СТАБИЛЬНАЯ КРИСТАЛЛИЧЕСКАЯ 6(S) ИЛИ 6(R)-ТЕТРАГИДРОФОЛИЕВАЯ КИСЛОТА, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ Российский патент 2001 года по МПК C07D475/04 A61K31/525 A61P3/02 C07D475/04 C07D239/00 C07D241/00 

Описание патента на изобретение RU2165422C2

Изобретение относится к кристаллической N-[4-[[(2-амино- 1,4,5,6,7,8-гексагидро-4-оксо-(6S)- или -(6R)- птеридинил)метил]амино]бензоил]-L-глутаминовой кислоте (называемой в последующем кристаллическая (6S)-, соответственно (6R)- тетрагидрофолиевая кислота), а также к способу ее получения и фармацевтической композиции.

Производные тетрагидрофолиевой кислоты содержат два асимметричных центра. При этом в результате синтеза этих производных из фолиевой кислоты, N-(птероил)-L- глутаминовой кислоты, содержащийся в остатке глутаминовой кислоты оптически активный C-атом имеет L-конфигурацию, тогда как оптически активный C-атом, образующийся обычно в результате гидрирования двойной связи в положении 5,6 птероилового остатка, находится в положении 6 в рацемической (6R,S)-форме. Соответственно этому синтетические производные тетрагидрофолиевой кислоты состоят из смеси двух диастереомеров в соотношении 1:1.

В качестве лекарственных средств тетрагидрофолиаты применяют преимущественно в виде соли кальция 5-формил-5,6,7,8-тетрагидрофолиевой кислоты (лейковорин) или 5-метил-5,6,7,8-тетрагидрофолиевой кислоты для лечения мегалобластной анемии, в качестве антидота для улучшения совместимости антагонистов фолиевой кислоты, в частности аминоптерина и метотрексата, в терапии раковых заболеваний ("Antifolate rescue"), для усиления терапевтического эффекта фторированных пиримидинов и при лечении аутоиммунных заболеваний, как псориаз и ревматический артрит, для усиления совместимости определенных противопаразитарных средств, как триметоприм-сульфаметоксазол, а также для снижения токсичности дидеазатетрагидрофолиатов в хемотерапии. Тетрагидрофолиевая кислота служит также в качестве основной субстанции для получения различных производных тетрагидрофолиевой кислоты.

Непосредственное применение тетрагидрофолиевой кислоты в качестве лекарственного средства, равно как и в качестве основной субстанции для получения различных производных тетрагидрофолиевой кислоты не дало до настоящего времени положительных результатов из-за трудностей, связанных с получением тетрагидрофолиевой кислоты с применимой для фармацевтического действующего вещества степенью чистоты и крайней нестабильностью тетрагидрофолиевой кислоты, причем в первую очередь отмечается ее высокая окисляемость [см. также A. L. Fitzhugh, Pteridines4 (4), 187-191 (1993)]. Для устранения этой нестабильности были разработаны различные методы, причем в связи с настоящим изобретением следует специально упомянуть выложенную заявку ФРГ 2323124. Среди способов получения тетрагидрофолиевой кислоты и в связи с настоящим изобретением следует также особо упомянуть европейскую заявку EP-600460. Однако до настоящего времени не был предложен ни один удовлетворительный в техническом отношении способ, с помощью которого можно было бы получать тетрагидрофолиевую кислоту с высокой степенью чистоты и достаточной стабильностью и который тем самым обеспечивал бы возможность для фармацевтического применения тетрагидрофолиевой кислоты.

Неожиданным образом была найдена возможность для получения (6S)- или (6R)-тетрагидрофолиевой кислоты с высокой степенью химической и оптической чистоты и отличной стабильностью, заключающаяся в том, что оптически чистую (6S)- либо оптически чистую (6R)-, обогащенную (6S)- либо обогащенную (6R)-, или же (6R, S)-тетрагидрофолиевую кислоту кристаллизуют. Полученная таким путем кристаллическая (6S)- и/или (6R)-тетрагидрофолиевая кислота впервые дает возможность ее применения в качестве лекарственного средства либо в качестве исходного материала для технического получения других производных тетрагидрофолиевой кислоты с высокой степенью чистоты.

Таким образом, изобретение относится к кристаллической (6S)-тетрагидрофолиевой кислоте или кристаллической (6R)-тетрагидрофолиевой кислоте.

Изобретение также относится к способу получения кристаллической (6S)- и/или (6R)-тетрагидрофолиевой кислоты путем кристаллизации (6S)- или (6R)-тетрагидрофолиевой кислоты в диапазоне значений pH, при которых начинается кристаллизация изомера в полярной среде.

Кристаллизацию (6S)-тетрагидрофолиевой кислоты обычно осуществляют при этом в полярной среде при значении pH≥3,5, кристаллизацию (6R)-тетрагидрофолиевой кислоты обычно осуществляют в полярной среде при значении pH≥2.

В качестве полярной среды может использоваться прежде всего вода либо смесь воды и смешиваемого с водой полярного органического растворителя, такого, как водорастворимые спирты, например, метанол, этанол, n-пропанол, изопропанол, этиленгликоль, низшей алифатической водорастворимой карбоновой кислоты, как, например, муравьиная, уксусная, молочная кислота, или водорастворимых амидов, как, например, формамид, диметилформамид, диметилацетамид, 1-метилпирролидон, 2-метилпирролидон, 2-пиперидинон. В принципе нет никаких ограничений относительно типа используемого растворителя и соотношения в смеси, поскольку как кристаллическая (6S)-тетрагидрофолиевая кислота, так и кристаллическая (6R)-тетрагидрофолиевая кислота отличаются в основном более хорошей растворимостью по сравнению с соответствующими аморфными формами. Кристаллизацию проводят из раствора или суспензии.

Для начальной стадии кристаллизации (6S)-тетрагидрофолиевой кислоты следует выбирать значение pH предпочтительно в пределах от 3,5 до 6,5. Для начальной стадии кристаллизации (6R)-тетрагидрофолиевой кислоты предпочтительное значение pH должно быть в пределах от 2 до 5,5. Выбор оптимального значения pH для начала кристаллизации зависит от используемых материалов и поставленной цели и может быть определен с помощью простых экспериментов. Основной принцип при этом заключается в следующем: чем выше содержание соли в исходном растворе, тем ниже должно быть значение pH, необходимое для начала кристаллизации, но в то же время: чем ниже значение pH, требуемое для начала кристаллизации, тем медленнее должна осуществляться кристаллизация, так как в противном случае при значениях pH порядка 3 происходит осаждение аморфной тетрагидрофолиевой кислоты. Для непосредственной кристаллизации (6S)-тетрагидрофолиевой кислоты из реакционного раствора, полученного восстановлением боргидрида фолиевой кислоты, требуется, например, значение pH≥4,8, так как только при таком условии может начаться кристаллизация. После осуществления начальной стадии кристаллизации значение pH может быть изменено.

Во время кристаллизации (6S)-тетрагидрофолиевой кислоты, равно как и во время кристаллизации (6R)-тетрагидрофолиевой кислоты значение pH повышается или же его можно поддерживать постоянным за счет добавок какой-либо кислоты или буфера. Для кристаллизации (6S)-тетрагидрофолиевой кислоты, если целью такой кристаллизации является оптическое обогащение названной кислоты, необходимо, чтобы значение pH во время кристаллизации лежало предпочтительно в пределах от 4,5 до 5,5; если же целью кристаллизации является получение стабильной кристаллической (6S)-тетрагидрофолиевой кислоты, то значение pH следует выбирать предпочтительно в пределах от 3,5 до 4,5. Для кристаллизации (6R)-тетрагидрофолиевой кислоты независимо от поставленной цели предпочтительно значение pH во время кристаллизации от 3,5 до 4,5. Кристаллизацию можно осуществлять соответственно при комнатной температуре, при повышенной температуре, а также при пониженной температуре.

Процесс кристаллизации может продолжаться от нескольких минут до нескольких дней. При более длительном времени кристаллизации получают, как правило, продукты с более высокой степенью чистоты и лучшей стабильностью.

Кристаллизация (6S)- и (6R)-тетрагидрофолиевой кислоты происходит спонтанно благодаря медленному устанавливанию значения pH либо исходя из значения pH, которое меньше необходимого для начала кристаллизации соответствующего изомера, либо предпочтительно из более высокого значения pH. Кристаллизацию можно вызывать затравкой соответствующей кристаллической тетрагидрофолиевой кислотой в диапазоне значений pH, при которых начинается кристаллизация соответствующего изомера.

(6S)-Тетрагидрофолиевую кислоту предпочтительно отделяют путем фракционной кристаллизации и из оставшегося маточного раствора выделяют (6R)-тетрагидрофолиевую кислоту.

В качестве исходного материала для кристаллизации могут использоваться как рацемическая (6R,S)-тетрагидрофолиевая кислота, обогащенная (6S)- либо (6R)-тетрагидрофолиевая кислота, так и аморфная или кристаллическая (6S)-либо (6R)-тетрагидрофолиевая кислота. Пригодными для этой цели являются как выделенные в твердом виде, например, (6R,S)-тетрагидрофолиевая кислота, (6S)-тетрагидрофолиевая кислота - серная кислота и аддитивные соли сульфокислоты, полученные согласно европейской заявке EP-495204, так и тетрагидрофолиевая кислота, получаемая in situ путем каталитического гидрирования или восстановления боргидрида из фолиевой кислоты.

Кристаллизацию (6R)-тетрагидрофолиевой кислоты можно осуществлять непосредственно из маточного раствора, получаемого при кристаллизации (6S)-тетрагидрофолиевой кислоты. Кристаллизацию обоих изомеров можно осуществлять как из раствора, получаемого, например, устанавливанием значения pH > 7 или < 2, так и из суспензии.

Благодаря применению аморфной или частично кристаллической оптически чистой тетрагидрофолиевой кислоты либо ее солей в качестве исходного материала для кристаллизации с помощью описанного выше способа получают кристаллическую тетрагидрофолиевую кислоту с такой степенью чистоты (> 98%) и такой стабильностью, которые до настоящего времени получать не удавалось.

Кристаллическая (6S)- и/или (6R)-тетрагидрофолиевая кислота может быть использована в качестве ингредиента для получения фармацевтической композиции или для получения других производных тетрагидрофолиевой кислоты, так как кристаллическая (6S)- и (6R)-тетрагидрофолиевая кислота благодаря своей отличной стабильности в твердом виде сохраняет практически не ограниченное по времени, постоянное, очень хорошее качество.

Изобретение относится также к фармацевтическим композициям, содержащим кристаллическую (6S)- и/или (6R)-тетрагидрофолиевую кислоту. Изготовление фармацевтических композиций осуществляют с помощью известных методов, как, например, лиофилизация. Применение осуществляют аналогично тому, как это проводят при использовании известных веществ, относящихся к ряду тетрагидрофолиатов, как, например, 5-формил-5,6,7,8-тетрагидрофолиевая кислота.

Разделение (6R,S)-тетрагидрофолиевой кислоты на оба диастереомера: (6S)- и (6R)-тетрагидрофолиевую кислоту осуществляют путем фракционной кристаллизации. Указанный способ очень прост и продуктивен. Уже на первой стадии кристаллизации сырой рацемической (6R,S)-тетрагидрофолиевой кислоты получают кристаллическую (6S)-тетрагидрофолиевую кислоту с компонентом (6S) более 75% и с выходом свыше 70% и кристаллическую (6R)-тетрагидрофолиевую кислоту с компонентом (6R) более 80% и с выходом свыше 50%. Последующая кристаллизация при аналогичных условиях позволяет получать кристаллическую (6S)- и (6R)-тетрагидрофолиевую кислоту со степенью чистоты изомеров свыше 95%.

(6S)- или (6R)-тетрагидрофолиевая кислота может использоваться также непосредственно, без выделения для получения других производных тетрагидрофолиевой кислоты. Так, например, с помощью добавок формальдегида в раствор (6R)-тетрагидрофолиевой кислоты простым путем можно получать обогащенную 5,10-метилен-(6S)- тетрагидрофолиевую кислоту.

Примеры, поясняющие изобретение
Все приведенные в примерах данные относительно содержания тетрагидрофолиевой кислоты и изомерных компонентов определялись соответственно с помощью ЖХВД. Все данные по содержанию тетрагидрофолиевой кислоты указаны по отношению к безводному основанию.

Пример 1 (Стабильность)
Для определения стабильности кристаллической (6S)- и (6R)-тетрагидрофолиевой кислот вещества выдерживали вместе с образцами для сравнения в стрессовых условиях при температуре 60oС на воздухе (см. табл. 1). Через определенные промежутки времени измеряли оставшееся количество тетрагидрофолиевой кислоты и сравнивали его с исходным значением.

Кристаллическая (6S)- и (6R)-тетрагидрофолиевая кислота даже после продолжительной выдержки при температуре 60oC на воздухе остается очень светлой, почти белой. В отличие от вышеназванных кислот другие продукты, использующиеся в качестве сравнительных, изменяют свой цвет быстро и очень сильно.

Использовавшиеся в экспериментах на стабильность вещества получали следующим образом:
кристаллическую (6S)-тетрагидрофолиевую кислоту согласно примеру 6 настоящей заявки;
кристаллическую (6R)-тетрагидрофолиевую кислоту согласно примеру 9 настоящей заявки;
кристаллическую (6R, S)-тетрагидрофолиевую кислоту согласно Яманучи'' согласно выложенной заявке ФРГ 2323124, пример 3;
аморфную (6S)-тетрагидрофолиевую кислоту следующим путем: (6S)-тетрагидрофолиевую кислоту растворяют в уксусной кислоте и осаждают с помощью простого диэтилового эфира;
аморфную (6R)-тетрагидрофолиевую кислоту следующим путем: (6R)-тетрагидрофолиевую кислоту растворяют в уксусной кислоте и осаждают с помощью простого диэтилового эфира;
аморфную (6R, S)-тетрагидрофолиевую кислоту следующим путем: (6R,S)- тетрагидрофолиевую кислоту растворяют в уксусной кислоте и осаждают с помощью простого диэтилового эфира.

Пример 2 (Порошковые рентгенодиаграммы)
Для характеристики структурных свойств (кристалличности) кристаллической (6S)- и кристаллической (6R)-тетрагидрофолиевой кислот снимали при одних и тех же условиях порошковые рентгенодиаграммы (дифракционные спектры) названных веществ вместе с образцами для сравнения.

У обеих кислот, как кристаллической (6S)-, так и кристаллической (6R)-тетрагидрофолиевой кислоты, наблюдаются различные, с хорошим разрешением спектры с резкими полосами и низким фоном. Спектры указывают на высокий процент кристалличности. В отличие от этого спектр "кристаллической (6R, S)-тетрагидрофолиевой кислоты согласно Яманучи" отличается плохим разрешением, нечеткими полосами (диффузные максимумы) и высоким фоном. Такой спектр указывает на наличие преимущественно аморфной (6R,S)-тетрагидрофолиевой кислоты с лишь незначительным процентом кристалличности.

Использовавшиеся для получения порошковых рентгенодиаграмм вещества получали следующим образом:
кристаллическую (6S)-тетрагидрофолиевую кислоту согласно примеру 6 настоящей заявки (приложение 1);
кристаллическую (6R)-тетрагидрофолиевую кислоту согласно примеру 9 настоящей заявки;
"кристаллическую (6R, S)-тетрагидрофолиевую кислоту согласно Яманучи" согласно выложенной заявке ФРГ 2323124, пример 3.

Пример 3 (табл. 2-5)
а) 4 г (6R,S)-тетрагидрофолиевой кислоты суспендируют в 16 мл воды и с помощью 25%-ного аммиака устанавливают на pH 9. Полученный раствор при температуре 50oC устанавливают сначала с помощью соляной кислоты на pH 5, а затем с помощью едкого натра медленно на требуемое значение pH. По достижении указанного значения pH берут пробы соответственно по 2 мл, которые фильтруют на нутче и промывают небольшим количеством воды.

б) 4 г (6R,S)-тетрагидрофолиевой кислоты суспендируют в 16 мл воды и с помощью 25%-ного аммиака устанавливают на pH 9. Полученный раствор при температуре 50oC устанавливают сначала с помощью соляной кислоты на pH 5, а затем с помощью едкого натра медленно на требуемое значение pH. По достижении указанного значения pH берут пробы соответственно по 2 мл, которые фильтруют на нутче и промывают небольшим количеством воды.

в) 4 г (6R,S)-тетрагидрофолиевой кислоты суспендируют в 16 мл воды и с помощью 25%-ного аммиака устанавливают на pH 9. Полученный раствор при температуре 50oC устанавливают сначала с помощью соляной кислоты на pH 5, а затем с помощью едкого натра медленно на требуемое значение pH. По достижении указанного значения pH берут пробы соответственно по 2 мл, которые фильтруют на нутче и промывают небольшим количеством воды.

г) 10 г (6R,S)-тетрагидрофолиевой кислоты суспендируют в 80 мл воды и с помощью 1 н. раствора соляной кислоты устанавливают на pH 1,3. Полученный раствор при комнатной температуре с помощью 1,8 н. раствора аммиака медленно устанавливают на требуемое значение pH. По достижении указанного значения pH берут пробы соответственно по 2 мл, которые фильтруют на нутче и промывают небольшим количеством воды.

Приведенные в табл. 2-5 значения не соответствуют оптимальным параметрам способа, так как все эксперименты проводились аналогично с целью получения лучшей возможности для сравнения.

Пример 4 (табл. 6)
Соответственно по 5 г (6R,S)-тетрагидрофолиевой кислоты суспендируют в 50 мл воды и дают отстояться в течение 5 дней при комнатной температуре соответственно при 40oC. После отфильтровывания на нутче (температура фильтрации идентична температуре кристаллизации) и промывания получают:
1) значение pH при суспендировании (6R,S)-тетрагидрофолиевой кислоты без поправок, аналогично выложенной заявке ФРГ 2323124, пример 3;
2) установлено с помощью едкого натра на требуемое значение pH.

Приведенные в таблице значения не соответствуют оптимальным параметрам способа, так как все эксперименты проводились аналогично с целью получения лучшей возможности для сравнения.

Пример 5
40 г (6R, S)-тетрагидрофолиевой кислоты суспендируют в 160 мл воды и устанавливают с помощью 25%-ного аммиака на pH 9,3. Полученный раствор при температуре 50oC с помощью соляной кислоты медленно устанавливают на pH 5,1 и во время последующей кристаллизации значение pH поддерживают в пределах от 5,1 до 5,2. После окончания кристаллизации охлаждают до 0-5oC, фильтруют под давлением и промывают водой. Таким путем получают 19 г кристаллической (6S)-тетрагидрофолиевой кислоты с химическим содержанием 95,9% и содержанием (6S) 80,5%.

Из одной половины маточного раствора осаждением с помощью этанола получают 1,1 г обогащенной аморфной (6R)-тетрагидрофолиевой кислоты с химическим содержанием 63,3% и содержанием (6R) 75,9%, а из другой половины маточного раствора быстрым устанавливанием значения pH на 3,5 с помощью соляной кислоты получают 6,3 г обогащенной аморфной (6R)-тетрагидрофолиевой кислоты с химическим содержанием 84,8% и содержанием (6R) 75,9%.

Пример 6
60 г аддитивной соли (6S)-тетрагидрофолиевой кислоты - бензолсульфокислоты с содержанием (6S) 99,9% (получение согласно европейской заявке 495204) суспендируют в 240 мл воды и с помощью 63 мл 1,8н. раствора аммиака либо 55,2 мл 2н. раствора едкого натра устанавливают на pH 5,5. Значение pH поддерживают равным 5,5. Затем белую густую суспензию с помощью 30%-ного едкого натра устанавливают на pH 9,3 и полученный прозрачный раствор нагревают до 50oC.

Затем после медленного устанавливания значения pH с помощью соляной кислоты на pH 5,2 и после затравки кристаллической (6S)-тетрагидрофолиевой кислотой получают 43,0 г кристаллической (6S)-тетрагидрофолиевой кислоты с химическим содержанием 96,8% и содержанием (6S) 99,9%.

После растворения 40 г полученной кристаллической (6S)-тетрагидрофолиевой кислоты в 160 мл воды при pH 9 и последующего медленного устанавливания значения pH с помощью соляной кислоты на 4,2 и после затравки кристаллической (6S)-тетрагидрофолиевой кислотой получают 32,5 г кристаллической (6S)-тетрагидрофолиевой кислоты с химическим содержанием 98,5% и содержанием (6S) 100%.

Путем последующей перекристаллизации при pH 4,2 получают кристаллическую (6S)-тетрагидрофолиевую кислоту с химическим содержанием > 99% и содержанием (6S) 100%.

Растворимость полученной таким путем кристаллической (6S)-тетрагидрофолиевой кислоты при комнатной температуре в воде составляет 0,0022%.

Пример 7
40 г (6R,S)-тетрагидрофолиевой кислоты суспендируют в 160 мл воды и 40 мл метанола и с помощью 25%-ного аммиака устанавливают на pH 9,1. Полученный раствор с помощью соляной кислоты при температуре 50oC медленно устанавливают на pH 5,1 и в ходе последующей кристаллизации значение pH поддерживают в пределах от 5,1 до 5,2. После окончания процесса кристаллизации при температуре 50oC фильтруют на нутче пробу в 20 мл и промывают ее водой/метанолом. В результате получают 1,3 г кристаллической (6S)-тетрагидрофолиевой кислоты с химическим содержанием 96,1% и содержанием (6S) 83,0%.

Основное количество вышеназванного раствора охлаждают до 0-5oC, фильтруют под давлением и промывают водой/метанолом. Таким путем получают 18,6 г кристаллической (6S)-тeтpaгидpoфoлиевoй кислоты с химическим содержанием 90,9% и содержанием (6S) 67,1%.

Пример 8
60 г фолиевой кислоты суспендируют в 240 мл воды и с помощью 30%-ного едкого натра устанавливают на pH 11,5. Полученный раствор восстанавливают с помощью 30 г боргидрида натрия в 120 мл воды и 12 г 30%-ного едкого натра при температуре 70oC. Примерно через 5 ч, в течение которых протекает реакция, реакционную смесь разбавляют 180 мл воды и с помощью соляной кислоты медленно устанавливают на pH 4,5. В ходе последующей кристаллизации значение pH возрастает до приблизительно 5,5. Суспензию фильтруют под давлением при температуре 0-5oC и промывают небольшим количеством воды.

Таким путем получают 25,5 г кристаллической (6S)-тетрагидрофолиевой кислоты с химическим содержанием 94,4% и содержанием (6S) 82,7%. Содержание воды после сушки составляет 4,0%.

После растворения 20 г полученной кристаллической (6S)-тетрагидрофолиевой кислоты в 80 мл воды при pH 9 и последующего медленного устанавливания значения pH с помощью соляной кислоты на 5,1 и после затравки кристаллической (6S)-тетрагидрофолиевой кислотой получают 4,5 г кристаллической (6S)-тетрагидрофолиевой кислоты с химическим содержанием 94,0% и содержанием (6S) 94,7%. Содержание воды после сушки составляет 1,8%.

Пример 9
50 г аморфной (6R)-тетрагидрофолиевой кислоты с содержанием (6R) 99,4% суспендируют в 600 мл воды и с помощью 25%-ного аммиака устанавливают на pH 9,0. Полученный прозрачный раствор нагревают до температуры 50oC.

Затем после медленного устанавливания значения pH с помощью соляной кислоты на 4,4 и поддерживания этого значения на указанном уровне получают 42,0 г кристаллической (6R)-тетрагидрофолиевой кислоты с химическим содержанием 96,2% и содержанием (6R) 99,5%.

Растворимость полученной таким путем кристаллической (6R)-тетрагидрофолиевой кислоты в воде при комнатной температуре составляет 0,014%.

Путем последующей перекристаллизации при pH 4,4 получают кристаллическую (6R)-тетрагидрофолиевую кислоту с химическим содержанием > 98,0% и с содержанием (6R) > 99,5%.

Пример 10
40 г (6R, S)-тетрагидрофолиевой кислоты суспендируют в 160 мл воды и с помощью 25%-ного аммиака устанавливают на pH 9,3. Полученный раствор при температуре 50oC с помощью соляной кислоты медленно устанавливают на pH 5,1 и в ходе последующей кристаллизации значение pH поддерживают в пределах от 5,1 до 5,2. После окончания процесса кристаллизации охлаждают до комнатной температуры, фильтруют под давлением и промывают водой.

Таким путем получают 18,2 г кристаллической (6S)-тетрагидрофолиевой кислоты с химическим содержанием 94,0% и содержанием (6S) 77,8%.

Маточный раствор, из которого кристаллизовали (6S)-тетрагидрофолиевую кислоту, повторно нагревают до 50oC, затем с помощью соляной кислоты медленно устанавливают на pH 4,4 и в ходе последующей кристиллизации (6R)-тетрагидрофолиевой кислоты поддерживают значение pH в пределах от 4,0 до 4,5. После окончания процесса кристаллизации охлаждают до комнатной температуры, фильтруют под давлением и промывают водой.

В результате получают 12 г кристаллической (6R)-тетрагидрофолиевой кислоты с химическим содержанием 78,0% и с содержанием (6R) 74,8%.

Пример 11 (табл.7)
(6R, S)-тетрагидрофолиевую кислоту суспендируют в воде и немедленно добавляют по каплям 20%-ный водный раствор натриевой щелочи до получения гомогенного раствора с pH 6,5.

Добавляя по каплям 18%-ный водный раствор соляной кислоты, доводят pH до 5,2 и поддерживают постоянным. Температуру устанавливают 45oC. Выпавшее вещество отделяют и определяют его химическую и оптическую 5 чистоту. Этот процесс повторяют и фиксируют общий выход до достижения необходимой степени очистки.

Как ясно видно из приведенных данных, благодаря многократному осуществлению вышеописанного способа можно, по-видимому, повысить содержание (6S) в конечном продукте, при этом, правда, приходится смириться со снижением содержания продукта, обусловленным многократным проведением способа. По этой причине получение продукта со степенью чистоты более 98% даже при многократном осуществлении этого способа невозможно.

Пример 12
Таблетка, содержащая 1 мг (6S)-тетрагидрофолиевой кислоты
Смесь 10 г (6S)-тетрагидрофолиевой кислоты, 4 кг лактозы, 1,2 кг крахмала, 0,2 кг талька и 0,1 кг стеарата магния прессуют в форме таблеток таким образом, что каждая таблетка содержит 1 мг (6S)-тетрагидрофолиевой кислоты.

Таблетки могут применяться как таблетки, покрытые оболочкой, или могут быть размолоты и помещены в капсулы.

Пример 13
Свечи, содержащие 60 мг (6S)- тетрагидрофолиевой кислоты
Смесь 500 г (6S)-тетрагидрофолиевой кислоты, 50 гидроксипропилцеллюлозы и 2 кг полусинтетического глицерида сплавляют в форме суппозиториев таким образом, что каждая свеча содержит 500 мг (6S)-тетрагидрофолиевой кислоты.

Пример 14
Раствор для инъекций, содержащий 0,5 мг (6S)-тетрагидрофолиевой кислоты
0,5 г (6S)-тетрагидрофолиевой кислоты, 10 г глутатиона, 30 г лимонной кислоты, 160 г маннита, 1 г метил-пара-гидроксибензойной кислоты, 17,7 г гидроксида натрия (или количества, необходимого для установления в растворе pH от 7,3 до 7,8) растворяют в 3 л воды для инъекции и разливают в ампулы таким образом, что каждая ампула содержит 0,5 мг (6S)-тетрагидрофолиевой кислоты.

Пример 15
Сухой препарат (лиофилизат) для инъекций, содержащий 1 мг (6S)-тетрагидрофолиевой кислоты
Раствор 1 г (6S)-тетрагидрофолиевой кислоты (в виде натриевой соли) в 1000 мл дважды перегнанной воды стерилизуют в ампулах и высушивают лиофильно таким образом, что каждая ампула содержит 1 мг (6S)-тетрагидрофолиевой кислоты.

Тетрагидрофолиевая кислота очень чувствительна к кислороду, поэтому с ней обязательно надо работать в бескислородной среде. Может оказаться необходимым добавление антиоксидантов, таких как аскорбиновая кислота.

Похожие патенты RU2165422C2

название год авторы номер документа
СТАБИЛЬНЫЕ КРИСТАЛЛИЧЕСКИЕ СОЛИ ТЕТРАГИДРОФОЛИЕВОЙ КИСЛОТЫ (ВАРИАНТЫ), СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ 1996
  • Мюллер Ханс Рудольф
  • Ульман Мартин
  • Мозер Рудольф
  • Амман Томас
RU2187508C2
КРИСТАЛЛИЧЕСКИЕ ЩЕЛОЧНО-ЗЕМЕЛЬНЫЕ СОЛИ 5-МЕТИЛТЕТРАГИДРОФОЛИЕВОЙ КИСЛОТЫ (ВАРИАНТЫ), СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ СРЕДСТВ И ПИЩЕВЫХ ДОБАВОК 2000
  • Мюллер Ханс Рудольф
  • Мозер Рудольф
  • Эггер Томас
RU2265605C2
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ (6S)- ИЛИ (6R)-ТЕТРАГИДРОФОЛИЕВОЙ КИСЛОТЫ 1991
  • Др.Ганс Рудольф Мюллер[Ch]
  • Мартин Улманн[Ch]
  • Есеф Конти[Ch]
  • Гюнтер Мюрдел[De]
RU2099340C1
СТАБИЛЬНАЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ 5,10-МЕТИЛЕНТЕТРАГИДРОФОЛАТА 2004
  • Мозер Рудольф
  • Амманн Томас
RU2343923C2
СТАБИЛЬНЫЕ ВОДНЫЕ СОСТАВЫ СОЕДИНЕНИЙ ВКЛЮЧЕНИЯ ЦИКЛОДЕКСТРИНОВ, СОЕДИНЕНИЯ ВКЛЮЧЕНИЯ α-, β- или γ- ЦИКЛОДЕКСТРИНА ИЛИ ЕГО АЛКИЛ- ИЛИ ГИДРОКСИАЛКИЛПРОИЗВОДНЫХ И (6R)- ИЛИ (6S)-5,10-МЕТИЛЕНТЕТРАГИДРОФОЛИЕВОЙ КИСЛОТЫ ИЛИ ЕЕ СОЛИ, СПОСОБ СТАБИЛИЗАЦИИ ВОДНЫХ РАСТВОРОВ И СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СТАБИЛЬНЫХ РАСТВОРОВ 1993
  • Ханс Рудольф Мюллер
  • Мартин Ульманн
  • Йозеф Конти
RU2135519C1
ПРИМЕНЕНИЕ ТЕТРАГИДРОФОЛАТОВ ЕСТЕСТВЕННОЙ СТЕРЕОИЗОМЕРНОЙ ФОРМЫ ПРИ ПОЛУЧЕНИИ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЙ КОМПОЗИЦИИ, ПРЕДНАЗНАЧЕННОЙ ДЛЯ ВОЗДЕЙСТВИЯ НА УРОВЕНЬ ГОМОЦИСТЕИНА, В ЧАСТНОСТИ ДЛЯ ПОДДЕРЖАНИЯ ПРОЦЕССА РЕМЕТИЛИРОВАНИЯ ГОМОЦИСТЕИНА 1998
  • Мюллер Ханс Рудольф
  • Ульманн Мартин
  • Мозер Рудольф
RU2226099C2
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АМИНОЦИАНАЦЕТАМИДА 1998
  • Мюллер Ханс Рудольф
  • Боллингер Хайнрих
  • Шванингер Петер
  • Курц Мартин
RU2213728C2
КРИСТАЛЛИЧЕСКИЕ ФОРМЫ ДИГИДРОХЛОРИДА (6R)-L-ЭРИТРО-ТЕТРАГИДРОБИОПТЕРИНА 2004
  • Мозер Рудольф
  • Грён Виола
  • Эггер Томас
  • Блаттер Фритц
RU2434870C2
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ (6S)-ИЗОМЕРОВ ПРОИЗВОДНЫХ ФОЛИЕВОЙ КИСЛОТЫ 1993
  • Леонардо Амбросини[It]
  • Бруно Сала[It]
RU2109015C1
СОЛИ ВАЛСАРТАНА, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ИХ ОСНОВЕ И СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СОЛЕЙ 2001
  • Марти Эрвин
  • Освальд Ханс Рудольф
  • Бюльмайер Петер
  • Мартерер Вольфганг
RU2275363C2

Иллюстрации к изобретению RU 2 165 422 C2

Реферат патента 2001 года СТАБИЛЬНАЯ КРИСТАЛЛИЧЕСКАЯ 6(S) ИЛИ 6(R)-ТЕТРАГИДРОФОЛИЕВАЯ КИСЛОТА, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ

Изобретение относится к кристаллическим формам 6(R) или 6(S)-тетрагидрофолиевой кислоты, способу их получения и фармацевтической композиции. Способ заключается в кристаллизации 6(R)-, 6(S)- или 6(RS)-тетрагидрофолиевой кислоты в среде полярного растворителя. При pH 3,5 в получают 6(S)- изомер, а при pH 2 получают 6(R)изомер. Способ прост в осуществлении. Полученные кристаллические соединения отличаются высокой степенью чистоты и исключительно высокой стабильностью к воздействию воздуха и повышенных температур без дополнительных добавок. Кристаллические продукты можно использовать для изготовления лекарственных средств и для получения других производных тетрагидрофолиевой кислоты. Предложена также фармацевтическая композиция, содержащая полученные кристаллические продукты. 6 с. и 7 з.п. ф-лы, 7 табл., 1 ил.

Формула изобретения RU 2 165 422 C2

1. Кристаллическая (6S)-тетрагидрофолиевая кислота. 2. Кристаллическая (6R)-тетрагидрофолиевая кислота. 3. Способ получения кристаллической (6S)- и/или (6R)-тетрагидрофолиевой кислоты, отличающийся тем, что кристаллизацию (6S)- или (6R)-тетрагидрофолиевой кислоты проводят в диапазоне значений pH, при которых начинается кристаллизация изомера в полярной среде. 4. Способ по п.3, отличающийся тем, что (6S) тетрагидрофолиевую кислоту кристаллизуют при значении pH ≥ 3,5. 5. Способ по п.3, отличающийся тем, что (6R)-тетрагидрофолиевую кислоту кристаллизуют при значении pH ≥ 2. 6. Способ по одному из пп.3 - 5, отличающийся тем, что в качестве полярной среды применяют воду либо смесь из воды и полярного водорастворимого органического растворителя и кристаллизацию осуществляют из раствора или суспензии. 7. Способ по п. 4 или 6, отличающийся тем, что для осуществления начальной стадии кристаллизации (6S)-тетрагидрофолиевой кислоты устанавливают значение pH 3,5 - 6,5. 8. Способ по п. 5 или 6, отличающийся тем, что для осуществления начальной стадии кристаллизации (6R)-тетрагидрофолиевой кислоты устанавливают значение pH 2 - 5,5. 9. Способ по одному из пп.3 - 8, отличающийся тем, что значение pH в процессе кристаллизации поддерживают постоянным. 10. Способ по одному из пп.3 - 9, отличающийся тем, что (6S)-тетрагидрофолиевую кислоту отделяют путем фракционированной кристаллизации и из оставшегося маточного раствора выделяют (6R)-тетрагидрофолиевую кислоту. 11. Кристаллическая (6S)- и/или (6R)-тетрагидрофолиевая кислота в качестве компонента для изготовления лекарственных средств и для получения других производных тетрагидрофолиевой кислоты. 12. Кристаллическая (6S)- и/или (6R)-тетрагидрофолиевая кислота, получаемая по одному из пп. 3 - 10, в качестве компонента для изготовления лекарственных средств для получения других производных тетрагидрофолиевой кислоты. 13. Фармацевтическая композиция, содержащая активный ингредиент в виде тетрагидрофолиевой кислоты, отличающаяся тем, что в качестве активного ингредиента она содержит кристаллическую (6S)- и/или (6R)-тетрагидрофолиевую кислоту.

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2001 года RU2165422C2

Эксцентриковый кривошипно-ползунный механизм 1986
  • Богданов Петр Тарасович
SU1379532A2
US 5194611 A, 16.03.1993
ЧЕСАЛЬНАЯ МАШИНА 0
SU179654A1
СВЕТОСИЛЬНЫЙ ОБЪЕКТИВ С ВЫНЕСЕННЫЛ\ ВХОДНЫМ ЗРАЧКОМ 1972
  • Е. Н. Гончаренко, М. В. Красавина, И. А. Горшкова Г. Г. Телова
SU432441A1
КОММУТИРУЮЩЕЕ УСТРОЙСТВО 0
  • Э. Гольденталь В. Д. Латышке
SU266042A1
Шланговое соединение 0
  • Борисов С.С.
SU88A1
Устройство для демпфирования пильных дисков 1973
  • Черемных Николай Николаевич
  • Озерский Александр Израилевич
SU495204A1
EP 0537842 A2, 21.04.1991.

RU 2 165 422 C2

Авторы

Ганс Рудольф Мюллер

Мартин Ульманн

Рудольф Мозер

Томас Амман

Даты

2001-04-20Публикация

1995-05-05Подача