СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ДОЗИРОВОЧНЫХ ЕДИНИЦ ПУТЕМ МОКРОЙ ГРАНУЛЯЦИИ Российский патент 2001 года по МПК A61K9/20 A61K31/565 

Изобретение относится к способу получения дозировочных единиц, включающего по крайней мере дезогестрел или Opr 30659 (17 -α- 17-гидрокси-11-метилен-19-норпрегна-4,15-диен-20-ин-3-он), присутствующих в количестве от около 0,005 до 1,0 вес.% фармацевтической дозировочной единицы.

Способы получения таблеток и других твердых или сухих фармацевтических препаратов являются хорошо известными. Например, в обычном учебнике Gennaro et. al на английском языке Remington's Pnarmaceutical Sciences (18th ed. Mack Publishing Company, 1990, смотри конкретно часть 8: Фармацевтические препараты и их производство) описывают способы приготовления таблеток, капсул и пилюль и их соответствующих компонентов.

Три способа получения таблеток включают мокрую грануляцию, сухую грануляцию и способы прямого прессования.

Способы мокрой грануляции включают взвешивание ингредиентов (включая растворитель), смешение ингредиентов, их гранулирование, их ситование во влажном состоянии, их сушку, сухое ситование, смазку и прессование полученной смеси в таблетки. Такие процедуры дают в результате таблетки, имеющие, по крайней мере, достаточную однородность таблетки. Способы мокрой грануляции могут обладать недостатками, если в них используют определенные растворители, которые могут быть нежелательными с точки зрения окружающей среды и относительной безопасности.

Дополнительная проблема возникает при обеспечении оптимальной однородности таблетки, когда используют определенные сильно действующие медицинские препараты. Например, сильно действующих стероидов требуются очень незначительное количество на таблетку (например, меньше 1,0 мг/100 мг таблетки) и не всегда распределение происходит полностью равномерно по всей таблетируемой смеси, приводя, возможно, в результате к некоторому количеству таблеток, имеющих относительно высокие количества стероида (т.е. к "сверхсильнодействующим таблеткам"), в то время как другие имеют очень низкие концентрации стероида или, возможно, совсем не содержат его.

Для решения этой проблемы известен способ сухого смешения, раскрытый в Европейской патентной заявке 503521.

Настоящее изобретение предлагает новое решение для получения таблеток, содержащих низкие количества микронизованных или тонкоизмельченных стероидных гестагенов - дезогестрела или Орг 30659, - с полной однородностью содержания компонента за счет использования техники мокрой грануляции, в которой гестаген и, необязательно, фармацевтически приемлемые наполнители смешивают с водой и гранулируют. Полученный гранулят необязательно может быть смешан с фармацевтически приемлемыми вспомогательными средствами и спрессован в таблетки.

Способ является наиболее приемлемым для таблеток с низким содержанием стероидных гестагенов - дезогестрела или Орг 30659, - которые присутствуют в количестве примерно от 0,005 до 1,0, и предпочтительно примерно от 0,01 до 0,5 вес. % каждой фармацевтической дозированной единицы. Под дезогестрелом также понимают его активный метаболит - 3-кето-дезогестрел.

Гестагены - дезогестрел и Орг 30659 - могут быть смешаны с эстрогенами, выбранными из этинилэстрадиола (ЕЕ), эстрадиола и местранола. Обычно используют смеси прогестагенов и эстрогенов. Наиболее предпочтительными являются таблетки, включающие дезогестрел и этинилэстрадиол.

Так как таблетки, содержащие дезогестрел (а также таблетки содержащие Орг 30659), как известно, являются нестабильными по отношению к влаге, было предпринято много попыток исключить воду в процессе производства, например методом сухой грануляции или за счет использования в способах мокрой грануляции органических растворителей, не содержащих воду. Продукт, представленный на рынке (Marvelon^®), например, упаковывают в водонепроницаемые саше для предотвращения контакта между таблеткой и окружающей средой. Было обнаружено, что способ настоящего изобретения, включающий грануляцию в водной среде, обеспечивает гранулят дезогестрела или Орг 30659 и этинилэстрадиола, из которого могут быть приготовлены таблетки, который является более влагоустойчивым, чем ранее известные таблетки, полученные в отсутствие воды.

Мокрая грануляция отличается от сухой грануляции тем, что при мокрой грануляции применяют воду или органические растворители для протекания грануляции или получении гранул.

Наиболее широко используемые в фармацевтической промышленности способы грануляции включают грануляцию в псевдоожиженном слое и способ грануляции влажной массы (wet-massing), в котором жидкость добавляют к порошку или грануляту в сосуд, оборудованный любым типом перемешивания, которое будет обеспечивать гранулы или аггломераты. Могут быть признаны различные операции при мокрой (massing) грануляции, включающие измельчения лекарственных средств и наполнителей, смешение полученных порошков, получение раствора связующего вещества, смешение раствора связующего вещества с порошкообразной смесью с образованием мокрой массы, грубый отсев мокрой массы, сушку влажных гранул, отсев сухих гранул, смешение этих гранул со смазкой и разрыхлителем и, наконец, заполнение гранулята в капсулы или прессование гранулята в таблетки. Очевидно, что в зависимости от выбранных наполнителей некоторые операции могут быть объединены или могут быть включены определенные операции. Общие способы получения гранул, например, описывают в энциклопедии Фармацевтические стандартные формы лекарственного средства: Таблетки (том 1) ed. Н. А. Lieberman, L. Lachman, J.B. Schwartz (1989) Marcel Dekker Inc. New York and Basel стр. 131-190.

Преимущества мокрого гранулирования включают когезивность и прессуемость порошков, хорошее распределение и однородное содержание микронизованных или тонкоизмельченных лекарственных форм с низкой концентрацией, уменьшение большого количества пыли и находящихся в воздухе загрязнений, предотвращение сегрегации компонентов.

Производство в небольшом масштабе может быть проведено за счет смешения и увлажнения массы в ступках или в чанах из нержавеющей стали, тогда как для больших количеств могут быть применены двухкамерные смесители, двухконусные смесители, планетарные мешалки, вращательные грануляторы, высокосдвиговые миксеры и оборудование для грануляции в псевдоожиженном слое. Обычные способы смешения раскрывают в энциклопедии: Фармацевтические стандартные формы лекарственного средства (том 2) ed. H.A. Lieberman, L.Lachman, J.B. Schwartz (1990), Marcel Dekker Inc. New York and Basel стр. 1-71. Сухие наполнители и микронизованные или тонкоизмельченные активные ингредиенты смешивают в соответствующем смесительном устройстве, предпочтительно в миксере, в котором могут быть выполнены оба процесса смешения и грануляции, например, в высокосдвиговом миксере Gral, после чего добавляют водный раствор связующего. Другой предпочтительный способ заключается в суспендировании активных ингредиентов в водный раствор связующего вещества, суспендию которого добавляют к сухой смеси наполнителей и гранулируют.

Грануляты и таблетки, полученные с помощью мокрой грануляции, состоят из нескольких инертных материалов, которые, в общем, могут находиться в обычных твердых оральных стандартных лекарственных формах. Ингредиенты могут быть классифицированы на наполнители, которые могут помочь придать композиции удовлетворительные характеристики перерабатываемости и прессуемости, подобные разбивателям, связующим, глидантам и смазкам, и наполнители, которые придают желаемые физические характеристики законченной таблетке, подобные дезинтеграторам и окрашивающим агентам. Если необходимо, таблетка может быть покрыта пленкой, например, как раскрывают в энциклопедии Фармацевтические стандартные формы лекарственного средства (том 3) ed. H.A. Lieberman, L.Lachman, J. B. Schwartz (1990), Marcel Dekker Inc. New York and Basel стр. 93-125.

Разбавители (наполнители) или агенты для придания препарату массы обычно составляют большую часть таблетки. Группа наиболее обычно используемых разбавителей включает водонерастворимые фосфаты кальция (двух- и трехосновные), дигидросульфат кальция, карбонат кальция, крахмал, модифицированные крахмалы и микрокристаллическую целлюлозу и водорастворимую лактозу, сахарозу, декстрозу, маннит и сорбит.

Вещества, которые связывают порошки вместе и обеспечивают когезивность композиции для таблетки, представляют связующие агенты или адгезивы. Связующие агенты могут быть добавлены в сухом виде или смешаны с разбавителями и лекарственным средством. В этом случае связующие активируют за счет добавления воды или других растворителей. В других способах производства адгезивы растворяют или суспендируют в жидкости и в этой форме добавляют к смешанным порошкам. Обычные связующие включают желатин, водорастворимый модифицированный крахмал и сахара, такие как сахароза, глюкоза, декстроза, патока и лактоза. Натуральные и синтетические смолы, которые используют, включая трагакант, магнийалюминиевый силикат, акацию, аммонийкальциевый альгинат, альгинат натрия, карбоксиметилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, метилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, поливинилпирролидон, полиэтиленгликоль и глины, аналогичные Veegum. Например, в зависимости от растворимости в различных жидкостях связующее вещество может быть добавлено к порошковой смеси в виде раствора в воде, в виде раствора в смеси вода-растворитель и в виде раствора в органическом растворителе.

Материалы для улучшения характеристик текучести называются глидантами. В качестве примера диоксид кремния, магнийлаурилсульфат, магнийалюминийсиликат, оксид магния, тальк или глины могут быть введены в композицию для снижения трения между частицами и для исключения проблем, связанных с текучестью материалов от больших к меньшим отверстиям при прессовании таблетки.

До наполнения капсул или саше или прессования таблеток обычно добавляют смазки для предотвращения трения и сохранения в процессе переработки. Некоторые смазки также проявляют противоадгезивные свойства, которые могут возникать в случае прилипания гранулятов таблетки к поверхности штампа и стенкам пресс-формы. Примеры группы смазок включают стеараты металлов (стеарат магния), тальк, стеариновую кислоту, натрий фумарилстеарат, гидрированное растительное масло, высокоплавкие воска и кукурузный крахмал.

Компонент, введенный в таблетки для облегчения процесса разрушения и растворения таблетки для высвобождения активного компонента, представляет дезинтегратор. Полное количество дезинтегратора может быть добавлено при грануляции сразу до прессования, может быть добавлено к общей массе порошкообразных материалов до того, как будет происходить процесс мокрой грануляции, или может быть просто разделен на одну порцию, добавленную до мокрой грануляции, и одну порцию, добавленную в сухом виде к гранулятам. Примеры группы дезинтеграторов, которые могут быть применены, представляют крахмал (Крахмал 1500), микрокристаллическую целлюлозу (Avicel PH 101 и Avicel PH 102), очищенную древесную целлюлозу, альгиновую кислоту, натрий крахмал гликолят, гуаровую смолу, кросс кармелозу натрия, сшитый поливинилпирролидон и ионообменные смолы.

Таблетки, полученные по способу настоящего изобретения, не содержат органические растворители, включат в себя гестаген, выбранный из дезогестрела и Орг 30659, присутствующих в количестве примерно от 0,005 до 1,0 вес.% каждой фармацевтической дозированной единицы, небольшое количество, составляющее меньше 20% (например, 0.5-20%), предпочтительно меньше 10 вес.% воды и необязательно эстроген. Предпочтительно гестаген представляет собой дезогестрел, а эстроген представляет собой этинилэстрадиол. Количество воды может меняться и зависит от применяемых условий сушки. Таблетки, однако, всегда содержат незначительное количество воды, обычно менее 10 вес.% и предпочтительно около 0,5 - 10 вес.%.

Изобретение далее иллюстрируется следующими примерами.

Пример I. Гомогенной грануляцией перерабатывали активные ингредиенты, включающие (на таблетку):
Дезогестрел (микронизованный) - 150 мкг
EE (микронизованный) - 30 мкг
Гидроксипропилцеллюлозу - 1,95 мг
Кукурузный крахмал - 6,50 мг
Коллоидный диоксид кремния - 0,98 мг
Стеарат магния - 0,33 мг
Лактозу - До 65 мг
Высокосдвиговый миксер Gral 10 с загрузкой 1 кг заполняли лактозой 200 М и кукурузным крахмалом. После перемешивания в течение 1 минуты добавляли к массе количественно по порциям дисперсию дезогестрела и ЕЕ (этинилэстрадиола) в водном грануляционном растворе гидроксипропилцеллюлозы (125 мл). Затем 25 мл воды промывали емкость и последовательно добавляли к смеси. Смесь гранулировали в течение 2,5 мин с миксере Gral 10. Полученную увлажненную массу сушили в течение 4 ч в вакуумном шкафу Marius при пониженном давлении при 40^oC. После сушки и отсева через сито 710 мкм с помощью аппарата Erweka гранулят смешивали с коллоидным диоксидом кремния и стеаратом магния. Гранулят прессовали в таблетки.

Пример II
Получали гранулят с составом по примеру 1. Грануляцию проводили в растворе связующего вещества с этанолом вместо воды.

Пример III
Таблетки из примера I и примера II хранили при 40^oC в течение двух месяцев при относительной влажности (RH) 10 и 95% соответственно. Было рассчитано разложение дезогестрела (см. табл. 1).

Таблетки, полученные без водного раствора связующего вещества, показывают восприимчивость к влажности при хранении (пример II), в то время как таблетки, приготовленные с водным раствором связующего, показывают меньшую восприимчивость к влажности и повышенную стабильность (пример I).

Пример IV. Гомогенной грануляцией перерабатывали ингредиенты, включающие:
Орг 30659 (тонкоизмельченный) - 60 мкг
Гидроксипропилцеллюлозу - 1,95 мг
Кукурузный крахмал - 6,50 мг
Стеарат магния - 0,325 мг
Лактозу - До 56,165 мг
Высокосдвиговой миксер Gral 10 с загрузкой 1 кг заполняли лактозой 200М и кукурузным крахмалом. После перемешивания в течение 1 минуты добавляли порционно к массе дисперсию Орг 30659 (17 -α- 17-гидрокси-11-метилен-19-норпрегна-4,15-диен-20-ин-3-она) в водном грануляционном растворе гидроксипропилцеллюлозы (125 мл). Затем 25 мл воды промывали емкость и последовательно добавляли их к смеси. Смесь гранулировали в течение 2,5 минут в миксере Gral 10. Полученную увлажненную массу сушили в течение 4 часов в вакуумном шкафу Marius при пониженном давлении при 40^oC. После сушки и отсева через сито 710 мкм с помощью аппарата Erweka гранулят смешивали со стеаратом магния. Гранулят прессовали в таблетки.

Пример V. Получали гранулят с составом по Примеру IV. Грануляцию проводили с этанолом вместо воды в растворе связующего вещества.

Пример VI. Таблетки из примера IV и примера V хранили при 30^oC в течение одного месяца при относительной влажности (RH) 10 и 95% соответственно в открытом стеклянном сосуде. Было рассчитано разложение Орг 30659 (см. табл. 2).

Таблетки, полученные в растворе связующего вещества в отсутствие воды, показывают восприимчивость к влажности при хранении (пример V), в то время как таблетки, приготовленные с водным раствором связующего, показывают меньшую восприимчивость к влажности и большую стабильность (пример IV).

Пример VII. Гомогенной грануляцией перерабатывали активные ингредиенты, включающие (на таблетку):
Дезогестрел (микронизованный) - 150 мкг
EE (микронизованный) - 30 мкг
Гидроксипропилцеллюлозу - 1,95 мг
Кукурузный крахмал - 6.50 мг
Коллоидный диоксид кремния - 0,98 мг
Стеарат магния - 0,33 мг
Лактозу - До 65 мг
Высокосдвиговый миксер Gral 10 с загрузкой в 1 кг заполняли лактозой 200М, кукурузным крахмалом, дезогестрелом и ЕЕ (этинилэстрадиолом). После перемешивания в течение 1 мин добавляли к массе количественно по порциям водный грануляционный раствор гидроксипропилцеллюлозы (125 мл). Затем 25 мл воды промывали емкость и последовательно добавляли их к смеси. Смесь гранулировали в течение 2,5 мин в миксере Gral 10.

Полученную увлажненную массу сушили в течение 4 часов в вакуумном шкафу Marius при пониженном давлении при 40^oC. После сушки и отсева через сито 710 мкм с помощью аппарата Erweka гранулят смешивали с коллоидным диоксидом кремния и стеаратом магния. Гранулят прессовали в таблетки.

Пример VIII. Гомогенно гранулировали активные ингредиенты, включающие:
Орг 30659 (тонкоизмельченный) - 60 мкг
Поливинилпирролидон - 1,95 мг
Кукурузный крахмал - 6,50 мг
Стеарат магния - 0,32 мг
Лактозу - До 65 мг
гранулировали и прессовали в таблетки согласно способу примера IV.

Пример IX (сравнительный пример). Гранулят, имеющий состав по примеру VIII, готовили, используя ацетон вместо воды. Полученные таблетки хранили в течение 12 месяцев при относительной влажности 75% при 30 и 40^oC в открытых стеклянных сосудах. Таблетки по примеру VIII хранили в тех же условиях и рассчитывали процентное содержание активного ингредиента относительно первоначального количества в исходный (0) момент временит (см. табл. 3).

Пример XI
Готовили таблетки, включающие:
Орг 30659 (микронизованный) - 7,5 мкг
Эстрадиол - 2 мг
Гидроксипропилцелллюлозу - 1,95 мг
Кукурузный крахмал - 30%
Коллоидный диоксид кремния - 0,98 мг
Стеарат магния - 0,325 мг
Лактозу - До 65 мг
Грануляцию проводили согласно примеру IV, используя 280 мл грануляционной жидкости для получения гранулятов. Таблетки прессовали на вращающемся прессе.

Изобретение относится к области химико-фармацевтической промышленности, а именно к способу получения фармацевтических дозировочных единиц. Изобретение заключается в том, что способ включает по крайней мере дезогестрел или Орг 30659 (17-α-17-гидрокси-11-метилен-19-норпрегна-4,15-диен-20-ин-3-он) в количестве от около 0,005 до 1,0 вес.% в каждой фармацевтической дозировочной единице, в которой стероидный агент и, если требуются, фармацевтически приемлемые наполнители смешивают с водой и гранулируют. Изобретение обеспечивает предотвращение агрегации компонентов. 2 с. и 5 з.п. ф-лы, 3 табл.

1. Способ получения фармацевтических дозированных единиц, включающих в себя по меньшей мере один стероидный гестаген, выбранный из дезогестрела и соединения (17-α-17-гидрокси-11-метилен-19-норпрегна-4,15-диен-20-ин-3-он), который присутствует в количестве примерно от 0,005 до 1,0 вес.% каждой фармацевтически дозированной единицы, отличающийся тем, что гестаген и возможно фармацевтически приемлемые наполнители смешивают с водой и гранулируют. 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что гранулят, возможно смешанный с фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами, прессуют в таблетки. 3. Способ по п.1 или 2, отличающийся тем, что гестаген присутствует в количестве примерно от 0,01 до 0,5 вес.% каждой фармацевтической дозированной единицы. 4. Способ по любому из пп.1 - 3, отличающийся тем, что гестаген смешивают с эстрогеном. 5. Способ по любому из пп.1 - 4, отличающийся тем, что гестаген представляет собой дезогестрел, или тем, что дезогестрел смешивают с этинилэстрадиолом. 6. Таблетка, включающая в себя гестаген, выбранный из дезогестрела и соединения (17-α-17-гидрокси-11-метилен-19-норпрегна-4,15-диен-20-ин-3-он) в количестве примерно от 0,005 до 1,0 вес.% каждой фармацевтической дозированной единицы, и возможно эстроген, небольшое количество воды, не превышающее 20% по весу, а также наполнители, добавляемые для доведения веса до 100%, при этом свободная от органических растворителей. 7. Таблетка по п.6, отличающаяся тем, что гестаген представляет собой дезогестрел, а эстроген представляет собой этинилэстрадиол.