ТВЕРДАЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ И СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ Российский патент 2000 года по МПК A61K47/44 A61K47/30 A61K47/38 A61K9/20 A61K9/48 

Настоящее изобретение относится к твердым фармацевтическим композициям, содержащим не растворимый в воде несшитый полимерный наполнитель, способный связывать воду и менее 7% по весу масла или маслянистого вещества, а также к способу получения указанной твердой композиции.

Известно большое число твердых фармацевтических композиций. Они описаны, например, в обычной справочной работе Gennaro et al. Remington's Phatmaceutical Sciences (18-th ed. , chapter 89: Pharmaceutical Preparations and Their Manufacture). Обычно таблетки или капсулы готовят из гранул, содержащих активные ингредиенты и вспомогательные добавки или наполнители.

К таким наполнителям относятся разбавители, связывающие вещества, вещества, способствующие скольжению, смазывающие вещества и другие аналогичные вещества. Обычными способами получения таблеток являются способы мокрого гранулирования, сухого гранулирования и прямого прессования.

Каждый из этих способов имеет свои недостатки, особенно в тех случаях, когда рецептурируется небольшая доза активных соединений. Например, при мокром гранулировании активный ингредиент обычно растворяют или диспергируют в жидкости, которая чаще всего является органической жидкостью, создающей экологические проблемы.

При способе сухого гранулирования чрезвычайно трудно получить приемлемую однородность компонентов, когда используют дозы активного ингредиента с низкой концентрацией. Метод прямого прессования обычно не используют, так как получение таблеток хорошего качества возможно только на основе ингредиентов, имеющих необходимые физические свойства, в частности обладающие хорошими когезионными свойствами и хорошими характеристиками текучести. Такие свойства имеет небольшое число ингредиентов.

Так как повышение эффективности операции таблетирования и уменьшение стоимости при использовании минимальной площади помещений и за счет снижения трудозатрат обеспечит значительные преимущества, необходимо создание очень простого метода получения частиц носителя, содержащих лекарство, для использования в таблетках и капсулах.

Кроме того, при прессовании в таблетки активных ингредиентов в низких дозах может возникнуть проблема однородности содержимого таблеток. Существующие способы получения таблеток на основе небольших доз активных ингредиентов отличаются сложностью, низкой воспроизводимостью и создают экологические проблемы.

Один из методов улучшения описан в работе Vervaet et al. (Int. Pharmaceutics 108 (1994) 207-212), где рассматривается получение пеллет из микрокристаллической целлюлозы Avicel PH-101 и PEG-40 гидрированного касторового масла. Эти композиции содержат 7 - 21% гидрированного касторового масла и частицы микрокристаллической целлюлозы относительно небольшого размера и переведены в сферическую форму с получением пеллет.

Композиции, содержащие Avicel PH-101, также описаны в промежуточной патентной заявке WO 94/23700. Другие способы, требующие гранулирования, описаны в работах Ullan I. et al. (Pharmaceutical and Inductrial Pharmacy, 16 (3), 1990, 379-394.

В соответствии с этими способами за счет смешения лекарства и сухого связывающего вещества, такого как микрокристаллическая целлюлоза, которое способно абсорбировать оставшуюся свободную влагу, разработан активируемый влагой способ сухого гранулирования.

Фармацевтические композиции, включающие набухающие в воде, но не растворимые в воде поперечно-сшитые полимеры вместе с маслом, раскрыты в патенте EP 598337. Такие композиции, однако, имеют неудовлетворительные характеристики текучести.

Настоящее изобретение обеспечивает получение раствора для приготовления частиц носителя, содержащих лекарство, без необходимости проведения стадии гранулирования путем использования твердой фармацевтической композиции, содержащей менее 7% маc. масла или маслянистого вещества, небольшую дозу активного ингредиента, а также не растворимый в воде несшитый полимерный наполнитель, способный связывать воду и имеющий средний размер частиц более 150 мкм.

Не растворимые в воде несшитые полимерные наполнители, способные связывать воду, представляют собой разбавители, добавляемые к единичной дозе для увеличения смеси и конечного единичного объема. Предпочтительным разбавителем в настоящем изобретении является носитель со способностью поглощать воду для введения эмульсий или маслянистых жидкостей, содержащих раствор или дисперсию небольшой дозы активного агента.

Предпочтительными носителями являются не растворимые в воде целлюлоза или крахмал, аналогичные аморфной и микрокристаллической целлюлозе, или агломерированный крахмал, или их смеси. Носитель имеет средний размер частиц более 150 мкм (микрометр) и предпочтительно по меньшей мере 180 мкм.

Материал носителя обычно составляет от 20 до 99% мас. конечной фармацевтической композиции, которая может содержать помимо носителя, способного связывать воду, любую подходящую фармацевтически приемлемую добавку.

К таким добавкам относятся наполнители, разбавители, диспергирующие добавки, связывающие вещества, красящие добавки, смазывающие вещества и т.д. Предпочтительным не растворимым в воде несшитым полимерным наполнителем, способным связывать воду, является коммерчески доступный наполнитель Avicel PH-200.

Активный ингредиент переводят в масло или маслянистое вещество предпочтительно с температурой плавления ниже 40^oC. Предпочтительно фармацевтическая композиция включает дозу активного ингредиента от 0,005 до 5% мас.

Активный ингредиент может представлять собой любой активный ингредиент, предпочтительно стероид. Предпочтительными стереодными агентами являются агенты, выбираемые из числа прогестагена, эстрогена, а также их смесей.

Наиболее предпочтительные прогестагены выбираются из группы, включающей дезогестрел, 3-кетодезо-гестрел, Org 30659 17α- 17-гидрокси-11-метилен-19-норпрегна-4,15-диен-20-ил-3-он), левоноргестрел и гестоден, тогда как эстрогены выбираются из группы, включающей этинилэстрадиол (ЭЭ), эстрадиол и местранол.

Обычно используют смеси прогестагенов и эстрогенов. Наиболее предпочтительны таблетки, содержащие дезогестрел или этинилэстрадиол или их смеси. Другими приемлемыми активными ингредиентами являются, например, левотиронин, тироксин, дигитоксин и дигоксин.

Масла для растворения или суспендирования прогестагена и эстрогена могут быть натуральными, полусинтетическими или синтетическими. Нелетучие масла растительного происхождения состоят преимущественно из (смешанных) глицеридов. Примерами таких масел являются арахисовое масло, касторовое, кунжутное масло, фракционированное кокосовое масло (миглиоли), этилолеат, кукурузное масло, Gelucire (неполные глицериды и полиглициды жирных кислот) и другие подобные масла.

Другими приемлемыми жидкостями являются жидкий парафин, диметилсиликоновая жидкость, триацетин, моно- и диглицериды, а также эфиры полиэтиленгликоля, пропиленгликоля, полиглицерина, глицерина или глицерила. Содержание масла или маслянистого вещества обычно составляет менее 7% мас. из расчета на массу смеси для таблетирования или капсулирования и предпочтительно менее 4%, более предпочтительно приблизительно от 0,1 до 4% мас.

Активное соединение может также переработано в смеси с маслянистым веществом и водой. Примером таких смесей являются эмульсии. Если содержание масла составляет 0% (то есть в композиции отсутствует масло), то предпочтительно использование водного раствора или водной дисперсии активного ингредиента.

Могут быть использованы известные технологии и композиции для получения приемлемых смесей с активными соединениями, маслами, маслянистыми веществами и необязательно с водой. Эмульгирующие агенты могут быть из группы повышающих вязкость агентов, таких как сахара, полиэтиленгликоли, желатин, гидроксипропилцеллюлоза (ГПЦ), амилопектин, крахмал, карбоксиметилцеллюлоза (КМЦ), гидроксипропилметилцеллюлоза (ГПМЦ), поливилинпирролидон, смолы, подобные гуммиарабик и кизельгур, материалы на основе целлюлозы и крахмала и т.д.

Для стабилизации эмульсии могут быть использованы ионогенные эмульгирующие агенты (лаурилсульфат натрия, диоктилсульфосукцинат натрия, цетримонийбромид) и неионогенные эмульгирующие агенты (моностеарин-глицеролмоностеарат), монолеин, сорбитановые эфиры (Спаны -Spans), сорбитановые эфиры полиэтиленгликоля (ПЭГ) (Твины - Tweend, полисорбаты), эфиры ПЭГ и жирных кислот (подобные Полиоксил-50-стеаратам), эфиры ПЭГ и жирных спиртов (Цетомакроголы - Cetomacrogols) и подобные соединения).

Состав и концентрации компонентов жидкостей (содержащих активное соединение) должны быть таковыми, чтобы исключить агломерацию в процессе смешения с носителями. Например, агломерация при добавлении эмульгирующих агентов с высокой концентрацией из группы повышающих вязкость агентов приводит к получению смесей с неудовлетворительными характеристиками текучести. По этой причине любая агломерация должна быть исключена.

Соотношение между количеством не растворимого в воде полимерного наполнителя, способного связывать воду, и количеством используемой воды предпочтительно должно быть выше 5: 1, более предпочтительно выше 10:1, для того чтобы, с одной стороны, исключить ухудшение характеристик текучести, а с другой стороны, убрать стадию сушки.

Материалы, улучшающие характеристики текучести, являются веществами, улучшающими скольжение. Например, для уменьшения трения между частицами и для того, чтобы исключить возникновение проблем, связанных с истечением материалов из более крупных в более мелкие отверстия в процессе таблетирования, могут быть добавлены силикондиоксид, лаурилсульфат магния или диоксид магния.

Композиции, содержащие прогестаген, могут дополнительно включать красящие агенты, диспергирующие агенты, смазывающие вещества, наполнители для модификации характеристик высвобождения лекарственного средства и другие вспомогательные добавки.

Способ получения твердой фармацевтической композиции настоящего изобретения отличается тем, что небольшая доза активного ингредиента растворяется или диспергируется в масле или маслянистом веществе, в его водной дисперсии или в воде и затем смешивается с не растворимым в воде несшитым полимерным наполнителем, способным связывать воду и имеющим средний размер частиц более 150 мкм, после чего твердая композиция необязательно может быть смешана с дополнительным количеством не растворимого в воде несшитого полимерного наполнителя, способного связывать воду, или с любым другим подходящим фармацевтически приемлемым вспомогательным средством, после чего полученная твердая композиция может быть необязательно спрессована в таблетки или введена в капсулы.

Способ настоящего изобретения отличается простотой и безопасностью. Активное соединение предпочтительно суспендируется, диспергируется, эмульгируется или растворяется в масле или маслянистом веществе, после чего жидкая масса смешивается с не растворимым в воде несшитым полимерным наполнителем, способным связывать воду.

Стадия сушки при этом не является необходимой. Для улучшения характеристик текучести необязательно может быть добавлено вещество, улучшающее скольжение, например диоксид силикона. Обычно не нужно добавлять смазывающее вещество, и смесь может быть использована сразу для таблетирования или для получения капсул. Не является необходимым гранулирование с целью улучшения характеристик текучести или для повышения гомогенности.

Композиция настоящего изобретения обладает различными преимуществами по сравнению с известными композициями, например простотой получения, не требующего гранулирования, агломерации, сушки или смешения со смазывающим веществом, а также безопасностью способа получения, при котором не используются органические растворители и который может быть проведен в закрытой системе. Стабильность и однородность распределения активного ингредиента в композиции настоящего изобретения может быть определена как хорошая или отличная.

Таблетки и капсулы могут быть получены в соответствии с обычными известными методиками, например, описанными в справочной работе Gennaro et al, Remington's Pharmaceutical Sciences 18-th ed., chapter 89: Pharmaceutical Preparations and Their Manufacture).

Настоящее изобретение дополнительно иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1
Активные ингредиенты перерабатывают в гомогенную смесь (масса на одну таблетку):
Дезогестрел - 150 мкг
Этинилэстрадиол (ЭЭ) - 30 мкг
Miglyol 812 - 1,3 мг
Вода - 3,68 мг
Avicel PH-200 - 58,99 мг
Метилцеллюлоза МНВ-50 - 0,07 мг
Силикондиоксид - 0,81 мг
Активные ингредиенты суспендируют в Miglyol. Затем масло в течение 5 мин перемешивают в растворе метилцеллюлозы в воде с использованием смесителя Ultra Turrax. Смесь для прямого прессования готовят путем гомогенизации эмульсии с микрокристаллической целлюлозой Avicel PH-200 в высокоэффективном смесителе (Gral 10). Смешение с коллоидным силикондиоксидом осуществляют в смесителе Turbula в течение 10 мин. Таблетки весом 65 мг прессуют на роторном прессе Korsch PH 106.

Пример 2
Смеси на основе микрокристаллической целлюлозы с дезогестрелом и ЭЭ получают в соответствии с методикой примера 1, используя эмульсии следующего состава (масса из расчета на одну таблетку) в табл.1
При смешения с коллоидным силикондиоксидом полученную смесь прессуют в таблетки.

Пример 3
Активный ингредиент перерабатывают в гомогенную смесь, содержащую (из расчета на одну таблетку):
Org OD-14 - 0,3 мг
Miglyol 812 - 1,3 мг
Avicel PH-200 - 63,4 мг
Активное соединение Org OD-14 [ (7α,17α) -17-гидрокси-7-метил-19-нор-17- прегн-5(10)-ен-20-ин-3-он] смешивают с маслом. Затем масло гомогенизируют в массе микрокристаллической целлюлозы с использованием высокоэффективного смесителя Gral 10. Полученную смесь прессуют в таблетки весом 65 мг.

Пример 4
В соответствии с методикой примера 1 получают таблетки следующего состава:
Org 30659 - 60 мкг
ЭЭ - 20 мкг
Miglyol 812 - 1,3 мг
Метилцеллюлоза МНВ-50 - 0,02 мг
Вода - 1,2 мг
Avicel PH-200 - 61,75 мг
Силикондиоксид - 0,65 мг
Пример 5
Активные ингредиенты перерабатывают в гомогенную смесь (из расчета на одну таблетку):
Дезогестрел - 150 мкг
Этинилэстрадиол (ЭЭ) - 30 мкг
Гидроксипропилцеллюлоза (ГПЦ) - 150 мкг
Вода - 4,95 мг
Primojel - 2,65 мг
Avicel PH-200 - 57,06 мг
Получают 3%-ный раствор ГПЦ в воде. Активные ингредиенты суспендируют в полученном растворе в течение 5 мин с использованием смесителя Ultra Turrax. Смесь для прямого прессования готовят путем гомогенизации суспензии дезогестрел/ЭЭ с микрокристаллической целлюлозой Avicel PH-200 и Primojel в высокоэффективном смесителе (Gral 10). Таблетки весом 65 мг прессуют на роторном прессе Korsch PH 106.

Пример 6
Активные ингредиенты перерабатывают в гомогенную смесь (из расчета на одну таблетку):
Дезогестрел - 150 мкг
Этинилэстрадиол (ЭЭ) - 30 мкг
Гидроксипропилцеллюлоза (ГПЦ) - 150 мкг
Gelucire 35/10 - 2,44 мг
Вода - 2,44 мг
Лаурилсульфат натрия (ЛСН) - 0,32 мг
Avicel PH-200 - 58,67 мг
Силикондиоксид - 0,81 мг
Нагревают Gelucire до 50^oC и суспендируют в нем активные ингредиенты. Затем полученную смесь смешивают с раствором ГПЦ в воде в течение 5 мин с использованием смесителя Ultra Turrax. Смесь для прямого прессования готовят путем гомогенизации суспензии дезогестрел/ЭЭ с микрокристаллической целлюлозой Avicel PH-200 и ЛСН в высокоэффективном смесителе (Gral 10).

Дополнительное смешение с коллоидным силикондиоксидом осуществляют в смесителе Erweka в течение 1 мин. Таблетки весом 65 мг прессуют на роторном прессе Korsch PH 106.

Пример 7
По методике и в соответствии с составом Примера 1 получают два вида таблеток, которые соответственно содержат 150 мкг дезогестрела (непокрытые таблетки) или 60 мкг Org 30659 (покрытые таблетки). Таблетки испытывают в условиях хранения, ускоряющих разложение.

Результаты исследований стабильности таблеток представлены в табл. 2 (OB = относительная влажность).

Полученные результаты свидетельствуют о хорошей стабильности обоих прогестагенов в таблетках, подвергнутых хранению в условиях, ускоряющих разложение.

Пример 8
Композиция, содержащая не растворимый в воде несшитый полимерный наполнитель, способный связывать воду, в соответствии с настоящим изобретением (Avicel PH-200) сравнивают с композицией, содержащей не растворимый в воде несшитый полимерный наполнитель, способный связывать воду, имеющий средний размер частиц менее 150 мкм (Avicel PH-102) и с композицией, содержащей не растворимый в воде сшитый полимерный наполнитель, способный связывать воду, в соответствии с патентном EP 598337 (кросполидон), причем каждая композиция или содержит или не содержит масло (miglyol):
Композиции (количество в г) представлены в табл. 3
Характеристики текучести определяют путем измерения количества композиции в г/с, проходящего через воронку, имеющую диаметр 9,0 мм. Композиции B, D и F представляют собой 8%-ную эмульсию (miglyol 2%), композиции A, C и E представляют собой 8%-ный раствор ГПЦ и представлены в табл. 4.

Изобретение относится к твердой фармацевтической композиции, содержащей менее 7 мас.% масла или маслянистого вещества, небольшую дозу активного ингредиента и не растворимый в воде несшитый полимерный наполнитель, способный связывать воду и имеющий средний размер частиц более 150 мкм. Композиция может быть получена по простой методике, которая включает смешение не растворимого в воде несшитого полимерного наполнителя, способного связывать воду, и активного ингредиента, который растворяют или диспергируют в масле или маслянистом веществе, его дисперсии в воде или в воде. Изобретение позволяет получить композиции с удовлетворительными характеристиками текучести, что позволяет без гранулирования использовать их для таблетирования или капсулирования. 2 с. и 10 з.п. ф-лы, 4 табл.

1. Твердая фармацевтическая композиция, содержащая менее 7 мас.% масла или маслянистого вещества, дозу активного ингредиента и не растворимый в воде несшитый полимерный наполнитель, способный связывать воду и имеющий средний размер частиц более 150 мкм. 2. Твердая фармацевтическая композиция по п.1, содержащая менее 4 мас.% масла или маслянистого вещества. 3. Твердая фармацевтическая композиция по п.1 или 2, в которой масло или маслянистое вещество имеет температуру плавления ниже приблизительно 40^oС. 4. Твердая фармацевтическая композиция по пп.1 - 3, в которой доза активного ингредиента составляет 0,005 - 5 мас.%. 5. Твердая фармацевтическая композиция по любому из пп.1 - 4, в которой активный ингредиент представляет собой стероид. 6. Твердая фармацевтическая композиция по любому из пп.1 - 5, в которой не растворимый в воде несшитый полимерный наполнитель, способный связывать воду, имеет средний размер частиц по меньшей мере 180 мкм. 7. Твердая фармацевтическая композиция по любому из пп.1 - 6, в которой не растворимый в воде несшитый полимерный наполнитель, способный связывать воду, представляет собой целлюлозу или крахмал. 8. Твердая фармацевтическая композиция по любому из пп.1 - 7, в которой активный ингредиент представляет собой дезогестрел, этинилэстрадиол или их смесь. 9. Способ получения твердой фармацевтической композиции по любому из пп. 1 - 8, заключающийся в том, что дозу активного ингредиента растворяют или диспергируют в масле или маслянистом веществе, в его водной дисперсии или в воде, после чего смешивают с не растворимым в воде несшитым полимерным наполнителем, способным связывать воду и имеющим средний размер частиц более 150 мкм. 10. Способ по п.9, в котором полученную твердую композицию смешивают с дополнительным количеством не растворимого в воде несшитого полимерного наполнителя, способного связывать воду, и/или с другими фармацевтически приемлемыми добавками. 11. Способ по п.10, в котором полученную твердую композицию прессуют в таблетки или вводят в капсулы. 12. Способ по пп.9 - 11, в котором отношение не растворимого в воде несшитого полимерного наполнителя, способного связывать воду, к воде, которая присутствует при осуществлении способа, по массе составляет более 5 : 1, предпочтительно более 10 : 1.