемый носитель содержит два лубриканта - стеариновую кислоту и стеарат магния. 7. Таблетка по п.1, отличающаяся тем, что пленочное покрытие непрозрачно и при проглатывании быстро растворяется. 8. Таблетка по п.7, отличающаяся тем, что пленочное покрытие включает в себя гидрофильный полимер, пластификатор и пигмент. 9. Таблетка по любому из пп.1 - 8, отличающаяся тем, что она содержит приблизительно (а) в ядре: 500 мг парацетамола; 12,72 мг домперидона малеата; 50 мг прежелатинированного крахмала; 22 мг маисового крахмала; 2 мг поливидона; 15 мг талька (очищенного); 5 мг стеариновой кислоты; 1 мг стеарата магния, (в) в пленочном покрытии: 10 мг гидроксипропилметилцеллюлозы; 2 мг полиэтиленгликоля 400; 3,20 мг оксида титана. 10. Способ получения таблетки по любому из пп.1 - 9, отличающийся тем, что он включает следующие стадии: влажное гранулирование активных ингредиентов с фармацевтически приемлемым носителем, сухое перемешивание полученного гранулята, прессование смеси в таблетки и покрытие таблеток пленочной оболочкой. 11. Гранулированная смесь, включающая в качестве активных ингредиентов парацетамол и домперидон в физически однородной смеси. 12. Гранулированная смесь по п.11, используемая для получения лекарственного средства в форме таблетки, в частности, для лечения мигрени. 13. Способ лечения пациента, страдающего мигренью, отличающийся тем, что включает введение пациенту терапевтически эффективного количества лекарственного средства, содержащего гранулированную смесь парацетамола и домперидона по п.11.